《化學(xué)藥品上市后變更質(zhì)量對(duì)比規(guī)范》

ICS?11.020FORMTEXT?????CCSC00FORMTEXT?????FORMTEXT?????DBFORMTEXT32DB32/TXXXX—FORMTEXTXXXXFORMTEXT?????化學(xué)藥品上市后變更質(zhì)量對(duì)比規(guī)范Specificationofqualitycomparisonforpost-approvalchemicaldrugsFORMTEXT?????FORMTEXT?????FORMDROPDOWNFORMTEXT?????FORMTEXTXXXX-FORMTEXTXX-FORMTEXTXX發(fā)布FORMTEXTXXXX-FORMTEXTXX-FORMTEXTXX實(shí)施江蘇省FORMTEXT市場(chǎng)監(jiān)督管理局?發(fā)布DB32/TXXXX—XXXX化學(xué)藥品上市后變更質(zhì)量對(duì)比規(guī)范范圍本文件規(guī)定了化學(xué)藥品上市后變更質(zhì)量對(duì)比研究（溶出曲線、雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化指標(biāo)等）的技術(shù)要求。本文件適用于化學(xué)藥品上市后部分微小變更、中等及以上變更類別下應(yīng)要開展的質(zhì)量對(duì)比研究（溶出曲線、雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化指標(biāo)等）活動(dòng)。規(guī)范性引用文件下列文件中的內(nèi)容通過文中的規(guī)范性引用而構(gòu)成本文件必不可少的條款。其中，注日期的引用文件，僅該日期對(duì)應(yīng)的版本適用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改單）適用于本文件。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（2022年第39號(hào)）《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）溶出曲線研究的問答》2022年11月7日發(fā)布《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心2005年3月18日發(fā)布《化學(xué)藥物殘留溶劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心2005年3月18日發(fā)布ICHM7（R2）《評(píng)估和控制藥物中DNA反應(yīng)性（致突變）雜質(zhì)以限制潛在致癌風(fēng)險(xiǎn)》國(guó)際協(xié)調(diào)理事會(huì)（ICH）2023年4月3日發(fā)布ICHQ3A（R2）《新原料藥中的雜質(zhì)》國(guó)際協(xié)調(diào)理事會(huì)（ICH）2006年10月25日發(fā)布ICHQ3B（R2）《新藥制劑中的雜質(zhì)》國(guó)際協(xié)調(diào)理事會(huì)（ICH）2006年6月2日發(fā)布ICHQ3C（R8）《雜質(zhì)：殘留溶劑的指導(dǎo)原則》國(guó)際協(xié)調(diào)理事會(huì)（ICH）2021年4月22日發(fā)布ICHQ3D（R2）《元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則》國(guó)際協(xié)調(diào)理事會(huì)（ICH）2022年4月26日發(fā)布術(shù)語(yǔ)和定義下列術(shù)語(yǔ)和定義適用于本文件化學(xué)藥品上市后變更post-approvalchangesofchemicaldrugs化學(xué)藥品注冊(cè)批準(zhǔn)證明文件及其附件載明的技術(shù)內(nèi)容和相應(yīng)管理信息等注冊(cè)管理事項(xiàng)變更，以及藥品生產(chǎn)許可證載明的許可事項(xiàng)和登記事項(xiàng)等生產(chǎn)監(jiān)管事項(xiàng)變更。質(zhì)量對(duì)比研究qualitycomparisonstudy通過選取合適的對(duì)照樣品，采用合理、有效、可信的檢測(cè)方法，對(duì)具有代表性的樣品進(jìn)行全面對(duì)比研究。關(guān)鍵理化指標(biāo)keyphysicochemialproperties藥品質(zhì)量控制中與關(guān)鍵質(zhì)量相關(guān)的物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)的指標(biāo)，如顏色、熔沸點(diǎn)、粒徑、晶型、含量、酸堿度、崩解（溶散）時(shí)限/溶出度/釋放度等?