抗高血壓藥物的合理應(yīng)用

抗高血壓藥物的合理應(yīng)用興化市人民醫(yī)院張筱霖合理用藥是臨床工作永恒的主題前言正確合理使用抗高血壓藥物是有效控制血壓和防治心腦血管疾病關(guān)鍵措施。臨床醫(yī)生應(yīng)該熟悉常用降壓藥物的藥理作用、適應(yīng)癥和藥物的不良反應(yīng)；應(yīng)對每個高血壓患者進(jìn)行全面評估，個體化的制訂治療方案，以有效地控制血壓，保護(hù)靶器官，并將藥物的副作用降到最低。如何正確使用？就是要做到用藥的合理性、藥物的安全性以及治療的長期性。六類降壓藥物的主要性能鈣通道阻滯劑代表藥物：硝苯地平控釋片、非洛地平緩釋片、氨氯地平特點：⑴是一類較強的降壓藥物；⑵主要通過擴(kuò)張血管產(chǎn)生降壓作用；⑶能改善冠狀動脈舒縮功能；⑷逆轉(zhuǎn)高血壓所致的左心室肥大。推薦人群：老年高血壓、單純收縮期高血壓、鹽依賴性高血壓、合并腎功能不全的高血壓及懷孕婦女。不適宜人群：有心肌梗死史、心力衰竭、心動過速者。不良反應(yīng)：因血管擴(kuò)張可引起面部潮紅、頭痛、心動過速及浮腫等。常用鈣通道受體阻滯劑通用名商品名規(guī)格硝苯地平控釋片非洛地平緩釋片苯磺酸氨氯地平馬來酸氨氯地平拉西地平拜心同波依定絡(luò)活喜麥利平樂息平30mg×75mg×105mg×75mg×144ng×7β受體阻滯劑代表藥物：阿替洛爾、美托洛爾、比索洛爾、卡維地洛推薦人群：同時合并冠心病心絞痛或有心肌梗死的患者；心率較快者；合并心房顫動或房性、室性早搏者；合并心肌病、慢性心力衰竭的患者。不適宜人群：急性心衰、支氣管哮喘、心率低于50次/分。注意事項：由小劑量開始，逐漸加大至目標(biāo)劑量，不能驟然停藥。英國高血壓指南（2006）將β受體阻滯劑列為二線降壓藥，這一改變引起醫(yī)學(xué)界高度關(guān)注。緣于ASCOT試驗中β受體阻滯劑阿替洛爾組的療效不如氨氯地平組，阿替洛爾組的死亡率高于其它降壓藥。常用β受體阻滯劑通用名商品名規(guī)格阿替洛爾酒石酸美托洛爾富馬酸比索洛爾鹽酸索他洛爾卡維地絡(luò)氨酰心胺倍他樂克康可施太可達(dá)利全50mg25mg,50mg5mg×1080mg×2825mg×10β受體阻滯劑治療高血壓病的循證醫(yī)學(xué)資料：

⑴一項涉及19000例高血壓的薈萃分析得出結(jié)論：β受體受體阻滯劑可使高血壓患者的卒中、冠心病和心力衰竭的風(fēng)險分別降低29%、7%和42%。⑵一組涉及60000例的心肌梗死后使用β受體受體阻滯劑可明顯降低死亡率。⑶歐洲和中國高血壓防治指南中都把高血壓合并心肌梗死、冠心病和慢性心力衰竭列為β受體受體阻滯劑治療的重要適應(yīng)癥。⑷β受體受體阻滯劑是一種異質(zhì)性藥物，脂溶性和非脂溶性、心臟選擇性如何、是否具有擬交感活性的藥效不同。不能因為阿替洛爾的不足便否定其它β受體阻滯劑的功效。關(guān)于β受體阻滯劑是否作為一線降壓的討論

