降脂藥行業(yè)深度：龐大患者群體前沿靶點迎來新突破

降脂藥行業(yè)深度：龐大患者群體，前沿靶點迎來新突破血脂行業(yè)概覽：患者眾多，市場龐大PCSK9：成熟靶點，競爭格局較差，關(guān)注新技術(shù)路線Lp（a）：降脂新靶點，MNC積極布局其他靶點：CETP、APOC3和ANGPTL3投資建議風(fēng)險提示目錄34圖表：中國ASCVD一級預(yù)防低危人群（非糖尿病患者）主要血脂指標的參考標準（mmol/L）血脂是血清中的膽固醇、甘油三酯（TG）和類脂（如磷脂）等的總稱，與臨床密切相關(guān)的血脂主要是膽固醇和TG。血脂不溶于水，必須與特殊的蛋白質(zhì)，即載脂蛋白（Apo），結(jié)合形成脂蛋白才能溶于血液，被運輸至組織進行代謝。脂蛋白分為乳糜微粒（CM）、極低密度脂蛋白（VLDL）、中間密度脂蛋白（IDL）、低密度脂蛋白（LDL），高密度脂蛋白（HDL）以及Lp（a）。非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-C）是指除去HDL以外其他脂蛋白中含有的膽固醇總和，代表的是“壞”膽固醇。以動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）

為主的心血管疾?。–VD）是我國城鄉(xiāng)居民第一位死亡原因，占死因構(gòu)成的40%以上。目前已證實，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）是

ASCVD的致病性危險因素。依據(jù)ASCVD危險分層進行不同強度干預(yù)是血脂管理的核心策略，ASCVD總體風(fēng)險評估是血脂管理決策的基礎(chǔ)。血脂異常的臨床分類可分為高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、混合型高脂血癥和低高密度脂蛋白膽固醇血癥，而血脂水平是否達標要依據(jù)ASCVD風(fēng)險的不同來判斷。圖表：脂蛋白的物理及生物學(xué)特性和功能資料來源：Kenneth

et

al.《Introduction

to

Lipids

and

Lipoproteins》，《中國血脂管理指南（2023年）》,《中國血脂管理指南（基層版2024年）》，華福證券研究所圖表：中國成人不同血脂異常類型患病率中國成人血脂異?；疾÷式陙硪恢本S持在較高水平。2018年全國調(diào)查結(jié)果顯示，≥18歲成人血脂異?？偦疾÷蕿?5.6%，與2015年全國調(diào)查的血脂異?；疾÷氏啾纫廊挥兴仙８鶕?jù)銀華康齡健康管理公眾號《中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報告2020》數(shù)據(jù)，我國血脂異常人口有2億人，高血脂人群約1億人。2014~2019年China-PEACE

MPP項目調(diào)查結(jié)果均顯示，我國成年居民血脂異常的主要類型是低HDL-C血癥和高TG血癥。根據(jù)nature文章顯示，中國人群自1980-2018這近40年間，非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-c）水平增長最快的國家。圖表：1980年和2018年全球各地區(qū)男女非高密度脂蛋白膽固醇水平資料來源：《中國血脂管理指南（2023年）》，中國心血管健康與疾病報告編寫組《中國心血管健康與疾病報告2022概要》，NCD-RisC《Repositioning

of

the

global

epicentre

of

non-optimal

cholesterol》，

5銀華康齡健康管理公眾號，《中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報告

2020》，華福證券研究所（注：a圖表示1980年女性，b圖表示2018年女性；c圖表示1980年男性，d圖表示2018年男性）6資料來源：《中國血脂管理指南（基層版2024年）》，醫(yī)脈通神經(jīng)科公眾號，華福證券研究所圖表：降脂策略流程圖降脂目標：LDL-C是降脂治療的首要靶點。LDL-C達標后，非HDL-C為次要干預(yù)靶點。LDL-C和非HDL-C達標后TG仍高（≥2.3