；疽髮?duì)比項(xiàng)目4.1.1變更事項(xiàng)和質(zhì)量對(duì)比研究結(jié)果決定變更管理分類。4.1.2質(zhì)量對(duì)比研究中設(shè)置的對(duì)比項(xiàng)目應(yīng)具有合理性、檢測(cè)方法專屬性及控制水平與當(dāng)前技術(shù)要求符合性。4.1.3對(duì)比項(xiàng)目應(yīng)涵蓋當(dāng)前國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中收載的檢驗(yàn)項(xiàng)目，同時(shí)應(yīng)當(dāng)根據(jù)影響藥品質(zhì)量的關(guān)鍵屬性以及當(dāng)前技術(shù)要求，在內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中增加考察項(xiàng)目，如雜質(zhì)譜、溶出曲線等，原料藥還應(yīng)考慮晶型、粒度等關(guān)鍵理化指標(biāo)等安全性指標(biāo)和影響制劑功能的指標(biāo)。研究方法針對(duì)對(duì)比項(xiàng)目，根據(jù)產(chǎn)品特性和相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則科學(xué)設(shè)計(jì)試驗(yàn)，各項(xiàng)研究均應(yīng)符合相關(guān)指導(dǎo)原則的要求。研究樣品4.3.1應(yīng)采用商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模樣品，如果采用中試規(guī)模樣品，應(yīng)提供充分的依據(jù)。4.3.2選擇變更前樣品的代表批次，如臨床試驗(yàn)批、BE批或其他代表性批次。4.3.3對(duì)于需要進(jìn)行體內(nèi)等效性研究的，建議選擇參比制劑。4.3.4宜用變更后的產(chǎn)品與變更前的產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比研究。4.3.5因各種原因無(wú)變更前產(chǎn)品，可采用變更前產(chǎn)品的歷史數(shù)據(jù)與變更后產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比研究，但要求數(shù)據(jù)完整準(zhǔn)確，且與變更后產(chǎn)品有可比性。4.3.6無(wú)變更前數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)不符合要求，首選采用參比制劑或原研品進(jìn)行對(duì)比研究。4.3.7無(wú)參比制劑或原研品，也可與市售主流產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比研究，但應(yīng)提供充足的理由和依據(jù)。4.3.8無(wú)法開展對(duì)比研究，則應(yīng)參考針對(duì)新產(chǎn)品的要求進(jìn)行研究申報(bào)。溶出曲線對(duì)比適用事項(xiàng)普通口服固體制劑、口服緩控釋制劑、腸溶制劑等上市后變更中的以下情形：a)制劑處方中輔料/生產(chǎn)批量/生產(chǎn)工藝變更；b)制劑所用原料藥的供應(yīng)商變更；c)制劑生產(chǎn)場(chǎng)地變更；d)可能影響制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性的原料藥的晶型、粒度等情況的變更；e)增加規(guī)格等。對(duì)比研究5.2.1選擇方法研究方法應(yīng)根據(jù)不同情況進(jìn)行選擇：a）國(guó)內(nèi)已發(fā)布的個(gè)藥指導(dǎo)原則規(guī)定了溶出曲線研究的，應(yīng)按個(gè)藥指導(dǎo)原則執(zhí)行，個(gè)藥指導(dǎo)原則未明確部分按照《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）溶出曲線研究的問答》執(zhí)行；b）如變更前產(chǎn)品為基于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)等豁免生物等效性試驗(yàn)上市的藥物，變更后仍應(yīng)符合相關(guān)的豁免原則（如，ICHM9等）；c）注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中的溶出度檢查方法應(yīng)在注冊(cè)上市時(shí)進(jìn)行了科學(xué)的研究。