醫(yī)藥生物行業(yè)肝病系列行業(yè)報告（二）-NASH巨大市場需求待挖掘多款新藥商業(yè)化在即-西部證券

?NASH發(fā)病率明顯增加，潛在市場空間巨大。非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是由于營養(yǎng)過剩和胰島素抵抗引起的慢性進(jìn)展性肝病，通常是患者代謝問題的綜合表現(xiàn)，常與肥胖、高血壓、糖尿病等相關(guān)聯(lián)。由于生活習(xí)慣的改變，全球NAFLD患病率過去三十年中增加了50%以上，據(jù)統(tǒng)計2020年我國NAFLD患者1.93億人，其中近4000萬為NASH患者。NASH患者發(fā)生肝纖維化以及肝硬化的風(fēng)險更高、速度更快，NASH發(fā)病率增加帶來巨大診療需求。?組織活檢是診斷金標(biāo)準(zhǔn)，缺乏安全有效的對癥治療藥物。的重要特征，肝脂肪變及其程度與肝臟炎癥損傷和纖維化密切相關(guān)，肝組織活檢是NASH診斷金標(biāo)準(zhǔn)。目前NAFLD藥物治療手段以針對代謝綜合征的減重、降糖、降脂等藥物為主，現(xiàn)有NASH治療藥物如熊對癥治療藥物。?在研新藥：以GLP-1R、THR-β、FGF21、PPAR等靶點(diǎn)為主，多款產(chǎn)品臨床療效顯著。目前全球有超400款創(chuàng)新藥正在開展NASH適應(yīng)癥的臨床試驗，3款藥物賽格列扎、Resmetirom以及熊去氧膽酸+水飛薊素僅分別在印度、美國與埃及獲批上市，另外16款產(chǎn)品位于臨床3期，NovoNordisk、GSK等MNC積極布局。針對NASH的藥物研發(fā)重點(diǎn)關(guān)注異常脂質(zhì)積聚、胰島素抵抗、纖維化和炎癥，主要靶點(diǎn)包括1）GLP-1R：多款單/多靶點(diǎn)激動劑在研，司美格魯肽、Survod此外ASC41、TERN-501、ALG-055009、VK2809等在研新藥2期數(shù)據(jù)顯示肝臟脂肪顯著減少，THR-β靶點(diǎn)成藥性相對明確。4）FGF21：長效注射藥物，Pegozafermin、Efruxifermin進(jìn)入3期臨床，2期數(shù)據(jù)顯示治療24周后NASH以及肝纖維化均實現(xiàn)明顯改善；5）PPAR：賽格列扎國內(nèi)進(jìn)度最快，主要終點(diǎn)較Resmetirom療效更佳（非頭對頭），3期數(shù)據(jù)預(yù)計2025H2讀出，2026H1國內(nèi)遞交上市申請。2）歌禮制藥：專注代謝性、病毒性疾病新藥研發(fā)，NASH適應(yīng)癥布局FASN、THR-β以及FXR靶點(diǎn)，F(xiàn)ASN抑制劑ASC40的臨床2b數(shù)據(jù)發(fā)表在柳葉刀子刊，獲FDABTD。3）東陽光藥業(yè)：全球藥品研產(chǎn)銷一體化，新藥研發(fā)聚焦抗感染、慢病和腫瘤，2024年12月11日靶點(diǎn)激動劑HEC88473的1b/2a數(shù)據(jù)入選2023AASLD重磅摘要，2024年11月授權(quán)ApolloTh?風(fēng)險提示：行業(yè)競爭加劇，產(chǎn)品銷資料來源：中華肝臟病雜志、弗若斯特沙利文、醫(yī)藥魔方、中國生物制藥官網(wǎng)、正大天晴公眾號、歌禮制藥官網(wǎng)及公眾號、東陽光藥業(yè)公眾號、西部證券研發(fā)中心請仔細(xì)閱讀尾部的免責(zé)聲明2 01患病率持續(xù)增長，肝纖維化風(fēng)險高 02現(xiàn)有診療手段較少，存在巨大未滿足臨床需求 資料來源：細(xì)胞世界、中華肝臟病雜志，高頓醫(yī)藥，西部證券研發(fā)中心請仔細(xì)閱讀尾部的免責(zé)聲明4?NASH：代謝相關(guān)性肝病。非酒精性脂NASH）及其相關(guān)纖維化和肝硬化。NAFLD患者起病隱匿且肝病進(jìn)展緩慢，輕度的NAFLD沒有明顯癥狀，但隨著疾病進(jìn)展，可能會出現(xiàn)乏力、腹脹、右上腹不適或疼痛等癥狀，隨著病情的?