mmol/L）的ASCVD高危及以上患者，可同時采用二十碳五烯酸（EPA）治療以進一步降低ASCVD風(fēng)險。LDL-C降幅越大，持續(xù)時間越長，

ASCVD風(fēng)險下降越多。ApoB是所有致動脈粥樣硬化脂蛋白的主要結(jié)構(gòu)蛋白，是低密度脂蛋白（LDL）

受體的主要配體。通常，每一分子的致動脈粥樣硬化脂蛋白顆粒中均有1個ApoB分子，且ApoB不能在各脂蛋白顆粒間自由交換，因此ApoB較LDL-C和非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-C）更能精確地反映出血液中致動脈粥樣硬化脂蛋白的顆粒數(shù)。降脂策略：在無ASCVD的人群中，當(dāng)生活方式干預(yù)3個月后不能達到降脂目標時，應(yīng)考慮加用降脂藥物。他汀類藥物是降膽固醇治療的基礎(chǔ)，推薦起始使用常規(guī)劑量或中等強度他汀類藥物。當(dāng)LDL-C不能達標時，可聯(lián)合使用非他汀類降脂藥物，如膽固醇吸收抑制劑或/和前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制。對于ASCVD超高?；颊?，可考慮直接聯(lián)用他汀類藥物和PCSK9抑制劑，以保證患者LDL-C早期達標。降TG策略：TG升高與不健康生活方式及飲食密切相關(guān)，運動和控制飲食可有效降低TG。飲酒是TG升高的非常重要的因素，TG升高的個體更需要嚴格限制酒精攝入。降低TG的藥物主要包括貝特類、ω-3多不飽和脂肪酸（ω-3脂肪酸，指高純度醫(yī)用處方級）及煙酸類藥物。圖表：降脂靶點的目標值7資料來源：《中國血脂管理指南（基層版2024年）》，華福證券研究所圖表：降脂藥物的聯(lián)合應(yīng)用策略根據(jù)降脂藥物主要作用可分為降低膽固醇的藥物和主要降低TG的藥物。主要降膽固醇藥物包括他汀類藥物、膽固醇吸收抑制劑、PCSK9抑制劑、普羅布考及其他降脂藥。主要降TG的藥物包括貝特類藥物、ω-3脂肪酸、煙酸及其同類物。降脂藥物聯(lián)合應(yīng)用是當(dāng)前血脂異常干預(yù)策略的趨勢，主要目的是提高血脂達標率，進一步降低ASCVD風(fēng)險，減少藥物不良反應(yīng)。圖表：他汀類降脂藥物 圖表：主要降TG藥物圖表：膽固醇吸收劑、PCSK9降脂藥物分類藥物用量特點膽固醇吸收劑依折麥布10mg，1次/d與他汀聯(lián)用，可進一步降低LDL-C約18

-20海博麥布10mg，1次/d與他汀聯(lián)用，可進一步降低LDL-C約16PCSK9依洛尤單抗140mg，每2周1次皮下注射可降低LDL-C約50

-70阿利尤單抗75mg，每2周1次皮下注射可降低LDL-C約50

-70托萊西單抗150mg，每2周一次皮下注射可降低LDL-C約50

-70英克司蘭小干擾RNA，注射1劑維持半年作用更持久，降幅類似其他普羅布考0.5g，2次/d聯(lián)合其他降脂藥物用于家族性高膽固醇血脂8資料來源：米內(nèi)網(wǎng)，華福證券研究所根據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)，2023年城市公立醫(yī)院降脂化藥/生物藥市場規(guī)模約84.3億，其中增長較快的品種主要是PCSK9抑制劑（依洛尤單抗、阿利西尤單抗和英克司蘭）以及膽固醇吸收劑（海博麥布）等新品種。12356.35945.74688.65044.74648.3596.1889.11350.62200.92727.71583.0040002000