■β受體阻滯劑符合抗高血壓一線藥物應(yīng)具備的3條件，即降壓效果好、不良反應(yīng)少、有改善“硬”終點事件的臨床試驗證據(jù)?！靓率荏w阻滯劑的弱勢是：⑴與CCB、ACEI、ARV比較相對而言，可增加新發(fā)糖尿?。谎x異常；⑵在降低中心動脈壓方面遠(yuǎn)低于其他降壓藥；⑶增加外周阻力和脈壓差，在老年患者表現(xiàn)較明顯?！鼋桓邢到y(tǒng)活性增加是高血壓及其靶器官損害發(fā)生、發(fā)展的重要機(jī)制。循證醫(yī)學(xué)證明，β受體阻滯劑更適用于年輕、心率快、高腎素型高血壓患者，以及高血壓合并冠心病及高血壓伴心律失常和心力衰竭的患者。我國專家對β受體阻滯劑治療高血壓的共識■β受體阻滯劑能改善患者的長期臨床轉(zhuǎn)歸,包括降低死亡率,減少腦卒中和心力衰竭的發(fā)生率?！龇矊贌o合并癥的高血壓患者,可將β受體阻滯劑用作二線藥物，相對年輕的患者除外。

■心肌梗死后、心絞痛及心力衰竭的高血壓患者必須用β受體阻滯劑。

■對新發(fā)高血壓患者,要避免用阿替洛爾,但可改用卡維地洛、比索洛爾和美托洛爾。常用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑通用名商品名規(guī)格卡托普利依那普利鹽酸貝拉普利福辛普利培哚普利拉西普利雷米普利開搏通依蘇、悅寧定洛汀新蒙諾雅施達(dá)一平蘇瑞泰12.5mg×2010mg×165mg10mg×1410mg×144mg×102.5mg×165mg×7血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑代表藥物：氯沙坦鉀、纈沙坦、厄貝沙坦、替米沙坦適用人群：同ACEI及不能耐受ACEI劇咳者特點：具有降壓以外的作用，如氯沙坦可降低尿酸和預(yù)防心房顫動發(fā)作的作用。沙坦類降壓藥不會影響性功能，并能保護(hù)腎功能。禁忌癥：同ACEI常見副作用：同ACEI，也可引起血管性水腫常用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑通用名商品名規(guī)格氯沙坦纈沙坦厄貝沙坦替米沙坦坎地沙坦科素亞代文安博維美卡素必洛斯50mg×780mg×7150mg×780mg×78mg×7α受體阻滯劑代表藥物：哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪適宜人群：高血壓伴高脂血癥，血壓晨峰現(xiàn)象特點：首劑應(yīng)在睡前服用，以防發(fā)生體位性低血壓不適宜人群：近期發(fā)生心梗者，有消化道梗阻者，孕婦、哺乳婦女及兒童等循證醫(yī)學(xué)研究不同降壓藥物的優(yōu)勢長效鈣通道阻滯劑(CCB)有預(yù)防卒中和減少外周血管疾病方面具有優(yōu)勢。有證據(jù)顯示,不同的CCB在預(yù)防冠心病事件方面可能存在明顯差異。氨氯地平在預(yù)防腦卒中方面比其他治療藥物具有一定優(yōu)勢,同時在減少冠心病事件方面亦不弱于其他藥物。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)在預(yù)防冠心病事件和心力衰竭方面具有一定優(yōu)勢。不同β受體阻滯劑之間的差異則更明顯,即使美托洛爾一種藥物的兩種劑型對心力衰竭的效果也可能不同。如何合理制訂高血壓降壓治療方案根據(jù)危險分層決定開始治療時間和

治療強度

●低?；颊呦冗M(jìn)行生活方式干預(yù)數(shù)月，如果無效可考慮開始藥物治療；中?；颊咴趶娀罘绞礁深A(yù)數(shù)周后如果無效，由醫(yī)生決定治療時間和治療方案，而對于高?；颊邞?yīng)立即啟動藥物治療?！駥τ?級高血壓水平的患者和高危高血壓患者一開始就應(yīng)啟動兩種藥物聯(lián)合治療的方案。不同人群的目標(biāo)值不同血壓的降低程度是危險性降低的主要決定因素。2004年我國高血壓防治指南提出：一般高血壓人群目標(biāo)值為＜140/90mmHg糖尿病及腎病的高血壓患者目標(biāo)值為＜130/80mmHg老年高血壓患者血壓目標(biāo)收縮壓值為＜150mmHg（如有可能仍應(yīng)降低到＜140mmHg以下）治療要求做到規(guī)范化和個體化規(guī)范化

