第二章 藥物代謝動(dòng)力學(xué)課件

第二章：藥物代謝動(dòng)力學(xué)藥動(dòng)學(xué)：機(jī)體—藥物體內(nèi)過程血藥—時(shí)間吸收，分布，排泄—轉(zhuǎn)運(yùn)代謝—轉(zhuǎn)化第一節(jié)藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)簡(jiǎn)單擴(kuò)散—最常見，最重要濾過易化擴(kuò)散被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)—下山轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)—上山轉(zhuǎn)運(yùn)方式及特點(diǎn)：·濾過：藥物分子借流體靜壓/滲透壓通過C膜水通道簡(jiǎn)單(被動(dòng))擴(kuò)散：非極性藥物分子順濃度差通過C膜，是絕大多數(shù)藥物的透膜方式載體轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)

易化擴(kuò)散由C膜上特殊的跨膜蛋白結(jié)合、釋出一、藥物通過細(xì)胞膜的方式1．簡(jiǎn)單擴(kuò)散（Simplediffusion,Passivediffusion)脂溶性物質(zhì)直接溶于膜的類脂相而通過(1)特點(diǎn)：

1)轉(zhuǎn)運(yùn)速度與脂溶度（lipidsolubility）成正比2)順濃度差，不耗能。3)轉(zhuǎn)運(yùn)速度與濃度差成正比4)轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物解離度(pKa)有關(guān)酸性藥

(Acidicdrug):HA

H++A

堿性藥

(Basicdrug):BH+

H++B(分子型)離子障（iontrapping）離子型藥物極性高，不易通過C膜脂質(zhì)層的現(xiàn)象。而分子型藥物相反：極性低，親脂，可通過C膜H+HAA-HAH+A-BBH+H+H+BBH+Ka=[H+][A

][HA]

pKa=pH-log[A

][HA]

[A

][HA]

10pH-pKa=酸性藥：堿性藥：pH和pKa決定藥物分子解離多少

pKa-pHpＨ與Ｐｋa值以數(shù)學(xué)增減,[解離型][非解離型]比值呈指數(shù)變化Ka為解離常數(shù)(2)藥物解離度與體液pＨ和藥物Pｋa關(guān)系

A

+H+

HAHA

H++A

[A

][HA]

10pH-pKa=pH=7pH=411102

105色甘酸鈉(CromolynSodium)：pKa-2,酸性=107-2

=105[A

][HA]

10pH-pKa==104-2

=102總量100001總量101水溶性小分子藥物通過細(xì)胞膜的水通道，受流體靜壓或滲透壓的影響。2.濾過（Filtration）黏膜上皮細(xì)胞及其它大多數(shù)細(xì)胞膜孔道4～8?（1A=10

10m），僅水、尿素等小分子水溶性物質(zhì)能通過，分子量>100者即不能通過。毛細(xì)血管內(nèi)皮孔道約40?，除蛋白質(zhì)外，血漿中的溶質(zhì)均能通過3．主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(Activetransport)1.逆濃度梯度，耗能2.特異性（選擇性）3.飽和性4.競(jìng)爭(zhēng)性

需依賴細(xì)胞膜內(nèi)特異性載體轉(zhuǎn)運(yùn)(如5-氟脲嘧啶、甲基多巴等藥物的轉(zhuǎn)運(yùn))特點(diǎn)：4．易化擴(kuò)散(Facilitateddiffusion;Carrier-mediateddiffusion）需特異性載體Glucose,Iron,5-fluorouracil,calcium,lead

順濃度梯度，不耗能轉(zhuǎn)運(yùn)方式濃度（電位）差需載體耗能被動(dòng)簡(jiǎn)單擴(kuò)散濾過易化擴(kuò)散順順順主動(dòng)逆轉(zhuǎn)運(yùn)方式小結(jié)二、影響藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的因素：

1)膜：性質(zhì),面積，兩側(cè)濃度標(biāo)度通透量=（C1-C2）×

2)藥物：分子量，脂溶性，極性

3)用藥部位的血流量面積×通透系數(shù)胞膜厚度膜兩側(cè)藥物濃度差一、吸收（absorption）藥物從用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程吸收影響速度藥物作用快、慢影響程度藥物作用強(qiáng)、弱第二節(jié)藥物的體內(nèi)過程給藥途徑：(1)口服(PO)—最常用、方便藥物—小腸—門Ｖ—肝—體循環(huán)