全球NAFLD患病率增長迅速：根據(jù)Younossi等的薈萃分析，全球NAFLD的患病率在過去三十年中增加了50%以上，從1990-2006年的25.26%增加到2016-2019年的38.2%；不同地區(qū)患病率有所差異，全球NAFLD總體患病率最高的是拉丁美洲（44.37%其次是中東和北非、南亞、?NAFLD成為我國最常見的慢性肝病。在中國，NAFLD的患病率在2008-2018這十年間快速增長，另外由于生活方式的改變以及針對病毒性肝炎的有效疫苗接種策略的實施，晚期肝病及其并發(fā)癥的病因發(fā)生變化，非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）已成為我國最常見的肝臟疾病。中國的NAFLD患病率從21世紀(jì)初的23.8%上升至2018年的32.9%。圖：全球NAFLD總體患病率排名圖：1998～2018年中國慢性肝病流行病學(xué)資料來源：Hepatology，《Theglobalepidemiologyofnonalcoholicfattyliverdisease(NAFLD)andnonalcoholicsteatohepatitis(NASH):asystematicreview》、《EpidemiologicalFeatu資料來源：Nature、中華肝臟病雜志、HEPATOLOGY、Cell、西部證券研發(fā)中心請仔細(xì)閱讀尾部的免責(zé)聲明6?NASH的發(fā)病機(jī)制是涉及飲食、腸道微生物群、各種代謝器官（例如胰腺、脂肪組織和骨骼?。┖兔庖呦到y(tǒng)的高度復(fù)雜的過程，而飲食誘導(dǎo)的肥胖是驅(qū)動NAFLD和NASH的最大風(fēng)險因素之一，隨著肥胖和2型糖尿病(T2DM)的流行，全球NAFLD患病率和發(fā)病率不斷增高，并且圖：NAFLD/NASH發(fā)病的代謝機(jī)制資料來源：Cell、TheLancet、臨床肝膽病雜志、西部證券研發(fā)中心請仔細(xì)閱讀尾部的免責(zé)聲明7資料來源：派格生物招股書、弗若斯特沙利文、凱萊英藥聞、西部證券研發(fā)中心請仔細(xì)閱讀尾部的免責(zé)聲明8?據(jù)弗若斯特沙利文分析，2020年全球N?盡管患者群體龐大，然而目前全球僅一款藥物Saroglitazar在印度獲批上市（2020）、一款藥物Resme5032102.072.162.21--- 資料來源：弗若斯特沙利文、派格生物招股書、西部證券研發(fā)中心請仔細(xì)閱讀尾部的免責(zé)聲明?據(jù)弗若斯特沙利文報告預(yù)計，全球NAFLD/NASH相關(guān)藥物的市場規(guī)模已從2016年的17億美元增至2020年的19億美元，復(fù)合年增長率為2.82%；NAFLD/NASH藥物市場呈現(xiàn)快速增長的趨勢，預(yù)計2030年將達(dá)到322億美元。中國由于老齡化、糖尿病、肥胖等多種因素驅(qū)動，破300億人民幣。圖：全球NAFLD/NASH相關(guān)藥物市場規(guī)模50403530252050市場規(guī)模（十億元）20202021E2022E2023E2024E2025E2026E2027E2028E2029E2030E 02現(xiàn)有診療手段較少，存在巨大未 ?診斷NAFLD基于3個標(biāo)準(zhǔn)1）影像學(xué)診斷脂肪肝和/或肝活檢發(fā)現(xiàn)≥5%肝細(xì)胞大泡性脂肪變性2）存在1項及以上MetS（MetSmetabolicsyndrome,MetS）組分3）排除過量飲酒、營養(yǎng)不良、肝豆?fàn)詈俗冃缘瓤赡軐?dǎo)致脂肪肝的其他原因并可預(yù)測MetS和T2DM的發(fā)病風(fēng)險。臨床上B型超聲顯像是影像學(xué)診斷脂肪肝以及篩查和監(jiān)測HCC的首選方法。?肝組織活檢是NASH診斷金標(biāo)準(zhǔn)。