10000800060001400012000

1600020212019 2020HMGCoA還原酶抑制劑（他汀類）煙酸及其衍生物血脂調(diào)節(jié)復(fù)方制劑2330.52022 2023 2024H1其他血脂調(diào)節(jié)劑（包含膽固醇吸收劑、PCSK9）貝特類膽酸螯合劑圖表：米內(nèi)城市公立醫(yī)院降脂化藥/生物藥Top20品種（億元）主要品種201920202021202220232024H1阿托伐他汀672423262512瑞舒伐他汀35141113126依洛尤單抗011495阿利西尤單抗000253依折麥布46101163普伐他汀456653海博麥布----0242阿昔莫司234432非諾貝特223332普羅布考112221匹伐他汀鈣10103321氨氯地平阿托伐他汀556541氟伐他汀343221辛伐他汀53110.50.2苯扎貝特0.30.30.30.30.30.2多廿烷醇0.20.20.20.30.30.2英克司蘭--------0.00.1煙酸0.00.00.00.10.20.1多烯酸乙酯0.20.20.20.30.10.1非諾貝酸--------0.020.04圖表：米內(nèi)城市公立醫(yī)院降脂化藥/生物藥市場規(guī)模（百萬元）9資料來源：米內(nèi)網(wǎng)，華福證券研究所根據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)，2023年城市公立醫(yī)院降脂中成藥市場中血脂康為銷量最高的品種，2023年單年銷售額達7.9億元。圖表：米內(nèi)城市公立醫(yī)院降脂中成藥Top20品種（百萬元）201920202021202220232024H1血脂康330.1418.8666.2749.2789.9383.0絞股藍總苷(絞股藍總甙)163.1166.8216.3249.6360.3186.1脂必泰107.9126.8170.6214.0261.3131.7血滯通119.9126.8155.9142.0122.254.6降脂通脈67.571.973.477.867.835.5脂必妥34.036.747.753.550.926.6降脂靈55.565.781.873.650.020.9荷丹59.661.658.257.038.319.7月見草油28.376.940.038.043.315.1降脂通絡(luò)11.27.814.717.320.115.0祛濁----0.27.120.511.3蒲參19.918.618.218.119.09.5降脂寧11.99.412.212.613.58.6降濁祛瘀11.414.619.518.726.26.0藏降脂8.57.49.46.86.94.4保利爾53.317.08.17.310.44.2脈安4.74.44.85.47.53.4脂脈康13.810.69.18.26.13.4祛瘀健脾----0.00.20.13.2降脂化濁9.88.514.19.27.03.2Top20品種合計1110.541250.161620.291765.271921.16945.3310資料來源：新康界，賽柏藍，藥智網(wǎng)，各藥品說明書，華福證券研究所圖表：2023年降脂藥國內(nèi)等級醫(yī)院銷售額TOP10集采情況根據(jù)賽柏藍數(shù)據(jù)，降脂藥銷售額Top10主要品種中，阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、氨氯地平阿托伐他汀鈣以及依折麥布均已納入集采，增長較快的品種均為近幾年新獲批的創(chuàng)新藥，如依洛尤單抗、阿利西尤單抗和海博麥布等。圖表：2023年主要降脂藥品種價格梳理藥品名稱規(guī)格單片價格（元）用法年治療費用（元）阿托伐他汀10mg3.2起始劑量為10

mg每日一次。劑量調(diào)整時間間隔應(yīng)為4周或更長。本品最大劑量為80mg每日一次。1181瑞舒伐他汀5mg3.4起始劑量5mg，每日1次1229瑞舒伐他汀依折麥布片每片含瑞舒伐他汀鈣10mg(按瑞舒伐他汀計)與依折麥布10mg8.9本品口服，推薦劑量為每日一次，每次一片。3236依折麥布10mg6.1推薦劑量為每天一次，每次10mg2229海博麥布10mg6.4每次10mg或20mg，每天一次2325.05-4650.1依洛尤單抗1ml：0.14g283.8皮下給藥劑量為140mg每兩周1次或420

mg每月1次10217阿利西尤單抗1ml：75mg290.7起始劑量為75mg，皮下注射，每2周一次（Q2W）。7558英克司蘭1.5ml：0.284g9988.0首次注射后，在3個月后再次給藥，此后每6個月1次19976血脂康0.3g1.1口服。一次2粒，一日2次，早晚飯后服用1534血脂行業(yè)概覽：患者眾多，市場龐大PCSK9：成熟靶點，競爭格局較差，關(guān)注新技術(shù)路線Lp（a）：降脂新靶點，MNC積極布局其他靶點：CETP、APOC3和ANGPTL3投資建議風(fēng)險提示目錄1112資料來源：Julia

et

al.《Novel

and

future

lipid-modulating

therapies

for

the

prevention

of

cardiovascular

disease》,醫(yī)脈通心血管公眾號，心關(guān)注公眾號，堯唐生物官網(wǎng)，華福證券研究所PCSK9是由PCSK9基因編碼的絲氨酸蛋白酶，主要由肝臟產(chǎn)生。