首過消除(2)舌下及直腸：局部cap—體循環(huán)

無首過消除影響因素：藥物性質(zhì)，劑型—崩解，溶解胃排空，腸蠕動(dòng)，藥物間作用，絡(luò)和１、胃腸道給藥首過消除(Firstpasseliminaiton)從胃腸道吸收入門靜脈的藥物在到達(dá)體循環(huán)前部分被腸壁細(xì)胞或肝細(xì)胞代謝而使進(jìn)入體循環(huán)藥量減少的現(xiàn)象。(也叫首過代謝、首過效應(yīng))代謝代謝糞作用部位檢測(cè)部位腸壁門靜脈藥物經(jīng)肝靜脈入全身循環(huán)上腔靜脈藥物經(jīng)肝門靜脈入肝臟小腸吸收藥物胃腸道各部位吸收面積(m2)口腔：0.5-l.0直腸：0.02胃：0.1-0.2小腸：100大腸：0.04-0.07２、注射給藥

給藥不方便iv(iv.gtt)iA無吸收過程影響因素：局部血循環(huán)

藥物劑型im,sc,可全部吸收肌內(nèi)注射和皮下注射

(Intramuscularandsubcutaneousinjection)被動(dòng)擴(kuò)散＋過濾吸收快而全３、呼吸道給藥：肺泡吸收，氣體及揮發(fā)性藥物氣霧劑—φ5um,肺泡吸收噴霧劑—霧粒較大，局部４、經(jīng)皮給藥：促皮吸收劑（氯酮）＋藥物—貼皮劑二、分布(distribution)決定能否起作用分布決定藥物作用靶器官濃度藥物從血循環(huán)到達(dá)機(jī)體各個(gè)部位和組織的過程Freedrug

BoundDrugMetabolitesReceptorFree

boundTissueFree

boundExcretionBloodBlood動(dòng)態(tài)平衡結(jié)合型—無活性暫貯形式，有飽和性，競(jìng)爭(zhēng)置換,不易轉(zhuǎn)運(yùn)自由型（游離型），可跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)(一)血漿蛋白結(jié)合率（bindingtoplasmaprotein)[DP][PT]——＝————[D]KD+[D]DPDD+PKD﹦[D][P][DP]決定血漿蛋白結(jié)合率的因素是游離型藥物濃度、血漿蛋白量和藥物與血漿蛋白的親和力，即解離常數(shù)KD值的大小。3、藥物與血漿蛋白結(jié)合首先：向血流大—分布然后：再向血流小—轉(zhuǎn)移血腦屏障:BBB阻礙大分子、水溶/解離型藥物胎盤屏障:PB對(duì)藥物作用無屏障作用血眼屏障:BEB

房水、晶狀體、玻璃體藥＜血藥，易局部給藥４、生理屏障(二)影響因素：2、藥物理化特性和體液pH值1、器官血流量—再分布血腦屏障(Blood-brainbarrier,BBB)由毛細(xì)血管壁和N膠質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成代謝步驟和方式PhaseI藥物結(jié)合藥物無活性

活性

或

藥物親脂親水排泄

氧化、還原、水解引入或脫去基團(tuán)(-OH、-CH3、-NH2、-SH)Ⅰ相PhaseII結(jié)合結(jié)合內(nèi)源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸與藥物或I期反應(yīng)代謝物結(jié)合

Ⅱ相三、代謝(機(jī)體內(nèi)，藥物化構(gòu)的改變)代謝酶系統(tǒng)：專一性酶—MAO、AChE非專一性酶—肝藥酶，CYP(Ｐ-450)肝藥酶特點(diǎn)：①專一性低②活性有限，有飽和性，競(jìng)爭(zhēng)性抑制先天遺傳因素后天生理因素誘導(dǎo)—酶誘導(dǎo)劑（酶促劑）抑制—酶抑制劑④可被③個(gè)體差異大藥物氧化代謝(Oxidation)—CYP450

CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYPenzymesCYP2D6細(xì)胞色素P450單氧化酶系是一類亞鐵血紅素-硫醇鹽蛋白的超家族，它參與內(nèi)源性和外源性(藥、環(huán)境化合物)代謝四、排泄(excretion)a.腎小球?yàn)V過：經(jīng)腎小管再吸收后，排出剩余藥物—被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)b.腎小管分泌：經(jīng)近曲or遠(yuǎn)曲小管分泌到腎小管排出——主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(載體有限-競(jìng)爭(zhēng)抑制)c.腎小管重吸收：經(jīng)小球?yàn)V過/小管分泌→腎小管腔→極性低、脂溶性大的藥物由小管

→血漿反向擴(kuò)散的過程1.腎排泄影響因素①藥物or代謝物性質(zhì)②尿pＨ③尿量④腎小球?yàn)V過率2.消化道排泄—肝腸循環(huán)：經(jīng)膽汁排入腸腔的藥物部分可再經(jīng)小腸上皮細(xì)胞吸收經(jīng)肝臟進(jìn)入血液循環(huán)膽汁排泄(Biliaryexcretion)&肝腸循環(huán)(Enterohepaticrecycling)LiverGutFecesexcretionPortalveinBileduct3.其他途徑：乳汁、胃液、唾液與汗液、肺藥物起效取決于吸收及分布取決于作用中止轉(zhuǎn)化和排泄第三節(jié)房室模型：(compartmentmodel)

藥物吸收消除代表給藥后瞬間分布達(dá)到平衡，少見一室模型(onecompartmentmodel)為一抽象的數(shù)學(xué)概念，可簡(jiǎn)化復(fù)雜的生物系統(tǒng)，從而定量分析藥物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)過程。一室模型二室模型開放性房室系統(tǒng)二室模型(twocompartmentmodel)吸收iv中央室(一室)消除(代謝、排泄)分布周邊室(二室)逆分布中央室血流豐富，可瞬間分布達(dá)到平衡的器官周邊室血流少，穿透力慢的器官多數(shù)藥物符合此模型轉(zhuǎn)運(yùn)第四節(jié)藥物消除動(dòng)力學(xué)(eliminationRinetics)n=1時(shí)、為一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)n=0時(shí)、為0級(jí)消除動(dòng)力學(xué)(一)一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)(一級(jí)速率):

恒比消除(firt-ordereliminationkinetics)取對(duì)數(shù)后

t?=——0.693Ke-dcdtn——=KC血藥濃度隨時(shí)間衰減通式：1、重要公式：積分：Ct=Coe-ket-dcdt——=KeC(1)恒比衰減(2)時(shí)量關(guān)系:普通濃度(c)對(duì)時(shí)間描點(diǎn)為曲線對(duì)數(shù)濃度(lgc)對(duì)時(shí)間描點(diǎn)為直線(3)t1/2恒定預(yù)計(jì)停藥后、體內(nèi)基本消除的時(shí)間預(yù)計(jì)連續(xù)給藥、達(dá)Css的時(shí)間確定適宜給藥間隔時(shí)間(4)若需迅速達(dá)Css—首劑加倍負(fù)荷劑量(5)多次用藥、↑劑量并不能縮短達(dá)Css的時(shí)間2、特點(diǎn):——=KoC=Ko-dcdt

當(dāng)Ct=1/2C0

時(shí)、t為則

t1/2、則t1/2=———0.5CoKo(二)零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)(二級(jí)速率)：恒量消除（zero-ordereliminationkinetics)1、重要公式：(∵C0=1,K0零級(jí)消除速率常數(shù)）積分：Ct=C0-K0t(1)恒速消除(2)時(shí)量關(guān)系、普通座標(biāo)是直線(3)t?不恒定(4)多次用藥↑劑量理論上無Css.—蓄積中毒2.特點(diǎn)（三）米-曼氏動(dòng)力學(xué)(米-曼氏速率)：少數(shù)藥物大劑量時(shí)，首先按零級(jí)動(dòng)力學(xué)速率消除，當(dāng)血藥濃度↓至最大消除能力以下時(shí)又按一級(jí)動(dòng)力學(xué)速率消除。體內(nèi)藥量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于消除能力時(shí)—零級(jí)動(dòng)力學(xué)體內(nèi)消除能力遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于藥量時(shí)—一級(jí)動(dòng)力學(xué)時(shí)效關(guān)系—藥物效應(yīng)隨時(shí)間變化的規(guī)律時(shí)量關(guān)系—藥物濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律兩者基本一致第五節(jié)藥物在體內(nèi)的量—時(shí)關(guān)系C/lgC(E)tMTCMECTmax代謝、排泄過程起效吸收、分布過程潛伏期有效期殘留期Cmax時(shí)量（效）關(guān)系曲線一、單次給藥的藥-時(shí)曲線下面積0