NAFLD患者M(jìn)etS、血清ALT和細(xì)胞角蛋白-18水平持續(xù)增高，提示NAFLD患者可能存在NASH，但仍需進(jìn)一步肝活組織檢查可準(zhǔn)確評估肝脂肪變、肝細(xì)胞損傷、炎癥壞死和纖維化程度。肝脂肪變、氣資料來源：中華肝臟病雜志、西部證券研發(fā)中心請仔細(xì)閱讀尾部的免責(zé)聲明11資料來源：中華肝臟病雜志、西部證券研發(fā)中心請仔細(xì)閱讀尾部的免責(zé)聲明12?NAFLD核心治療思路：NAFLD的治療需要多學(xué)科協(xié)作，治療對策為減少體質(zhì)量和腰圍、改善IR、防治MetS和T2DM、緩解MASH和逆轉(zhuǎn)纖維化。所有NAFLD患者都需通過健康宣教改變不良生活方式，并存在代謝心血管NAFLD患者代謝紊亂和肝損傷，減肥藥、調(diào)脂藥、降壓藥、降糖藥、抗血小板聚集藥的選擇需兼顧心血管、腎臟和肝臟獲益，并關(guān)注肥胖-代謝相關(guān)腫瘤的預(yù)防。即使患者已發(fā)生肝硬化也應(yīng)強(qiáng)化代謝心血管危險因素及其相關(guān)疾病的藥物治療。符合相關(guān)手術(shù)指征的NAFLD患者可以考慮代謝手術(shù)和肝移植手術(shù)?藥物治療：分為針對MetS和針對肝臟損傷及NASH的藥物。鑒于NAFLD是肥胖和MetS累及肝臟的表現(xiàn)，治療NAFLD的首要目標(biāo)為減肥和改善IR(insulinresistance，胰島素抵抗)，預(yù)防和治療MetS、T2DM及其相關(guān)并發(fā)癥，即針對MetS進(jìn)行治療；次要目標(biāo)為減少肝臟脂肪沉積，對于NASH和脂肪性肝纖維化患者還需阻止肝病進(jìn)展，減少肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生。因此NAFLD的治療藥物分為針對MetS的治療藥物，其中吡格列酮、SGLT-2i、GLP-1Ri等藥物能在一定程度上緩解NASH，但不可逆轉(zhuǎn)纖維化。另外還有針對肝損傷以及NASH的治療藥物，目前不能緩解NASH，但可能減少NAFLD患者HCC發(fā)改善T2DM非肝硬化NASH患者NAFLD活減輕體質(zhì)量、改善IR、改善心血管和腎臟結(jié)局、防治心力減輕NAFLD患者體質(zhì)量和IR、降低CVD風(fēng)險、減緩CKD解NASH并減緩纖維化進(jìn)展，但未被證實可逆癥肝臟安全性良好，且可能延緩肝病進(jìn)展、降低門靜脈壓力和延患者生存時間，缺乏他汀改善NASH和纖維化的選ACEI/ARB，以兼顧降低CVD、及其并發(fā)癥風(fēng)險有助于改善NAFLD患者肝臟生化分析指標(biāo)，但都無肝組織學(xué)獲物僅能改善肝功能生化分析指標(biāo)而不能緩解NA資料來源：中華肝臟病雜志、西部證券研發(fā)中心請仔細(xì)閱讀尾部的免責(zé)聲明13資料來源：中華肝臟病雜志、NEJM、醫(yī)藥魔方、西部證券研發(fā)中心請仔細(xì)閱讀尾部的免責(zé)聲明14?治療終點(diǎn)：NASH緩解和纖維化逆轉(zhuǎn)。MAFLD的結(jié)局和生活質(zhì)量。療效評估指標(biāo)包括人體學(xué)指標(biāo)、血液生化分析指標(biāo)、肝脂肪變性和炎癥損傷纖維化程度、藥物治療的順從性和不良反應(yīng)，以及患者對生活質(zhì)量和生活方式改變的滿意度，從而不斷完善治療方案和提高。肝活檢顯示NASH緩解和纖維化逆轉(zhuǎn)是NASH臨床試驗重要的治療終PDFF減少30%以上通常預(yù)示肝組織學(xué)改善。以FDA批準(zhǔn)的首款NASH治療藥物Resmetirom為例，其注冊臨床的治療終點(diǎn)為肝活檢顯示NASH改善且無纖維化進(jìn)展或纖維化改善且NAFLD評分未惡化的患者比例。資料來源：醫(yī)藥魔方、西部證券研發(fā)中心請仔細(xì)閱讀尾部的免責(zé)聲明16?在研新藥眾多，超80個產(chǎn)品在臨床2/3期。