優(yōu)先選擇注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中溶出度檢測(cè)方法；有些上市較早的口服固體制劑的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中沒有溶出度檢查項(xiàng)，申請(qǐng)人在進(jìn)行變更時(shí)，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的研究，擬定合理的檢測(cè)方法；d）受濃度梯度的影響，不同規(guī)格藥物的體外溶出曲線可能不相似，如能夠證明該結(jié)果僅與原料藥的特性溶解度有關(guān)，與制劑的處方和工藝無(wú)關(guān)（如：參比制劑各規(guī)格間也存在類似的溶出曲線等），則可以在相同劑量下進(jìn)行溶出曲線對(duì)比（如，采用2片5mg規(guī)格與1片10mg規(guī)格進(jìn)行對(duì)比）。5.2.2選擇溶出介質(zhì)溶出介質(zhì)的選擇應(yīng)符合以下要求：a）至少在三種溶出介質(zhì)（0.1mol/L鹽酸或pH1.2鹽酸、pH4.5緩沖液、pH6.8緩沖液）中進(jìn)行研究；b）如標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)（指注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)所用介質(zhì)）與以上介質(zhì)不同，應(yīng)增加在標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)中的溶出曲線研究；c）對(duì)于溶解度受pH值影響較大的藥物，還應(yīng)在更多種pH值的溶出介質(zhì)中進(jìn)行考察。溶出介質(zhì)的配制建議參考《普通口服固體制劑溶出度試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》進(jìn)行；d）某些標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)中可能含有少量表面活性劑，除標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)外，其余介質(zhì)通常不建議添加表面活性劑，應(yīng)提供不加表面活性劑的溶出曲線研究數(shù)據(jù)，并進(jìn)行相似性評(píng)估。如變更前后溶出曲線不相似，應(yīng)考慮進(jìn)行生物等效性研究。e）腸溶制劑的溶出介質(zhì)：可先在0.1mol/L鹽酸或pH1.2鹽酸中考察2小時(shí)，然后再在pH6.8緩沖液中考察藥物釋放情況。另外，還建議考察在pH4.5介質(zhì)中的釋放情況。如標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)與以上介質(zhì)不同，應(yīng)增加在標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)中的溶出曲線研究。5.2.3選擇溶出介質(zhì)的體積、溫度建議溶出介質(zhì)的體積采用900ml或更少（建議使用注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)所選擇的體積，若體積不符合應(yīng)說(shuō)明理由，溫度為37±0.5℃。5.2.4選擇裝置及轉(zhuǎn)速可采用籃法，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，或槳法，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)。如在槳法每分鐘50轉(zhuǎn)觀察到高變異或堆積效應(yīng)，推薦使用籃法每分鐘100轉(zhuǎn)。如經(jīng)過充分論證，也可考慮使用其他方法（例如，使用沉降籃或其他適當(dāng)方法）解決堆積效應(yīng)等問題，應(yīng)提供全部的試驗(yàn)結(jié)果。某些標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)的轉(zhuǎn)速可能與以上不同，除標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)外，其余介質(zhì)通常不建議調(diào)整轉(zhuǎn)速。5.2.5選擇樣品數(shù)量每次溶出曲線測(cè)定樣品應(yīng)使用至少12個(gè)制劑單位；5.2.6取樣點(diǎn)選擇應(yīng)在完全相同的條件下對(duì)變更前后樣品的溶出曲線進(jìn)行測(cè)定，兩條曲線的取樣點(diǎn)應(yīng)相同。