妊娠期及哺乳期合理用藥課件

第8章妊娠期及哺乳期合理用藥Drugtherapyduringpregnancyandlactation1Generalintroduction特殊時期歷時10月特殊的病理、生理狀態(tài)謹慎用藥（杜絕兩種偏向）疾病對孕婦及胎兒的危害要求用藥歷史事件使人們害怕用藥2第1節(jié)妊娠期藥代動力學特點一、藥物吸收1、腸道吸收藥物變慢，吸收的峰值推遲2、藥物吸收減少（孕吐）二、藥物分布:分布容積明顯增加——正常妊娠后期血容量約增加35-50％，體液總量平均增加8000ml，體重平均增長10-20kg3三、藥物與蛋白結(jié)合4四、藥物的代謝少數(shù)：藥物從膽汁排出及從肝臟清除減慢多數(shù)：藥物代謝過程加快五、藥物的排泄妊娠期從腎排出的藥物增加，尤其是一些主要從尿排出的藥晚期妊娠仰臥位時腎血流減少而使由腎排出的藥物作用延長病理狀態(tài)影響藥物排泄：妊高癥等5表8-1妊娠期藥動學特點生理變化對藥動學的影響血漿濃度胃腸活動

、pH值

吸收/生物利用度

血漿容積、組織間液、脂肪組織

表觀分布容積

白蛋白減少結(jié)合率

Cf

肝藥酶活性

生物轉(zhuǎn)化

腎血流

清除率

排泄

6第2節(jié)藥物在胎盤的轉(zhuǎn)運一、藥物在胎盤的轉(zhuǎn)運部位轉(zhuǎn)運部位：血管合體膜，由合體滋養(yǎng)細胞、基底膜、絨毛間質(zhì)、毛細血管基膜及毛細血管內(nèi)皮細胞構(gòu)成胎盤轉(zhuǎn)運的作用：主要將母血中的營養(yǎng)物質(zhì)、氧氣等轉(zhuǎn)運到胎兒血中，并將胎兒代謝產(chǎn)物排出體外7二、胎盤轉(zhuǎn)運藥物的方式?簡單擴散(包括易化擴散)：順濃度梯度水、電解質(zhì)、氣體及分子量<1000的藥物轉(zhuǎn)運速度受膜的厚度影響?主動轉(zhuǎn)運：借助載體系統(tǒng)的能量通過胎盤氨基酸、水溶性維生素、鈣、鐵等?胞飲作用：大分子物質(zhì)被合體細胞吞飲入胎體蛋白質(zhì)、病毒及抗體等?經(jīng)膜孔或細胞裂隙，直接進入胎兒血循環(huán)少見，僅限分子量＜100的分子8三、影響藥物通過胎盤的因素脂溶性高低：硫噴妥鈉vs肝素分子的大小：分子量越大，越難通過離子化程度：Na+,K+,Cl-vsH2O,CO(NH2)2蛋白結(jié)合率：甲氧西林vs雙氯西林胎盤屏障完整性：糖尿病、心臟病、妊高癥9第3節(jié)胎兒的藥代動力學特點一、藥物在胎兒體內(nèi)的吸收藥物經(jīng)羊膜入羊水；羊水中蛋白含量低，故以游離型為主妊娠12W后：羊水中藥物被胎兒吞咽

胎兒血

代謝物由胎尿排出

排出部分代謝物又被重吸收入胎血——羊水腸道循環(huán)二、藥物在胎體的分布：肝、心、CNS濃度高10三、胎兒的藥物代謝胎肝：許多藥物可在肝代謝，但胎兒肝藥酶缺乏，代謝藥物能力低，因而某些藥物的胎兒血濃高于母體胎盤：僅限于代謝幾類酶所作用的物質(zhì)，如甾體類、多環(huán)碳氫化合物腎上腺：代謝酶的作用可能與肝相同多數(shù)藥經(jīng)代謝后活性下降，但有些藥的降解物具有毒性，如苯妥英鈉11四、胎兒的藥物排泄12第4節(jié)妊娠期合理用藥問題13受精后的d15-60是器官發(fā)生期，幾乎所有人體器官均在此期形成此期要經(jīng)歷細胞增殖、遷移、分化和生理性死亡等重要過程這些過程均易受致畸因子的干擾而發(fā)生紊亂5周，9mm長，眼睛、鼻孔，嘴巴正在發(fā)育141516妊娠日數(shù)細胞分化和致畸作用<15全能分化細胞；如大量細胞被殺死，則胚胎死亡，不表現(xiàn)致畸作用15-25中樞神經(jīng)系統(tǒng)分化20-30中軸骨骼（頭與脊柱的骨骼）和肌肉前體發(fā)生，肢芽出現(xiàn)24-40眼、心、下肢分化60器官分化越來越完善，許多已分化完成90分化完成，逐漸成熟>90對先天畸形的發(fā)生易感性較少17PGD-prenatalgeneticdiagnosisICSI-intracytoplasmicsperminjectionIVF-ET-invitrofertilizationandembryotransferidenticaltwin18表8-3幾種常見致畸因子的致畸時間和致畸類型致畸因子妊娠時間所致畸形風疹病毒15-60d白內(nèi)障、心臟畸形反應(yīng)停21-40d短肢畸形男性激素<90d陰蒂肥大、小陰唇融合>90d只有陰蒂肥大香豆素<100d鼻發(fā)育不全四環(huán)素<120d乳牙釉質(zhì)黃染>250d恒牙牙冠黃染