根據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)，截至2024年12月9日全球共有199款新藥開展NASH適應(yīng)癥的臨床試驗，目前共3款產(chǎn)品獲批上市，賽格列扎、瑞司美替羅、熊去氧膽酸+水飛薊素分別僅在印度、美國與埃及獲批上市，此外16款產(chǎn)品位于臨床3期，66款產(chǎn)品批準(zhǔn)上市,3注：研發(fā)進(jìn)度截至2024年12月9日 批準(zhǔn)上市資料來源：DrugDiscoveryToday、西部證券研發(fā)中心請仔細(xì)閱讀尾部的免責(zé)聲明17?在研新藥靶點(diǎn)以調(diào)控代謝、抗炎、抗纖維化為主。NASH發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，大多數(shù)藥物治療重點(diǎn)關(guān)注異常脂質(zhì)積聚、胰島素抵抗、纖維化和炎癥，因此NASH新藥研發(fā)的分子靶點(diǎn)主要包括3類：分別是調(diào)控肝臟脂質(zhì)代謝、調(diào)控肝臟纖維化以及調(diào)控依賴性刺激胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌、食欲降低和減緩胃排空，進(jìn)而實現(xiàn)血糖控制、體重和血壓顯著改善，同時在臨床上觀察到ALT降刺激胰島素或胰高血糖素，因此多款靶向GLP-1R資料來源：醫(yī)藥魔方、GastroenterologyReport，thelancet，DrugDiscoveryToday，JournalofHepatology，西部證券研發(fā)中心藥品名稱研發(fā)機(jī)構(gòu)藥品類別全球最高研發(fā)階段美國最高研發(fā)階段司美格魯肽替爾泊肽JohnsonApolloTherapeutics;東陽光藥(廣東東陽光藥業(yè))(原研)信立泰;D&DPharmatech(原研)AZD9550AstraZeneca(原研)伊諾格魯肽先為達(dá)生物;inno.N;凱因科技(原VK2735VikingTherapeutics(原研)司美格魯肽復(fù)方;多肽派格生物(原研)復(fù)方;多肽ScohiaPharma;華東醫(yī)藥;TakedaPh聚乙二醇洛塞那肽翰森制藥(原研)資料來源：醫(yī)藥魔方、西部證券研發(fā)中心請仔細(xì)閱讀尾部的免責(zé)聲明19向比較來看目前Survodutide在緩解肝炎、纖維化以及肝臟脂肪含量減少等多項療效指標(biāo)方面較安慰劑展現(xiàn)出顯著差異，此外Pemvidutide、Efinopegdutide在減少肝臟脂肪含HEC8847345.9mgpemvidutide2.4mgpemvidutide1.8mgpemvidutide1.2mgsurvodutide6.0mg資料來源：AASLD、NEJM、Zealandpharma官網(wǎng)、Diabetologia、Journal-of-hepatology、，西部證券研發(fā)中心請仔細(xì)閱讀尾部的免責(zé)聲明20?由于GLP-1RA多款產(chǎn)品已表現(xiàn)出針對NASH的顯著療效，F(xiàn)DA對Survodutide、Efinopegdutide、Pemvidutide以及DD01給予了快速通道認(rèn)定（FastTrackDesignation，F(xiàn)TD此外2024年Survodutide已開啟兩項3期臨床，一項是針對患有NASH并且中/晚期纖維化（第2或第3期）成人患者的LIVERAGE試驗肝臟脂肪方面療效顯著的Efinopegdutide、Pemvidutide以及Efocipegtrutide預(yù)計將在2025-2026年讀出在緩解肝炎及纖維化方面的進(jìn)一步療效數(shù)據(jù)。