藥理學課件甲狀腺激素和抗甲狀腺藥

甲狀腺：最大的內(nèi)分泌腺被膜濾泡

濾泡壁濾泡上皮細胞：分泌甲狀腺激素濾泡旁細胞：分泌降鈣素濾泡腔膠質(zhì)間質(zhì)毛細血管甲狀腺疾病發(fā)病率高

-甲狀腺大小和形狀改變；

-甲狀腺分泌激素發(fā)生改變。

分泌過少-甲低；分泌過多-甲亢甲狀腺合成的激素：甲狀腺素（thyroxin,T4)三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine,T3)降鈣素（calcitonin)一、甲狀腺激素的合成、分泌及調(diào)節(jié)場所：甲狀腺原料：碘、酪氨酸第一節(jié)甲狀腺激素

維持機體正常代謝、促進生長發(fā)育所必需的激素

1891年Murray用綿羊甲狀腺提取物治療粘液性水腫（myxedema,甲減）甲狀腺激素包括:

甲狀腺素T4Thyroxine

三碘甲狀腺原氨酸T3triiodothyroxine甲狀腺激素一.甲狀腺激素類的化學結(jié)構(gòu)均含有無機碘基本結(jié)構(gòu)：兩個垂直的苯環(huán)，環(huán)1帶羧基，環(huán)2帶酚羥基5’脫碘5脫碘活性更強無活性二.甲狀腺激素的合成、分泌及調(diào)節(jié)場所：甲狀腺原料：碘、酪氨酸I-（濾泡上皮細胞）1、攝碘

I-（血）碘泵

2、碘的活化及酪氨酸碘化I-碘氧化過氧化物酶I2，I++酪氨酸酪氨酸碘化TGMITDIT3、碘化酪氨酸耦聯(lián)MIT+DIT

T34、分解釋放T3、T4(TG)蛋白水解酶T3、T4（血）2DIT

T4過氧化物酶5、調(diào)節(jié)TRH→TSH→甲狀腺+T3T4腺體增生

+——+促甲狀腺激素（TSH）促甲狀腺激素釋放激素（TRH）下丘腦垂體前葉一一甲狀腺T3、T4下丘腦-垂體前葉-甲狀腺軸自身調(diào)節(jié)：甲狀腺具有適應碘的供應變化，調(diào)節(jié)自身對碘的攝取以及合成與釋放T3、T4的能力碘攝取T3T4釋放碘化及耦合三、體內(nèi)過程1、po易吸收

T3T4

F90%-95%50%-70%血漿蛋白結(jié)合率99.5%99.95%游離濃度0.5%0.05%顯效速度快慢

維持時間短長t1/22d5d吸收率T3〉T42、與血漿蛋白結(jié)合率高3、代謝、排泄主要在肝、腎線粒體內(nèi)脫碘降解失活大部分經(jīng)腎排泄，小部分膽汁肝腸循環(huán)通過胎盤、進入乳汁四、生理、藥理作用1、維持生長、發(fā)育不足時：幼兒：呆小癥成人：粘液性水腫2、促進代謝和產(chǎn)熱生理劑量：維持BMR，促進三大物質(zhì)合成大劑量：產(chǎn)熱量↑，BMR↑，能量代謝↑物質(zhì)分解↑3、提高交感-腎上腺系統(tǒng)的敏感性

神經(jīng)和心血管系統(tǒng)興奮性↑粘液性水腫五、作用機制：與甲狀腺激素受體有關(guān)甲狀腺激素受體分布于垂體、心、肝、腎、骨骼肌、肺、腸組織，胞膜、線粒體及核內(nèi)。甲狀腺激素受體為可結(jié)合DNA的非組蛋白，分子量52kD，可能為原癌基因的產(chǎn)物。

甲狀腺激素通過調(diào)控由核內(nèi)T3受體所中介的基因表達而發(fā)揮作用。T3也可與胞核染色體上的受體結(jié)合，使RNA多聚酶活性增加，啟動、調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄，促進mRNA形成，加速蛋白質(zhì)和各種酶的合成，從而使多種酶和細胞活性加強。

非基因作用甲狀腺激素+受體

啟動基因轉(zhuǎn)錄促進mRNA形成加速蛋白質(zhì)及酶合成生理效應六、臨床應用1、呆小病預防為主2、粘液性水腫

3、單純性甲狀腺腫缺碘者→補碘原因不明→甲狀腺素5、其他高膽固醇血癥、習慣性流產(chǎn)、不孕癥等4、T3抑制試驗

對攝碘率高的病人作鑒別診斷用。

T3抑制50%：單純性甲狀腺腫

T3抑制50%：甲亢七、不良反應1

過量導致甲亢2

老人及冠心病誘發(fā)心絞痛、心梗（停藥，β受體拮抗劑）第二節(jié)抗甲狀腺藥甲狀腺機能亢進癥(hyperthyroidism,甲亢)多種原因所致的以甲狀腺激素分泌過多引發(fā)代謝紊亂為特征的綜合癥。血中T3、T4濃度高于常人。

Graves病毒性彌漫性甲狀腺腫最常見發(fā)病率：約0.5％，多城市居民患病人群：多見于青、中年女性【臨床表現(xiàn)】1.代謝增加及交感興奮表現(xiàn)2.甲狀腺腫大：對稱的彌漫性腫大，質(zhì)地軟，有彈性。3.眼睛：眼部異?；蛲谎劭辜谞钕偎嶢ntithyroidDrugs