19表8-4反應(yīng)停致畸情況服藥時間畸形表現(xiàn)d21-22無外耳、顱神經(jīng)麻痹d24-27最大的短肢畸形(缺臂腿、手足直接連于軀干)，“海豹肢”d28-29嚴重下肢退化畸形d34-36拇指發(fā)育不全、直腸、肛門狹窄20表8-5已知致畸藥物藥物孕期(尤其早孕期)用藥的危害甲氨蝶呤(aminoptrein)多發(fā)畸型，腦積水、無腦兒、腭裂環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide)顏面、肢體等部位畸型白消安(busulfan)多發(fā)內(nèi)臟畸型乙醇(ethanol)異常面容、肢體、心臟畸形氯磺丙脲(chlorpropamide)早孕增加畸形率，晚孕使新生兒低血糖香豆素類藥(coumarins)中樞神經(jīng)、骨骼及面部畸型男性激素(androgenichormone)女胎男性化己烯雌酚(diethylstibestrol)性別異化、睪丸發(fā)育不全、青春期陰道腺癌氯喹(Chloroquine)視網(wǎng)膜及第8神經(jīng)損害碘(iodide)先天性甲狀腺腫大，甲狀腺功能低下甲狀腺拮抗藥(antithyroiddrugs)甲狀腺功能低下維生素A，同質(zhì)異構(gòu)體(isotretinoin)泌尿道畸形、骨骼異常鋰(lithium)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管畸型率增加青霉胺(penicillinamine)胎兒發(fā)育遲緩，四肢畸型，腦癱四環(huán)素(tetracyclines)損害胎兒骨骼、牙齒。多種先天缺陷苯妥英(phenytoin)顏面畸型，發(fā)育遲緩，智力低下三甲雙酮(trimethadione)多發(fā)畸型丙戊酸(valproicacid)發(fā)育遲緩、多發(fā)畸型212.致畸因素：很多，僅1%-3%為藥物引起已知致畸藥物：抗腫瘤藥、性激素、廣譜抗生素（四環(huán)素、氯霉素）、碳酸鋰、抗癲癇藥（丙戊酸鈉、苯妥因鈉）、香豆素類、乙醇等223、藥物根據(jù)對胎兒危害的分類/級23FDAPregnancySafetyCategoriesCategoryA:

Studiesindicatenorisktothefetus.CategoryB:Animalreproductivestudiesindicatenorisktothefetus;adequateandwell-controlledstudiesinpregnantwomenareunavailable.CategoryC:Animalreproductivestudiesindicateanadverseeffectonthefetus,butadequateandwell-controlledstudiesinpregnantwomenarenotavailable.Potentialbenefittoriskmustbeevaluated,asitmaybewarrantedtouseinselectedpregnantwomenatrisk.24CategoryD:

Humandataorstudiesexhibitpositiveevidenceofhumanfetalrisk，butpotentialbenefittoriskmaywarranttheuseofthedruginpregnantwomen.CategoryX:Fetalabnormalitiesandpositiveevidenceoffetalriskinhumansareavailablefromanimalorhumanstudiesorfrommarketingreports.Therisksofusingthisdrugfaroutweighthebenefits;thussuchdrugsshouldnotbeusedinpregnantwomen.254、致畸作用機制2627發(fā)育過程紊亂遷移異常：如隱睪形成過程受阻：如前后神經(jīng)孔未閉導(dǎo)致神經(jīng)管畸形；原始心管分隔異常導(dǎo)致先天性心臟病誘導(dǎo)作用異常：如脊索誘導(dǎo)神經(jīng)管的發(fā)生，當出現(xiàn)兩個脊索時即發(fā)生雙頭畸形吸收不全：并指、食管閉鎖、肛門閉鎖等發(fā)育滯留：如結(jié)腸肌間神經(jīng)節(jié)細胞未及時分化出來，則形成巨結(jié)腸28出生缺陷的成因遺傳因素，包括染色體和基因改變引起的占25%環(huán)境因素，包括物理、生物、化學因素引起的占10%遺傳和環(huán)境因素相互作用及原因不明者占65%29其他致畸機制