藥品名稱研發(fā)機(jī)構(gòu)靶點(diǎn)全球研發(fā)階段美國研發(fā)階段FDA認(rèn)定中國研發(fā)階段預(yù)期司美格魯肽NovoNordisk(原研)GLP-1RIII期臨床III期臨床III期臨床預(yù)計2029年完成SurvodutideBoehringerIngelheim(原研);ZealandPharma(原研)GLP-1R;GCGRIII期臨床III期臨床II期臨床已啟動兩項3期臨床替爾泊肽EliLilly(原研)GLP-1R;GIPRII期臨床II期臨床EfinopegdutideHanmiPharmaceuticals(原研);Merck&Co.;Johnson&Johnson(無權(quán)益)OXM;GLP-1R;GCGRII期臨床II期臨床II期臨床2026H1發(fā)布2b數(shù)據(jù)（對照司美格魯肽，治療52w肝炎改善且纖維化不惡化比例）PemvidutideAltimmune(原研)GLP-1R;GCGRII期臨床II期臨床2025Q2讀出2b（IMPACT）topline數(shù)據(jù)（對照安慰劑，治療24w肝炎改善or纖維化改善雙終點(diǎn)）HEC88473ApolloTherapeutics;東陽光藥(廣東東陽光藥業(yè))(原研)FGF21;GLP-1II期臨床II期臨床DD01信立泰;D&DPharmatech(原研)GLP-1R;GCGRII期臨床II期臨床\EfocipegtrutideHanmiPharmaceuticals(原研)GLP-1;GLP-1R;GIP;glucagon;GCGR;GIPRII期臨床II期臨床2026H2發(fā)布NASH2b數(shù)據(jù)（對照安慰劑，治療12個月肝炎改善且纖維化不惡化比例）注：研發(fā)進(jìn)度截至2024年12月9日資料來源：BI官網(wǎng)、altimmune官網(wǎng)、clinicaltrials、Merck官網(wǎng)、businesswire、醫(yī)藥魔方、hanmi官網(wǎng)，西部證券研發(fā)中心請仔細(xì)閱讀尾部的免責(zé)聲明21于肝腸循環(huán)系統(tǒng)，影響腸道內(nèi)脂類的消化吸收。BA可激活FXR，一方面帶來肝臟膽汁分泌增加、合成和吸收減少，維持BA體內(nèi)平衡，同時激活FXR可通過抑制脂代謝相關(guān)酶的表達(dá)和抑制脂吸收來降低肝臟脂肪酸水平；此外，F(xiàn)XR激活還可通過對抗炎癥以及抑制相關(guān)酶活性來改善纖維化，因此激活FXR成為NASH新藥研發(fā)的重要策略之一。根據(jù)醫(yī)藥魔方檢索結(jié)果，截至2024年12月9日，全球范圍共有19款FXR激動劑的NASH適應(yīng)注：研發(fā)進(jìn)度截至2024年12月9日TernsPharmaceuticalsAkarnaTherapeutics(AbbVie)(原研)資料來源：醫(yī)藥魔方、SeminarsinLiverDisease、DrugDiscoveryToday，西部證券研發(fā)中心資料來源：fiercebiotech、藥渡、thelancet、journal-of-hepatology、西部證券研發(fā)中心請仔細(xì)閱讀尾部的免責(zé)聲明23?奧貝膽酸（Ocaliva，OCA）是一種甾體類FXR激動劑，2016年5月奧貝膽酸獲FD的原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）成人患者，或單藥用于無法耐受的PBC成人患者。奧貝膽酸是NASH領(lǐng)域首個進(jìn)入3期臨床的FXR激動劑，2015年獲FDA突破性療法認(rèn)定，但此后兩次上市申請均被拒絕，主要是基于其3期注冊臨床REGENERATE的兩次期中分析數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA認(rèn)確切且長期安全性有待觀察。基于第二次FDA完整回復(fù)函（CRL原研企業(yè)Intercept決定停止NASH領(lǐng)中，主要終點(diǎn)（纖維化改善且NASH無惡化）療效數(shù)據(jù)依然表現(xiàn)出OCA具有顯著改善纖維化的作用，但存在瘙癢（54.8%）、血脂升高圖：2期臨床FLINT療效數(shù)據(jù)圖：3期臨床REGENERATE 首次分析二次分析?