PCSK9與肝細胞表面的LDL受體(LDL-R)結(jié)合，使LDL-R降解，血漿LDL-C水平升高，PCSK9抑制劑可以達到降低LDL-C水平的目的。目前上市的靶向PCSK9的藥物主要包含單抗和siRNA兩種機制。PCSK9單克隆抗體可在循環(huán)中結(jié)合肝細胞/肝細胞外組織產(chǎn)生的PCSK9蛋白，阻止其與LDLR結(jié)合，并減少LDLR分解代謝，從而降低循環(huán)LDL-C水平。而PCSK9

siRNA的作用機制主要是N-乙酰半乳糖胺糖基（GalNAc）共軛的PCSK9

siRNA通過與去唾液酸糖蛋白受體（ASGPR）結(jié)合進入肝細胞，進而通過RNA干擾機制降解PCSK9

mRNA，減少肝臟中PCSK9產(chǎn)生。PCSK9靶點重點關(guān)注新技術(shù)路線。（1）反義核苷酸ASO：阿斯利康A(chǔ)ZD8233的ETESIAN

Ⅱb期劑量范圍試驗結(jié)果顯示，與安慰劑相比，AZD8233可顯著降低PCSK9及LDL-C水平73%~79%，這是迄今為止報道的所有PCSK9靶向藥物中可使LDL-C水平降低最高的藥物。（2）靶向PCSK9環(huán)肽療法：Ⅱb期多中心隨機安慰劑對照研究顯示，在ASCVD患者中，MK-0616治療第8周LDL-C水平自基線變化顯著優(yōu)于安慰劑。第8周，MK-0616各劑量治療組的LDL-C水平較基線變化顯著優(yōu)于安慰劑組（降幅：41.2%~60.9%）。（3）靶向PCSK9的疫苗：目前，AT04A和AT06A兩種疫苗已進行I期臨床試驗，患者在0、4或8周時進行首次免疫接種，在隨后的第60周接受加強針免疫。（4）PCSK9基因編輯技術(shù)：通過CRISPR–Cas基因編輯技術(shù)可實現(xiàn)PCSK9的永久抑制。在食蟹猴模型中，已成功通過CRISPR–Cas堿基編輯技術(shù)引入PCSK9功能缺失突變。2024年8月，堯唐生物與信立泰對PCSK9靶點的堿基編輯藥物YOLT-101達成戰(zhàn)略合作（總交易金額近10.35億人民幣）。圖表：PCSK9靶點藥物作用機制13資料來源：醫(yī)藥魔方，康方生物官網(wǎng)，君實生物官網(wǎng)，新浪財經(jīng)，醫(yī)藥觀瀾，華福證券研究所根據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)，目前國內(nèi)PCSK9靶點已上市多款藥物，除了此前已上市的依洛尤單抗、阿利尤單抗、托萊西單抗、英克司蘭，以及今年新上市的兩款PCSK9單抗以外，目前還有4款產(chǎn)品處于Ⅲ期或者申報上市階段，整體該靶點研發(fā)較為內(nèi)卷。圖表：國內(nèi)PCSK9在研情況（臨床Ⅱ期及以上）藥品名稱生產(chǎn)企業(yè)靶點適應(yīng)癥研發(fā)階段伊努西單抗康方生物PCSK9原發(fā)性高膽固醇血癥和混合型高脂血癥已上市(2024.9)昂戈瑞西單抗君實生物PCSK9原發(fā)性高膽固醇血癥及混合型高脂血癥已上市(2024.10)瑞卡西單抗恒瑞醫(yī)藥PCSK9高膽固醇血癥和高脂血癥申請上市（2023.6）enlicitide默克PCSK9動脈粥樣硬化;