硫脲類碘和碘化物

β受體阻斷藥

放射性碘一、硫脲類(thioureas)硫氧嘧啶類甲硫氧嘧啶(methylthiouracil,MTU)丙硫氧嘧啶（propylthiouracil,PTU)咪唑類甲巰咪唑（他巴坐，thiamazole)卡比馬唑（甲亢平，carbimazole)[體內(nèi)過程]1、吸收po迅速，F(xiàn)為80%2、分布血漿蛋白結(jié)合率約75%

分布廣泛，甲狀腺濃集最多

易透過胎盤和進入乳汁，孕婦﹑授乳婦慎用3、代謝、排泄

肝臟代謝，60%被破壞，

部分結(jié)合葡萄糖醛酸排出（甲巰咪唑吸收代謝慢，卡比馬唑甲巰咪唑起效）[藥理作用]1、抑制甲狀腺素的合成

抑制過氧化物酶→影響合成過程中碘的氧化、酪氨酸的碘化及耦聯(lián)→甲狀腺激素合成↓（進一步研究認為硫脲類對甲狀腺過氧化物酶并無直接抑制作用，而是作為過氧化物酶的底物奪取碘化反應中的活性氧，本身被氧化，從而影響酪氨酸的碘化及耦聯(lián)）3、免疫抑制

TSI↓4、減弱由-R介導的糖代謝活動

β腎上腺素受體數(shù)目減少，cAMP活性下降2、抑制外周組織內(nèi)T4轉(zhuǎn)化為T3

血中T3↓

丙硫氧嘧啶(重癥甲亢，甲亢危象）[臨床應用]1、甲亢的內(nèi)科治療

輕癥、不宜手術(shù)者和放射性碘治療者2、甲亢術(shù)前準備

術(shù)前兩周要加服碘劑3、甲狀腺危象的治療

輔助甲狀腺危象：感染、外傷、手術(shù)、情緒激動等誘因，致大量甲狀腺激素突然釋放入血，患者發(fā)生高熱、虛脫、心衰、肺水腫、水和電解質(zhì)紊亂，嚴重時可致死亡。處理：消除誘因?qū)ΠY治療大劑量碘劑：抑制甲狀腺激素釋放硫脲類藥物：抑制甲狀腺激素合成（丙硫氧嘧啶）[不良反應]1、過敏反應

最常見2、消化道反應3、粒細胞缺乏癥

最嚴重，0.3%~0.6%4、甲狀腺腫及甲狀腺功能減退二、碘及碘化物復方碘溶液、碘化鉀、碘化鈉等劑量不同，作用不同，臨床應用也不同[藥理作用及應用]1、小劑量：合成甲狀腺激素的原料，用于單純甲狀腺腫早期治療2、大劑量①抗甲狀腺作用

抑制過氧化物酶→合成↓

降低TG對蛋白水解酶敏感性

→水解釋放↓用于甲狀腺危象治療②大劑量碘

拮抗TSH作用→腺體變小，質(zhì)地變硬用于甲亢術(shù)前準備注意：碘劑不能單獨用于甲亢的內(nèi)科治療

（抑制谷胱甘肽還原酶→GSH↓→TG對蛋白水解酶敏感性↓）[不良反應]1、急性反應（過敏反應）過敏所致血管神經(jīng)性水腫、上呼吸道水腫及嚴重喉頭水腫。2、慢性碘中毒：咽喉不適、口內(nèi)金屬味、呼吸道刺激3、誘發(fā)甲狀腺功能紊亂可通過胎盤乳汁排出，孕婦及乳母慎用。不良反應：甲低三、放射性碘131I，t1/2為8d131I被甲狀腺攝取→

射線（99%)→減少抗體生成破壞甲狀腺實質(zhì)治甲亢

射線（1%）→甲狀腺攝碘功能測定四、-R阻斷劑改善甲亢癥狀；甲亢危象輔助治療，用于不宜用抗甲狀腺藥、不宜手術(shù)及131I治療的甲亢；甲狀腺病人手術(shù)前準備。

抑制β受體抑制T4脫碘→T3↓單用作用有限，+硫脲類：快、顯著防止心血管系統(tǒng)和氣管平滑肌的不良反應。比索洛爾bisoprolol1、治療甲亢時口服吸收好，生物利用度高；2、高度的β1受體選擇性：極小劑量即可達到β1受體阻滯作用；3、減慢心率，降低心肌代謝率、耗氧量；4、副作用少，對肝腎功能、脂代謝及糖代謝基本無影響，病人能長期耐受；5、治療甲亢安全可靠的首選輔助藥物，尤其適用于甲亢合并心衰者。硫脲類丙硫氧嘧啶、β受體阻斷劑β受體阻斷劑大劑量碘大劑量碘小結(jié)抗甲狀腺藥的應用硫脲類＋＋＋＋

碘及碘化物－＋＋＋＋

受體阻斷藥＋＋＋放射性碘破壞甲狀腺及攝碘功能測定內(nèi)科治療術(shù)前準備甲亢危象

小結(jié)抗甲狀腺藥物治療新認識1.短療程改為長療程：原6～12月，復發(fā)50%，現(xiàn)2～3年，復發(fā)率20%以下。2.減少控制期藥量，延長療程：甲巰咪唑，原30～40mg，20～30d，現(xiàn)：15～20mg，2～3月，減輕和預防甲狀腺腫大，突眼并發(fā)癥。3.監(jiān)測免疫抗體作為停藥指證：往：甲狀腺功能，現(xiàn)：甲狀腺刺激抗體，可與TSH受體結(jié)合，消失方可停藥。1、由短療程改為長療程；

2、減少控制期用量，延長療程；

3、監(jiān)測免疫抗體作為停藥指征。

抗甲狀腺藥物治療的新認識：第三節(jié)促甲狀腺激素與促甲狀腺釋放激素1、TSH試驗

用于鑒別甲狀腺功能減退患者的病變部