一、為什么要規(guī)范化？是由高血壓流行病學(xué)狀況所決定的。高血壓在我國是最常見的心血管疾病，具有“三高”（高發(fā)病率、高致死率、高致殘率

）、“三低”（低知曉率、低治療率、低控制率）的特點。2002年我國調(diào)查結(jié)果顯示：18歲以上人群高血壓發(fā)病率為18.8%，患病人數(shù)達(dá)1.6億，。面對億萬的干預(yù)對象和數(shù)百萬的醫(yī)療衛(wèi)生人員，如果沒有一個規(guī)范化的防治指南，各行其是勢必出現(xiàn)一個無法控制的混亂局面。為此，在全國開展高血壓防治工作，從宏觀上說必須要求“規(guī)范化”。

二、如何規(guī)范化？簡單地說，規(guī)范化就是按“指南”辦事。如果醫(yī)生只根據(jù)患者血壓數(shù)值處方用藥，不對患者進(jìn)行改善生活方式的教育和指導(dǎo)，或?qū)Σ⒋媲闆r（如血脂異常）不予處理，這就屬于不規(guī)范；再如降壓要達(dá)標(biāo)，指南規(guī)定一般高血壓患者應(yīng)＜140/90mmHg，而同時有糖尿病或腎病者應(yīng)＜130/80mmHg以下，這就是規(guī)范和原則。對于如何判斷合并的危險因素，如何進(jìn)行危險分層等等均應(yīng)按指南的原則規(guī)范化處理。三、要達(dá)到規(guī)范化尚須努力要做到規(guī)范化并不容易，1999年我國公布的《高血壓防治指南》，歷時5年后經(jīng)調(diào)查反饋，不了解和不熟悉指南的醫(yī)生為數(shù)不少，甚至有些醫(yī)生根本就沒有學(xué)習(xí)過指南。作為一個臨床醫(yī)生首先要自覺、主動、認(rèn)真學(xué)習(xí)指南，按照指南的原則規(guī)范自己的醫(yī)療實踐，盡量縮短公布指南和推廣應(yīng)用的時程。個體化

一、個體化的必要性從高血壓防治策略的總體要求，必須要規(guī)范化，這是原則上的統(tǒng)一，但對每一個具體患者的治療又必須個體化。為什么要個體化？是由于高血的復(fù)雜病因和病理生理機(jī)制決定的。不可能用一種藥或同一類藥治療所有的高血壓患者。不同的高血壓患者所具有的危險因素及靶器官損壞各不相同，因此在抗高血壓藥物的選擇及其他合并用藥上必須因人而異制定個體化治療方案。二、如何個體化？一個科學(xué)合理的個體化治療方案體現(xiàn)了一位醫(yī)生良好的職業(yè)素養(yǎng)。面對一個高血壓患者首先要遵循指南的原則，取得準(zhǔn)確的血壓數(shù)值，排除繼發(fā)性高血壓，按血壓數(shù)值進(jìn)行分級；然后，搜尋患者的危險因素及靶器官受損狀況，進(jìn)行危險分層，對患者的狀況有一個全面清晰評定后，再考慮治療方案的制定。在強化各種改善生活方式的措施基礎(chǔ)上，提出藥物治療方案，在考慮藥物選擇時，原則上是指南推薦的6大類藥物中充分考慮藥物對具體患者的適應(yīng)證和禁忌證慎重開出處方。用藥過程還需隨訪驗證，必要時，再對處方進(jìn)行調(diào)整直至血壓達(dá)標(biāo)。個體化地選擇適宜藥物根據(jù)飲食習(xí)慣選擇。高鈉飲食患者，常見體內(nèi)低腎素、高容量狀態(tài)，選用利尿劑、CCB療效好；選用ACEI、ARB、β受體阻滯劑療效差；低鹽飲食患者，使用ACEI、ARB療效好。提倡聯(lián)合用藥。高血壓患者由于存在多種發(fā)病機(jī)制，包括高交感張力型、高容量型等，多數(shù)患者高血壓的發(fā)生有多種機(jī)制共同參與，聯(lián)合使用不同降壓機(jī)制的藥物可以提高降壓療效，減少不良反應(yīng)。指南提出，ACEI或ARB加用利尿劑及CCB是最佳聯(lián)合組合?！袷欠窬哂衅鞴俦Ｗo(hù)作用。高血壓的治療還要考慮降壓以外的作用，如器官的保護(hù)作用。當(dāng)高血壓合并糖尿病及高膽固醇血癥時，降壓藥的選擇首先要考慮降壓的同時不影響糖代謝及脂肪代謝?！裨S多研究顯示，長效CCB能抗動脈粥樣硬化，延緩頸動脈內(nèi)中膜增厚的速度。三、個體化也離不開指南