高膽固醇血癥PhaseⅢSAL003信立泰PCSK9高膽固醇血癥和混合型高脂血癥PhaseⅢLerodalcibep海森生物PCSK9高膽固醇血癥PhaseⅢAZD0780阿斯利康PCSK9擬用于在標準治療基礎(chǔ)上LDL-C未達標的患者中進行血脂異常的治療。PhaseⅡ/ⅢSYH2053（siRNA）石藥集團PCSK9中國原發(fā)性高膽固醇血癥或混合血脂異常PhaseⅡCVI-LM001西威埃醫(yī)藥PCSK9高膽固醇血癥PhaseⅡ重組全人源單克隆抗體MIL86天廣實PCSK9高脂血癥PhaseⅡ14資料來源：《中國血脂管理指南（基層版2024年）》，心關(guān)注公眾號，安進官網(wǎng)，賽諾菲官網(wǎng)，再生元官網(wǎng)，安進公告，再生元公告，信達生物公告，nmpa，，華福證券研究所圖表：安進依洛尤單抗銷售情況圖表：再生元/賽諾菲阿利西尤單抗銷售情況藥物類型藥品名生產(chǎn)廠商國內(nèi)獲批時間用法降LDL-C幅度PCSK9依洛尤單抗安進2018年7月140mg，每2周1次皮下注射真實世界：12個月中位LDL-C降幅70.2阿利尤單抗賽諾菲2019年12月75mg，每2周1次皮下注射真實世界：降低LDL-C48.6托萊西單抗信達生物2023年8月150mg，每2周一次皮下注射LDC-C降幅達65

，Lp（a）降幅43.3

，同類最優(yōu)英克司蘭諾華2023年8月小干擾RNA，注射1劑維持半年作用更持久，治療至第9個月，LDL-C降幅33

-3514131955066188711171296163516160%20%40%60%80%100%120%140%180016001400120010008006004002000201620172018201920202021202220232024Q1-3依洛尤單抗（百萬美元）Yoy358.8421.1467.4638.9584.60%5%10%15%20%25%30%35%40%010020030040050060070020202021202220232024Q1-3阿利西尤單抗（百萬美元）Yoy安進依洛尤單抗于2015年8月獲FDA批準，2018年7月在國內(nèi)獲批；賽諾菲阿利西尤單抗2015年7月獲FDA批準，2019年12月在國內(nèi)獲批。從銷售額方面來看，目前安進依洛尤單抗銷售額總量和增速明顯快于賽諾菲阿利西尤單抗。圖表：四款PCSK9藥物對比15資料來源：Marc

S

et

al.

《Evolocumab

and

Clinical

Outcomes

in

Patients

with

Cardiovascular

Disease》，Michelle

et

al.《Long-Term

Evolocumab

in

Patients

WithEstablished

AtheroscleroticCardiovascular

Disease》,GregoryGet

al.《AlirocumabandCardiovascular

OutcomesafterAcute

CoronarySyndrome》，華福證券研究所安進的依洛尤單抗長期安全性數(shù)據(jù)和療效數(shù)據(jù)發(fā)布時間快于賽諾菲的阿利西尤單抗。此外安進依洛尤單抗能夠持續(xù)降脂60%左右，賽諾菲的阿利西尤單抗LDL-C降幅隨著時間推移降幅有所收窄。圖表：安進依洛尤單抗FOURIER-OLE長期臨床數(shù)據(jù)（驗證長期安全性、主要心血管風(fēng)險）圖表：再生元/賽諾菲阿利西尤單抗臨床數(shù)據(jù)(ODYSSEY

OUTCOMES)圖表：安進依洛尤單抗降脂幅度約60%心血管相關(guān)復(fù)合終點LDL-C長期下降情況16資料來源：Jonathan

et

al.《Inclisiran》，諾華官網(wǎng)，諾華公告，鼎泰集團公眾號，華福證券研究所圖表：諾華Leqvio季度銷售情況142234426478901231511821985010015020025002022Q1