20

40

60

80

100

120

0

2

4

6

8

10

Plasmaaspirinconcentration(mg/L)CmaxTmax單次靜脈注射單次口服Time(min)曲線下面積（areaundercurve,AUC）:藥-時(shí)曲線下所覆蓋的面積。其大小表示一段時(shí)間內(nèi)藥物進(jìn)入血循環(huán)的相對(duì)積累量tCAUChrsPlasmaconcentrationAUCAreaundercurve曲線下面積（AUC）單位：ng

h/mL反映藥物體內(nèi)總量達(dá)峰時(shí)間（Tmax）給藥后達(dá)峰濃度的時(shí)間,多為2（1-3）hrs峰濃度（Cmax）一次給藥后的最高濃度此時(shí)吸收和消除達(dá)平衡二、多次給藥穩(wěn)態(tài)血藥濃度Constantrepeatedadministrationofdrugs多次給藥旨在穩(wěn)態(tài)血藥濃度達(dá)有效濃度范圍:MTC>Css>MECCss-max<MTCCss-min>MEC經(jīng)4-5個(gè)t1/2Css血漿藥物濃度消除一半所需時(shí)間一、消除半衰期（Half-life,T1/2）零級(jí)消除動(dòng)力學(xué):t1/2=0.5

C0/k一級(jí)消除動(dòng)力學(xué):t1/2=0.693/Ket1/2t1/2t1/2t1/2t1/2Slope(斜率)=-Ke/2.303時(shí)間（h）時(shí)間（h）血漿藥物濃度血漿藥物濃度單位時(shí)間消除藥量與濃度成正比半衰期不隨濃度而變單位時(shí)間消除藥量不變半衰期隨濃度而變第六節(jié)藥代動(dòng)力學(xué)重要參數(shù)藥物在體內(nèi)積蓄和從體內(nèi)消除時(shí)程87.5%94%97%蓄積排泄二、清除率(plasmaclearance,Ｃl)

單位時(shí)間內(nèi)有多少容積血漿中的藥物被清除干凈。是體內(nèi)藥物消除的一個(gè)重要指標(biāo)，以ml/min或L/h表示。三、表觀分布容積：Vd可反映藥物在體內(nèi)分布的廣窄程度=5L:表示藥物分布于血漿=10-20Ｌ表示藥物分布于細(xì)胞外液=40Ｌ：表示藥物分布于全身體液

（細(xì)胞內(nèi)外液總和）

>100L：表示藥物集中分布于某一器官若VdVd=體內(nèi)總藥量Ａ血漿藥物濃度Ｃ

任何途徑給藥后到達(dá)血液循環(huán)內(nèi)藥物的百分率四、生物利用度：(bioavailability)絕對(duì)生物利用度：

F=×100%相對(duì)生物利用度：F=×100%AUCpoAUCiv被試藥AUC標(biāo)準(zhǔn)參比藥AUC生物利用度＝AD×100%A為體內(nèi)藥物總量D為用藥劑量生物等效性：兩個(gè)藥學(xué)等同的藥品，若所含有效成分的生物利用度無顯著差別，則成為生物等效。不同制劑的生物利用度不同同一受試人群口服0.5mg地高辛（digoxin）A制藥公司產(chǎn)品B制藥公司生產(chǎn)的兩批產(chǎn)品同一制劑不同個(gè)體的生物利用度不同一、靶濃度（targetconcentration）根據(jù)靶濃度計(jì)算給藥劑量和制定給藥方案，藥后還應(yīng)及時(shí)監(jiān)測(cè)血藥濃度，調(diào)整劑量，以始終準(zhǔn)確地維持在靶濃度水平。安全有效的平均穩(wěn)態(tài)血漿藥物濃度（Css）第六節(jié)藥物劑量的設(shè)計(jì)和優(yōu)化DrugsTargetconc.Toxicconc.Acetaminophen15mg/L>300mg/LChlor