為避免血脂升高、瘙癢等OCA常見副作用，臨床開發(fā)了一系列非甾體合成FXR激動劑，開發(fā)較早的包括Cilofexor、Tropifexor、Nidufexor、化-22.7%（安慰劑+1.9%但肝纖維化評分無顯著變化，且瘙癢發(fā)生率較安慰劑組明顯升高（安慰劑、30mg、100mg分別對應(yīng)4%、4%、14%）。此外Novartis研發(fā)的Tropifex?由于多款產(chǎn)品組織學(xué)療效不顯著以及存在明顯副作用，EDP-305、TERN-101、MET409等項目均已停止研發(fā)，Gilead合作NovoNordisk進(jìn)行Cilofexor+Firsocostat+司美格魯肽的三藥聯(lián)合療法臨床探索，根據(jù)2期臨床數(shù)據(jù)，較司美格魯肽單藥相比，聯(lián)用可進(jìn)一步改善肝臟脂肪變性，各組不良事件發(fā)生率相似。圖：部分非甾體FXR激動劑療效比較圖：部分非甾體FXR激動劑副作用比較 6months3months6mont注：*：對比司美格魯肽單藥，p＜0.05資料來源：Hepatology、HepatobiliarySurgNutr、journal-of-hepatology、enyo官網(wǎng)、TERNs官網(wǎng)、SeminLiverDis、藥學(xué)學(xué)報、、Gilead官網(wǎng)，西部證券研發(fā)中心請仔細(xì)閱讀尾部的免責(zé)聲明24激活后可改善適應(yīng)率先激活后可改善適應(yīng)率先能會導(dǎo)致骨骼、心臟的副作用；THR-β主要分布在肝臟中，并調(diào)節(jié)在NASH中經(jīng)常受損的肝臟代謝通路，THR-β在調(diào)節(jié)甘油三酯和膽固醇、胰島素敏感性、促進(jìn)肝臟再生和減少細(xì)胞凋亡、改善肝臟炎癥和纖維化方面具有重要作用，選擇性激活THR-β可能對脂質(zhì)積聚導(dǎo)致的NASH?2024年3月，THR-β選擇性激動劑瑞司美替羅（Resmetirom）獲得FDA批準(zhǔn)上市，用于NASH治療，成為美國首款治療NASH的創(chuàng)新藥，實現(xiàn)商業(yè)化突破。此外歌禮制藥ASC41、TernsTERN-501、海思科HSK316圖：Resmetirom治療NASH機(jī)制藥品名稱研發(fā)機(jī)構(gòu)靶點(diǎn)藥品類別全球研發(fā)階段美國研發(fā)階段中國研發(fā)階段瑞司美替羅MadrigalPharmaceuticals;Roche(原研);ViaPharmaceuticalsTHR-β小分子批準(zhǔn)上市批準(zhǔn)上市ASC41歌禮制藥(原研)THR-β小分子II期臨床II期臨床TERN-501TernsPharmaceuticals(原研)THR-β小分子II期臨床II期臨床HSK31679海思科(原研)THR-β小分子II期臨床II期臨床ALG-055009AligosTherapeutics(原研)THR-β小分子II期臨床II期臨床VK2809VikingTherapeutics;MetabasisTherapeutics(LigandPharmaceuticals)(原研)THR-β小分子II期臨床II期臨床RJ4287瑞捷醫(yī)藥(原研)THR-β其他I期臨床I期臨床ECC4703誠益生物(原研)THR-β其他I期臨床I期臨床Kylo-0603甘寶利(原研)THR-β;ASGPR其他I期臨床I期臨床CS060304凱思凱迪(原研)THR-β小分子I期臨床申報臨床I期臨床ASC47歌禮制藥(原研)THR-β小分子I期臨床CS060380凱思凱迪(原研)THR-β小分子I期臨床申報臨床I期臨床注：研發(fā)進(jìn)度截至2024年12月9日資料來源：醫(yī)藥魔方、FDA官網(wǎng)、liverinternational、CPHI制藥在線、西部證券研發(fā)中心請仔細(xì)閱讀尾部的免責(zé)聲明25?