2022Q2

2022Q3

2021Q4

2023Q1

2023Q2

2023Q3

2023Q4

2024Q1

2024Q2

2024Q3Leqvio銷售額（USD

m）作為全球首款上市的siRNA降血脂藥物，Inclisiran的作用靶點為編碼前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）的mRNA。PCSK9是肝臟合成的分泌型絲氨酸蛋白酶，可與低密度脂蛋白受體（LDL-R）結(jié)合并使其降解，減少LDL-R對血清中LDL-C的清除。Inclisiran與單抗類的最大不同點在于：可直接作用于編碼PCSK9蛋白的mRNA，通過RNA干擾作用降低mRNA的水平，從而減少肝臟中PCSK9的表達，因而可以達到長效的作用（半年一針）。Inclisiran于2021年12月獲FDA批準，2023年8月獲得NMPA批準，從銷售數(shù)據(jù)來看，Inclisiran呈現(xiàn)逐級加速趨勢，2024Q3銷售額達1.98億美元。圖表：諾華Leqvio治療原理17資料來源：諾華官網(wǎng)，鼎泰集團公眾號，醫(yī)藥魔方，Michael

et

al.《An

“Inclisiran

First”

Strategy

vs

Usual

Care

in

Patients

With

Atherosclerotic

Cardiovascular

Disease》，Kausik

et

al.《TwoPhase

3TrialsofInclisiranin

PatientswithElevatedLDLCholesterol》,華福證券研究所inclisiran

FDA獲批源于三項關(guān)鍵臨床ORION9、ORION10和ORION11：這3項臨床試驗匯總分析顯示，Inclisiran治療17個月后，平均LDL-C降低了50.7%，平均PCSK9降低了80.9%；在安全性方面，Inclisiran組與安慰劑相似。豐富的全球臨床研究布局奠定產(chǎn)品長期增長潛力：后續(xù)主要研究包括ORION-4,V(VictORION)-2-PREVENT,V-INITIATE,V-INCEPTION,V-REAL,V-DIFFERENCE和V-PLAQUE等。圖表：諾華LeqvioⅢ期關(guān)鍵臨床試驗圖表：V-INITIATE（inclisiran

first策略）臨床研究發(fā)布時間臨床意義ORION-3開放試驗2022年11月驗證產(chǎn)品長達4年降低LDL-C的有效性O(shè)RION-8開發(fā)延長試驗2023年8月驗證產(chǎn)品長達6年降低LDL-C的有效性V-INITIATE2024年4月對于他汀無法達到LDL-C水平患者，盡早啟用Inclisiran，相較于常規(guī)治療組可顯著降低LDL-C水平V-MONO

Ⅲ期臨床試驗2024年8月驗證leqvio單藥降LDL-C優(yōu)于依折麥布和安慰劑圖表：諾華Leqvio獲批后的部分臨床結(jié)果2劃025年讀出2025年讀出2026年讀出2027年讀出2029年讀出適應(yīng)癥兒童高血脂（HeFH）兒童高血脂（HoFH）HeFHLDL-C升高后的二次預(yù)防CVPR試驗編號NCT04652726（ORION-16）NCT04659863（ORION-13）NCT03705234NCT05030428NCT05739383人數(shù)14113161241697014000主要臨床終點指標330天LDL-C較基線改變百分比330天LDL-C較基線改變百分比綜合心血管評價指標（心梗死亡、冠心病死亡等）3P-MACE4P-MACE圖表：諾華Leqvio后續(xù)臨床數(shù)據(jù)披露計血脂行業(yè)概覽：患者眾多，市場龐大PCSK9：成熟靶點，競爭格局較差，關(guān)注新技術(shù)路線Lp（a）：降脂新靶點，MNC積極布局其他靶點：CETP、APOC3和ANGPTL3投資建議風(fēng)險提示目錄1819資料來源：伯科生物，華福證券研究所流行病學(xué)和遺傳學(xué)數(shù)據(jù)表明，脂蛋白(a)（Lp(a)）在動脈粥樣硬化性心 圖表：三種降脂蛋白(a)藥物的作用機制(Pelacarsen，Olpasiran，血管疾病和主動脈狹窄中起著因果作用，Lp(a)水平的增加與心血管疾 Muvalaplin)病風(fēng)險的增加直接相關(guān)。脂蛋白(a)濃度幾乎完全由遺傳決定，不受傳統(tǒng)心血管風(fēng)險降低方法的影響，包括生活方式改變和他汀類藥物。在中國，約有20%人群的Lp(a)水平異常，但目前市場上尚無批準用于降低Lp(a)水平的藥物。Lp(a)由低密度脂蛋白（LDL）樣顆粒和載脂蛋白a