細胞周期被中止：如秋水仙堿和長春新堿對有絲分裂紡錘體的抑制作用DNA修復(fù)蛋白被抑制：如羥基脲和5-氟尿嘧啶引起烷化損傷的修復(fù)抑制介導(dǎo)基因表達：如維甲酸營養(yǎng)缺乏：如由于碘缺乏引起的呆小病能量缺乏或改變：如氰化物中斷末端電子滲透壓改變：如臺盼藍和高滲溶液30致畸機制研究：312.熱休克蛋白(Hsp)與致畸效應(yīng)32畸胎學實驗研究方法33二、妊娠中、晚期用藥問題藥物致畸可能性減少藥物的不良影響主要表現(xiàn)為牙、神經(jīng)系統(tǒng)和女性生殖系統(tǒng)等的發(fā)育及功能異常34三、妊娠期用藥原則（一）根據(jù)孕婦病情需要，選擇療效確實且對胎兒比較安全的藥物能用已證實安全有效的藥物就不用尚未肯定對胎兒是否會造成不良影響的藥物。有療效肯定的老藥避免用新藥能單獨用藥就避免聯(lián)合用藥早期妊娠用藥多考慮致畸影響，盡量避免用C、D類藥物，中晚期妊娠用藥多考慮毒副作用35（二）恰當掌握用藥劑量、時間和途徑用量不宜太大，以最小有效劑量為原則療程不宜太長，病情控制即停藥根據(jù)需要選擇用藥途徑，母體能局部用藥的就避免全身用藥（三）妊娠晚期、分娩期用藥要考慮到藥物對新生兒的影響如4h內(nèi)可能分娩者，不宜注射度冷丁，避免新生兒呼吸抑制36（四）慎重決定終止妊娠問題37TheprinciplesofdrugtherapyAvoiddrugswheneverpossibleandattemptnon-drugtreatmentfirst.Avoidalldrugsinthefirsttrimesterwhereverpossible.Drugsshouldbegiveninthelowesteffectivedosefortheshortestperiodifpossible.Selectdrugsthathaveanestablishedsafetyprofileandavoidthosethathavenotbeenusedextensivelyinpregnantwomen.38第5節(jié)妊娠期常用藥物393、抗寄生蟲藥

甲硝唑(滅滴靈，metronidazole)對動物有致畸作用，但幾十年來臨床應(yīng)用，無明確致畸報導(dǎo),認為是安全的藥物(B類)氯喹為首選抗瘧藥物，C類奎寧致畸作用較肯定，為D類，孕期禁用4、抗病毒藥物

病毒唑(ribavirin)、阿昔洛韋(acyclovir)、阿糖腺苷(vidarabine)等可用于重癥全身性病毒感染40二、強心和抗心律失常藥洋地黃類、奎尼丁、利多卡因等對胎兒安全三、抗高血壓藥