根據(jù)Resmetirom注冊臨床MAESTRO-NASH（NCT03900429）數(shù)據(jù)，主要終點(diǎn)為治療52周后NASH緩解且纖維化不惡化，以及纖維化改善≥1例為24.4%、25.9%，各組嚴(yán)重不?除Resmetirom外，多款THR-β激動劑也已進(jìn)入2期臨床并讀出肝臟脂肪減少相關(guān)療效數(shù)據(jù)。橫向?qū)Ρ戎委?2周后肝臟脂肪相對變化，ASC41、TERN-501、ALG-055009、VK2809均有劑量組實現(xiàn)較Resmetirom更顯著的降脂肪效果，且劑量較R 資料來源：NEJM、歌禮制藥公眾號、TERNS官網(wǎng)、AASLD官網(wǎng)、prnewswire、thelancet、Madrigal官網(wǎng)、西部證券研發(fā)中心請仔細(xì)閱讀尾部的免責(zé)聲明26促進(jìn)白色糖、改善脂代謝以及減少組織炎性反應(yīng)等作用。實驗證實，外源性給予促進(jìn)白色脂肪組織棕色化、增加脂聯(lián)素水平和改善瘦素抵抗等?根據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)，截至2024年12月9日，全球范圍內(nèi)有10款FGF21類似物/激動劑治療NASH正在研發(fā)階段，其中Pegozafermi圖：FGF21對代謝影響表：NASH新藥在研格局—靶向FGF21AkeroTherapeutics;AmgenApolloTherapeutics;東陽光藥(注：研發(fā)進(jìn)度截至2024年12月9日資料來源：醫(yī)藥魔方、Frontiers、國際內(nèi)分泌代謝雜志、西部證券研發(fā)中心請仔細(xì)閱讀尾部的免責(zé)聲明27?此外，東陽光藥業(yè)自研的HEC88473也在1b/2a期臨床（CTR20211088）中展現(xiàn)出降低肝臟脂肪的顯著療效。HEC88473為度，無藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。該項研究入選2023AASLD的最新重磅摘要（LateBreakingAbstract）。2024年11月12日，東陽光藥宣布將HEC88473大中華區(qū)以外的獨(dú)家開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益授予Apol圖：三款FGF21類似物主要終點(diǎn)療效數(shù)據(jù)（24周）圖：四款FGF21類藥物降低肝臟脂肪效果對比6months6months6months6months資料來源：NEJM、AASLD、thelancet、東陽光藥業(yè)公眾號、西部證券研發(fā)中心請仔細(xì)閱讀尾部的免責(zé)聲明28發(fā)揮著調(diào)節(jié)糖脂代謝和炎癥反應(yīng)和肝癌發(fā)展中起重要過?過氧化物酶體增殖物激活受體(PPARs)是核受體超家族的成員,有三種異構(gòu)型(α、β/δ和γ亞型)。發(fā)揮著調(diào)節(jié)糖脂代謝和炎癥反應(yīng)和肝癌發(fā)展中起重要過的Elafibranor（2024年6月美國獲批原發(fā)性膽汁性膽管炎）以及國內(nèi)正大天晴的拉尼蘭諾（Lanifib注：研發(fā)進(jìn)度截至2024年12月9日藥品名稱研發(fā)機(jī)構(gòu)靶點(diǎn)全球研發(fā)階段美國研發(fā)階段中國研發(fā)階段賽格列扎ZydusLifesciences(原研)PPARγ;PPARα批準(zhǔn)上市II期臨床elafibranorIpsen;Genfit(原研);TernsPharmaceuticalsPPARδ;PPARαIII期臨床III期臨床拉尼蘭諾正大天晴;HepalysPharma;Inventiva(原研)PPARγ;PPARδ;PPARαIII期臨床III期臨床III期臨床羅格列酮GSK(原研)PPARγII期臨床