a）可選擇有代表性的取樣點(diǎn)，如：在5、10、15、20、30、45、60、90、120分鐘取樣（建議可根據(jù)產(chǎn)品特性選擇），或采用其他適宜的時(shí)間間隔取樣，直到藥物溶出90%以上或達(dá)到溶出平臺(tái)（溶出平臺(tái)是指連續(xù)三個(gè)時(shí)間點(diǎn)任意兩點(diǎn)之間溶出量相差不超過5%，如連續(xù)三個(gè)時(shí)間點(diǎn)溶出量均在30%-35%之間）；b）15分鐘及注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中的取樣時(shí)間為必須的取樣點(diǎn)，高溶解性藥物首個(gè)取樣點(diǎn)不超過10分鐘；c）對(duì)于緩控釋制劑，可選擇有代表性的取樣點(diǎn)，如在1、2、4小時(shí)取樣（或可根據(jù)產(chǎn)品特性選擇適宜的取樣點(diǎn)），4小時(shí)后每間隔2小時(shí)取樣，或采用其他適宜的時(shí)間間隔取樣，直至藥物釋放80%以上或達(dá)到溶出平臺(tái)；d）對(duì)于腸溶制劑，可在0.1mol/L鹽酸或pH1.2鹽酸中考察2小時(shí)，在緩沖液中5、10、15、20、30、45、60、90、120分鐘取樣（建議根據(jù)產(chǎn)品特性選擇），或采用其他適宜的時(shí)間間隔取樣，直至藥物釋放80%以上或達(dá)到溶出平臺(tái)。5.2.7溶出曲線相似性計(jì)算應(yīng)采用所有的取樣點(diǎn)數(shù)據(jù)進(jìn)行計(jì)算，不應(yīng)挑選數(shù)據(jù)（例如，跳過一個(gè)取樣點(diǎn)的數(shù)據(jù)選擇后面的取樣點(diǎn)數(shù)據(jù)），同時(shí)應(yīng)符合計(jì)算相似性的要求，并論證其合理性。a）當(dāng)采用非模型依賴的相似因子法計(jì)算相似性時(shí)，藥物溶出量超過85%的取樣點(diǎn)或平臺(tái)期取樣點(diǎn)不超過一個(gè)，即兩個(gè)樣品中任何一個(gè)樣品的溶出量超過85%或達(dá)到平臺(tái)期后，不再計(jì)算后面的取樣點(diǎn)數(shù)據(jù)。第一個(gè)取樣點(diǎn)的溶出量相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差不超過20%，其余時(shí)間點(diǎn)的溶出量相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差不超過10%；b）當(dāng)受試制劑和參比制劑在15分鐘溶出量均≥85%時(shí)，無(wú)需進(jìn)行f2的比較；c）當(dāng)批內(nèi)藥物溶出量的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差不符合非模型依賴的相似因子法的要求時(shí)，可采用非模型依賴多變量置信區(qū)間法、f2bootstrap法、模型依賴法等方法計(jì)算相似性，取樣點(diǎn)規(guī)則同上。對(duì)比結(jié)果5.3.1當(dāng)兩條溶出曲線相似因子（f2）數(shù)值不小于50時(shí)，可認(rèn)為溶出曲線相似。5.3.2當(dāng)受試制劑和參比制劑在15分鐘的溶出量均≥85%時(shí)，可認(rèn)為溶出曲線相似。5.3.3當(dāng)采用其他方法計(jì)算相似性時(shí)，應(yīng)在使用時(shí)給予充分論證，并符合相似性要求，如采用非模型依賴多變量置信區(qū)間法，受試制劑的置信區(qū)間上限小于或等于參比制劑的相似性限度等。雜質(zhì)譜對(duì)比適用事項(xiàng)適用于以下情形：a）原料藥生產(chǎn)工藝/生產(chǎn)批量變更；b）制劑處方中輔料/生產(chǎn)工藝/生產(chǎn)批量變更；c）制劑所用原料藥的供應(yīng)商變更；d）原料藥或制劑的生產(chǎn)場(chǎng)地變更；e）增加規(guī)格等。對(duì)比研究6.2.1選擇方法研究方法應(yīng)根據(jù)不同情況進(jìn)行選擇：a）雜質(zhì)控制方法不變。當(dāng)變更前后的雜質(zhì)控制方法不發(fā)生改變時(shí)，對(duì)變更前的雜質(zhì)檢測(cè)方法經(jīng)過方法學(xué)驗(yàn)證或確認(rèn)后，可直接用于雜質(zhì)質(zhì)量對(duì)比分析；b）雜質(zhì)控制方法有變更。