個體化治療的目的是使每一個具體患者降壓達(dá)標(biāo)并減少發(fā)生心腦血管并發(fā)癥的風(fēng)險。個體化治療方案的制定取決于醫(yī)生的決斷，而決斷的正確與否又取決于醫(yī)生的專業(yè)水平和臨床經(jīng)驗。首先，醫(yī)生根據(jù)什么來為患者作出治療的決斷，正確的決斷必須來源于正確的病情評價，所以掌握一個正確評價病情的程序和方法是重要的先決條件；其次，是廣大的臨床醫(yī)生應(yīng)及時更新知識，努力提高對高血壓治療的專業(yè)水平。以上是正確實施個體化治療的重要基礎(chǔ)。血壓變異和晨峰的控制控制血壓變異和減低晨峰程度是降壓治療的新目標(biāo)

血壓變異（BPV）表示在一定時間內(nèi)血壓波動的程度，以時域指標(biāo)（即標(biāo)準(zhǔn)差）反映變異的幅度；以頻域指標(biāo)反映變異的速度。

晨峰現(xiàn)象在24小時內(nèi)，血壓變異程度最大的時間段是在清晨，在未經(jīng)治療的高血壓患者，清晨時段收縮壓平均升高14mmHg（-4-35mmHg），甚至可上升80mmHg。這種清晨血壓急劇上升的現(xiàn)象稱為“血壓晨峰”（MBPS）。研究資料顯示：心、腦血管病發(fā)生存在時辰規(guī)律。心臟性猝死、心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛和出血性、缺血性腦卒中特別容易發(fā)生在清晨和上午時段，約有40%心肌梗死和29%心臟性猝死發(fā)生在此時段，此時段腦卒中的發(fā)生率是其他時段的3-4倍。血壓晨峰高反應(yīng)患者發(fā)生腦卒中的危險是低反應(yīng)患者的3倍。因此如何控制血壓變異和減低晨峰程度已成為降壓治療的新目標(biāo)。如何控制晨峰？首先應(yīng)該控制診所和24小時血壓水平與變異，如果仍然存在晨峰現(xiàn)象，可以采用以下措施：給藥時間改為臨睡前，臨睡前聯(lián)合使用α受體阻滯劑，例如特拉唑嗪、多沙唑嗪控釋片。使用作用較強而且持續(xù)時間較長又平穩(wěn)的降壓藥物，每天清晨給藥一次，這是目前最佳的治療途徑。然而，即使都是長效制劑，但不同類型和同一類型不同品種之間在控制血壓變異和晨峰方面存在明顯差別，臨床指標(biāo)上表現(xiàn)在降壓效應(yīng)谷/峰比值（T/P）、平滑指數(shù)和服藥后18-24小時平均降壓幅度的差別。血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）雖然都屬長效降壓藥物，但是其作用持續(xù)時間和強度，既與藥物阻滯血管緊張素Ⅱ1型（AT1）受體的能力及其解離速度有關(guān)，又與藥物的血漿清除半衰期有關(guān)，因此不同ARB在T/P和平滑指數(shù)有明顯差別。以常用劑量下的收縮壓為例，氯沙坦、纈沙坦與替米沙坦的T/P分別為0.52、0.65與0.92，平滑指數(shù)分別為0.66、0.76與1.05，替米沙坦明顯優(yōu)于氯沙坦和纈沙坦。