-受體阻斷劑：拉貝洛爾可用，其它慎用

受體阻斷藥哌唑嗪對孕婦及胎兒的安全性缺乏證明，孕期一般不選用甲基多巴、肼屈嗪、硝苯地平等均為C類藥，孕期慎用；國外應(yīng)用較多卡托普利可致畸和致胎兒生長遲緩，不用利尿劑：噻嗪類有致畸可能，D類，不用41四、抗驚厥藥水合氯醛：常用，未發(fā)現(xiàn)不良作用硫酸鎂：產(chǎn)科常用于先兆子癇及子癇，未發(fā)現(xiàn)對胎兒有不良影響，但須嚴格掌握劑量靜脈給藥：負荷量，25%硫酸鎂16ml溶于25%葡萄糖液10ml，緩慢靜注(≥5min)，繼以25%硫酸鎂60ml溶于10%葡萄糖液1000ml靜滴，以1g/h為宜，最快不超過2g/h，總量控制在20-25g/d42硫酸鎂的毒性反應(yīng)過量可抑制心肌收縮和呼吸，危及生命正常孕婦血清鎂離子：治療有效血鎂濃度：血清鎂濃度達時膝反射消失出現(xiàn)中毒癥狀血Mg2+濃度達時全身肌張力減低，呼吸抑制>7.5mmol/L時心跳停止43硫酸鎂治療注意事項用藥前及用藥中均應(yīng)密切觀察病人，有條件者應(yīng)監(jiān)測血鎂濃度指導(dǎo)用藥定時檢查膝反射，膝反射必須存在呼吸必須大于16次/min尿量不少于25ml/h，24h尿量應(yīng)大于600ml治療時須備好鈣劑解毒。出現(xiàn)中毒癥狀時，立即靜注10%葡萄糖酸鈣10ml，吸氧、人工呼吸等搶救44五、平喘藥一般治療哮喘的藥物孕期仍可繼續(xù)應(yīng)用特布他林(Terbutaline)為B類藥哮喘急性發(fā)作時，皮下注射腎上腺素1∶1000溶液，對胎兒很少有不良影響六、降糖藥口服降糖藥：禁用！胰島素：必用！為B類，安全性大，不能通過胎盤，動物實驗無致畸作用45七、止吐藥吩噻嗪類如氯丙嗪及異丙嗪為C類，慎用美克洛嗪(meclozine)及賽克利嗪(cyclizine)為B類藥八、腎上腺皮質(zhì)激素潑尼松、潑尼松龍屬B類藥地塞米松為C類藥，實驗表明小鼠腭裂發(fā)生率增加，但在人類未發(fā)現(xiàn)有致畸作用可的松為D類，禁用46九、性激素類藥47十、鎮(zhèn)痛藥、麻醉藥的使用：48第6節(jié)哺乳期臨床用藥概述母乳喂養(yǎng)非常普及哺乳期用藥有可能影響乳汁分泌和排出，更主要的是可能影響乳兒藥物對乳兒的影響主要取決于兩方面：藥物分布到乳汁的量乳兒攝取母乳的量49在新生兒體內(nèi)，游離型藥物較多，而肝、腎對藥物的代謝及排泄能力低，易致藥物蓄積中毒。如果哺乳期需要用藥，應(yīng)選擇比較安全的藥，同時要掌握適應(yīng)癥，適時適量應(yīng)用(應(yīng)在嬰兒哺乳后即下次哺乳前3-4h用藥)50影響乳汁中藥量的因素凡能入母血的藥，均可進入乳汁，但大多只有攝入量的1-2%或更低藥物的性能、乳腺的血流量、乳汁中脂肪含量等都影響其進入乳汁分子量小、脂溶性高且呈弱堿性者乳汁中含量高不同藥物在乳汁中的含量差異很大，如甲硝唑為血濃的50%，而頭孢菌素類僅為其血濃的25%以下、嗎啡則高于血濃51哺乳期應(yīng)禁用的藥物抗甲狀腺藥：硫氧嘧啶類可致乳兒甲狀腺腫和粒細胞減少或缺乏；放射性碘抑制乳兒甲狀腺功能成癮性鎮(zhèn)痛藥：抑制乳兒呼吸中樞，使乳兒成癮，也可產(chǎn)生戒斷癥狀鎮(zhèn)靜催眠藥：地西泮可使乳兒出現(xiàn)鎮(zhèn)靜、昏睡、體重下降和高鐵血紅蛋白血癥抗癲癇藥：苯妥因鈉和苯巴比妥可使乳兒出現(xiàn)高鐵血紅蛋白血癥、全身淤斑、嗜睡和虛脫等5253CasestudyA28-year-oldwomanwithabipolarillnessiscurrentlytakinglithium800mg/dforprophylaxis.Shehasdecidedtohaveachildbutisconcernedaboutthepossibilityofbirthdefectsduetolithiumexposureduringpregnancy.54QuestionsWhatrisksareassociatedwithlithiumtreatmentduringpregnancy?Howcantheserisksbeminimized?Whatothermonitoringisindicated?55AnswersLithiumexposureduring1sttrimestermaydoubletheriskofbirthdefects.Inparticular,lithiumisassociatedwithEbstein’sanomaly,ararecongenitalheartdefect.Lithiumexposurethroughoutpregnancycancauseneonatalgoitre,andlithiumtoxicitycanoccurintheneonateasaresultofplacentaldrugtransfer.Theinitialinformationusedtoestimatetheteratogenicriskoflithiumwasderivedfrompotentiallybiasedretrospectivereportswherethenumberofnormaloutcomesfollowinglithiumexposurewerenotreliablyknown.56Morerecentretrospectivestudies,whereeachpregnancywasfollowedthroughoutgestationandpostnatally,haveconsistentlydemonstratedamuchlowerteratogenicrisk.Itisestimatedthatabout95%ofpregnancieswherelithiumexposurehasoccurredwillhaveanormaloutcome.Thedecisiontocontinuelithiumtreatmentduringpregnancydependsontheseverityoftheillness.Poorlycontrolledillnesspresentssignificantriskstobothmotherandfetus.572.Thereareanumberofpossibilities.Iftheclinicalsituationallows,thelithiumcouldbegraduallytaperedandstoppedpriertoconception.Alternatively,thelithiumcanbecontinuedatthelowesteffectivedoseandstoppedimmediatelythepregnancyisdiagnosedinordert