佩瑪貝特Kowa(原研)PPARαII期臨床II期臨床西格列他微芯生物(原研)PPARγ;PPARδ;PPARαII期臨床II期臨床seladelparJohnson&Johnson(原研);KakenPharmaceutical;CymaBayTherapeutics(GileadSciences)PPARδII期臨床II期臨床PXL065DeuteRx(原研);PoxelPPARγII期臨床II期臨床佩瑪貝特+托格列凈Kowa(原研)SGLT2;PPARαI期臨床ZSP0678眾生睿創(chuàng)(原研);藥明生物(原研)PPARI期臨床I期臨床資料來源：醫(yī)藥魔方、華夏肝臟病學(xué)聯(lián)盟、PharmacologicalResearch、西部證券研發(fā)中心請仔細(xì)閱讀尾部的免責(zé)聲明29?從臨床數(shù)據(jù)來看，賽格列扎、拉尼蘭諾、西格列他、PXL065等產(chǎn)品在調(diào)節(jié)代謝、緩解NASH及/或纖維化方面均展現(xiàn)出顯著療效，其中拉尼蘭諾且纖維化不惡化，較安慰劑（19%）顯著提升，同時1200mg劑量下纖維化改善的患者比例也明顯增加（42%vs安慰劑24%）?；卺槍ASH?此外，西格列他、PXL065降低肝臟脂肪比例也較安慰劑明顯提升，西格列他相關(guān)數(shù)據(jù)發(fā)表于2024AASLD學(xué)術(shù)大會上，但2期臨床中PXL065在圖：主要PPAR激動劑臨床療效對比NASH消退且纖維化不惡化纖維化改善且NASH不惡化13months6months資料來源：醫(yī)藥魔方、Inventiva、AASLD、Journalofhepatology、西部證券研發(fā)中心資料來源：Inventivapharma官網(wǎng)、西部證券研發(fā)中心請仔細(xì)閱讀尾部的免責(zé)聲明31資料來源：Inventivapharma官網(wǎng)、西部證券研發(fā)中心請仔細(xì)閱讀尾部的免責(zé)聲明32?公司是國內(nèi)肝病治療龍頭公司，核心產(chǎn)品潤眾（恩替卡韋分散片）為國內(nèi)首款?拉尼蘭諾：潛在全球BIC、國內(nèi)FIC。拉尼蘭諾是國內(nèi)首個進(jìn)入臨床3期的N2025H2讀出數(shù)據(jù)并于2026H1在國內(nèi)遞交上市申研發(fā)機(jī)構(gòu)全球研發(fā)階段正大天晴;Hepalys業(yè)化權(quán)益，1200萬美元首付款+不超過4000萬美元里程碑付款TQA3526正大天晴(原研)正大天晴;安源醫(yī)藥(原研)20220425，中國和部分亞洲區(qū)域AP025及AP026獨(dú)家開發(fā)商業(yè)化權(quán)益，最高3.42億元首付+里程碑鴻運(yùn)華寧(原研);中國生物制藥業(yè)化權(quán)益，最高5700萬美元首+TQA3563正大天晴(原研)正大天晴;安源醫(yī)藥(原研)WO2021073643正大天晴(原研)注：研發(fā)進(jìn)度截至2024年12月9日資料來源：藥智網(wǎng)、醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報、醫(yī)藥魔方、insight數(shù)據(jù)庫、安源醫(yī)藥公眾號、正大天晴公眾號、inventiva官網(wǎng)、中國生物制藥官網(wǎng)、西部證券研發(fā)中心請仔細(xì)閱讀尾部的免責(zé)聲明34?聚焦代謝性疾病，多靶點(diǎn)布局NASH適應(yīng)癥。歌禮制藥是一家專注代謝、病毒性疾病新藥研發(fā)的生物科技公司，創(chuàng)始人吳勁梓博士曾任GSK的HIV藥物發(fā)現(xiàn)執(zhí)行部門副總裁。截至2024年12月9日，公司圍繞NASH適應(yīng)癥布局5款產(chǎn)品，其中3款進(jìn)入臨床階段，靶向FASN、THR-?地尼法司他（ASC40）：2b期數(shù)據(jù)發(fā)表柳葉刀子刊，獲FDABTD。地尼法司他是一種