當(dāng)變更前后雜質(zhì)控制方法發(fā)生改變時(shí)，首先應(yīng)對(duì)檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行全面比對(duì)，說(shuō)明檢測(cè)方法的差異點(diǎn)，并說(shuō)明變更的理由。譬如工藝及合成路線變化帶來(lái)的殘留溶劑控制、工藝雜質(zhì)控制不一致等。其次，應(yīng)進(jìn)行試驗(yàn)比較研究，說(shuō)明新方法經(jīng)驗(yàn)證或確認(rèn)不但能較好的控制變更后產(chǎn)品質(zhì)量，也能對(duì)變更前樣品中主要雜質(zhì)（特別是降解雜質(zhì)和/或毒性雜質(zhì)）進(jìn)行很好的檢測(cè)；c）無(wú)雜質(zhì)控制方法。有些上市較早的產(chǎn)品在法定標(biāo)準(zhǔn)中無(wú)雜質(zhì)控制項(xiàng)目的，原則上申請(qǐng)人在進(jìn)行變更時(shí)，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的研究，擬定合理的雜質(zhì)檢測(cè)方法，并依據(jù)變更前多批次樣品數(shù)據(jù)制定合理限度。對(duì)于雜質(zhì)檢測(cè)方法的建立及方法學(xué)驗(yàn)證宜參考有關(guān)指導(dǎo)原則和技術(shù)要求。6.2.2選擇樣品數(shù)量變更前后樣品選擇如下：變更前：按相關(guān)的指導(dǎo)原則或技術(shù)要求進(jìn)行檢測(cè)的1~3批樣品，如標(biāo)準(zhǔn)中無(wú)雜質(zhì)控制規(guī)定，也可對(duì)變更前多批次樣品進(jìn)行檢測(cè)，并統(tǒng)計(jì)雜質(zhì)范圍；變更后：按相關(guān)的指導(dǎo)原則或技術(shù)要求進(jìn)行檢測(cè)的1~3批樣品。對(duì)比結(jié)果當(dāng)對(duì)比研究結(jié)果符合以下條件時(shí)，可認(rèn)為雜質(zhì)譜一致：a）變更后已有雜質(zhì)及雜質(zhì)總量均在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的限度內(nèi)，如標(biāo)準(zhǔn)中無(wú)規(guī)定，應(yīng)在原工藝生產(chǎn)的多批產(chǎn)品測(cè)定范圍內(nèi)；b）新使用的溶劑殘留量符合《化學(xué)藥物有機(jī)溶劑殘留量研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》及ICHQ3C等的有關(guān)規(guī)定；c）合成/工藝路線帶來(lái)的雜質(zhì)/殘留溶劑差異應(yīng)有專門的說(shuō)明，新增雜質(zhì)未高于《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》及ICHQ3A等規(guī)定的鑒定限度；d）新的無(wú)機(jī)雜質(zhì)符合《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》及ICHQ3D等的有關(guān)要求；e）致突變雜質(zhì)按照ICHM7進(jìn)行考察，必要時(shí)進(jìn)行控制。關(guān)鍵理化指標(biāo)對(duì)比適用事項(xiàng)適用于以下情形：原料藥生產(chǎn)工藝/生產(chǎn)批量變更；制劑處方中輔料/生產(chǎn)工藝/生產(chǎn)批量變更；制劑所用原料藥的供應(yīng)商變更；原料藥或制劑的生產(chǎn)場(chǎng)地變更；增加規(guī)格等。對(duì)比研究7.2.1確定指標(biāo)應(yīng)根據(jù)各變更事項(xiàng)，確定關(guān)鍵理化指標(biāo)：a）對(duì)于原料藥，關(guān)鍵理化指標(biāo)包括性狀、含量等項(xiàng)目根據(jù)藥品質(zhì)量屬性、品種性質(zhì)，另考慮選擇熔點(diǎn)、粒徑、晶型、吸濕性等項(xiàng)目。b）對(duì)于固體制劑，關(guān)鍵理化指標(biāo)包括性狀、崩解（溶散）時(shí)限/溶出度/釋放度、水分/干燥失重、粒度、均勻性、含量等項(xiàng)目。c）對(duì)于液體制劑，關(guān)鍵理化指標(biāo)包括性狀、澄清度、pH值、相對(duì)密度、含量等項(xiàng)目。d）對(duì)于注射劑，除考慮以上項(xiàng)目外，還應(yīng)考慮可見異物、不溶性微粒、滲透壓等安全性指標(biāo)。e）其它劑型，應(yīng)根據(jù)各劑型的特殊性，參照有關(guān)指導(dǎo)原則和技術(shù)要求考察相關(guān)的理化指標(biāo)。7.2.2選擇樣品數(shù)量變更前后樣品選擇如下：a）變更前