臨床觀察證實，替米沙坦控制晨峰的效果優(yōu)于氯沙坦和纈沙坦（見表）。表1替米沙坦與氯沙坦、纈沙坦療效比較觀察指標(biāo)替米沙坦（美卡素）40/80mg/d氯沙坦（科素亞）50/100mg/d纈沙坦（代文）80/160mg/d谷/峰（T/P）比值平滑指數(shù)服藥后18-24小時平均降壓幅度（mmHg）0.921.059.9/6.611.2/7.70.520.667.8/5.10.650.768.8/5.7合理的聯(lián)合用藥一、以利尿劑為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥利尿劑+ACEI或ARB：利尿劑激活RAAS，可增強ACEI和ARB對RAAS的阻斷作用。ACEI還能減少利尿劑所致的電解質(zhì)紊亂。小劑量利尿劑可避免其對尿酸、血糖、血脂、血鉀的不良影響。利尿劑+β受體阻滯劑和（或）α1受體阻滯劑：降壓作用增強，副作用相互抵消。利尿劑增快心率的作用可被β受體阻滯劑抵消；α1受體阻滯劑促進(jìn)鈉水潴留作用可被噻嗪類利尿劑抵消。噻嗪類利尿劑可抵消β受體阻滯劑的縮血管作用，而使α1受體阻滯劑擴(kuò)血管作用增強。二、以CCB為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥二氫吡啶類CCB+ACEI：CCB有直接擴(kuò)張動脈作用，而ACEI通過阻斷RAS降低交感神經(jīng)活性，擴(kuò)張動脈或靜脈，產(chǎn)生協(xié)同降壓作用。由于ACEI擴(kuò)張靜脈的作用，可抵消二氫吡啶類CCB常見的足部水腫的副作用。已證實兩種在增殖、減少蛋白尿等方面有協(xié)同作用，對心、腎及局部血管壁有保護(hù)作用。二氫吡啶類CCB+非二氫吡啶類CCB：如硝苯地平與緩釋維拉帕米聯(lián)合使用。兩類藥物分別作用于細(xì)胞膜電壓依賴性鈣通道內(nèi)外側(cè)，與該通道上的相應(yīng)藥物受體結(jié)合，使通道失活，關(guān)閉態(tài)延長，從而阻滯鈣內(nèi)流產(chǎn)生降壓協(xié)同作用。二氫吡啶類CCB+β受體阻滯劑：前者直接擴(kuò)張動脈，有增加心率作用，而后者能減慢心率，延長舒張期，降低心輸出量，兩者合用有協(xié)同降壓作用。三、α1受體阻滯劑+β受體阻滯劑這兩類藥物組合的優(yōu)點是對糖代謝和脂代謝無負(fù)面影響，尤其適用于高血壓伴糖尿病或脂代謝異常的患者。四、二氫吡啶類CCB+利尿劑這樣的組合可能不確當(dāng)，因為無明顯協(xié)同作用。二氫吡啶類CCB對高腎素狀態(tài)時降壓作用更強。但老年患者，由于RAS反應(yīng)遲鈍，多為低腎素型高血壓，兩類藥物合用的效果不如中青年患者好。五、β受體阻滯劑+ACEI兩者無明顯協(xié)同作用。由于前者抑制腎素分泌，而ACEI阻斷RAS，無協(xié)同降壓作用。有人認(rèn)為，高腎素型高