[Apo(a)]

組成，兩者以二硫鍵共價結(jié)合，因此，阻止Apo(a)的生成就能降低脂蛋白(a)水平。圖表：Lp(a)組成結(jié)構(gòu)示意圖表：LDL(包括

ApoB100)顆粒、載脂蛋白a和

OxPL20資料來源：醫(yī)藥魔方，AZ官網(wǎng)，華福證券研究所圖表：全球Lp（a）新藥部分研發(fā)進展目前全球Lp（a）在研藥物中諾華的pelacarsen、安進的olpasiran和禮來的lepodisiran處于臨床三期，此外禮來的小分子藥物muvalaplin目前完成臨床Ⅱ期試驗近期亦有數(shù)據(jù)讀出。Lp（a）靶點或有授權(quán)預(yù)期。2024年10月阿斯利康和石藥集團達成獨家授權(quán)協(xié)議，推進開發(fā)一款臨床前創(chuàng)新小分子脂蛋白(a)

(Lp(a))

抑制劑。根據(jù)協(xié)議，阿斯利康將獲得石藥集團臨床前候選小分子藥物YS2302018，一款口服脂蛋白(a)抑制劑，用于開發(fā)新型降脂療法，以及用于多種心血管疾病的單一療法或聯(lián)合療法，包括與口服小分子PCSK9抑制劑AZD0780聯(lián)用。國內(nèi)關(guān)于Lp（a）小分子藥物專利布局企業(yè)主要包括恒瑞醫(yī)藥和京新藥業(yè)等。試驗藥物研發(fā)企業(yè)靶點適應(yīng)癥臨床階段試驗更新日期pelacarsen（ASO）諾華apo(a);

ASGPR脂蛋白(a)增高臨床Ⅲ期2024/10/1olpasiran（siRNA）安進apo(a);

ASGPR心血管風(fēng)險臨床Ⅲ期2024/11/12lepodisiran（siRNA）禮來apo(a)脂蛋白(a)增高臨床Ⅲ期2024/10/23zerlasiran（siRNA）Silence

Therapeuticsapo(a);

ASGPR脂蛋白(a)增高;

血脂異常臨床Ⅱ期完成2024/7/31Kylo-11（siRNA）廈門甘寶利apo(a);

ASGPR心血管風(fēng)險臨床Ⅰ期2024/4/12muvalaplin（小分子）禮來apo(a);

ApoB脂蛋白(a)增高臨床Ⅱ期完成2024/3/28JX2201（小分子）京新藥業(yè)apo（a）脂蛋白(a)增高申請臨床2024/12/22資料來源：royaltypharma官網(wǎng)，PR

Newswire，Sotirios

et

al.《Emerging

RNA

Therapeutics

to

LowerBlood

Levels

of

Lp(a):

JACC

Focus

Seminar

2/4》，Sotirioset

al.《Lipoprotein(a)

Reduction

in

21Persons

withCardiovascularDisease》，諾華官網(wǎng)，華福證券研究所圖表：Pelacarsen預(yù)計2025年3期MACE數(shù)據(jù)讀出2019年Ionis和諾華達成Pelacarsen合作，2023年Royalty

pharma買入Ionis持有的Pelacarsen剩余權(quán)益的25%，Pelacarsen是一種靶向Apo(a)mRNA的反義寡核苷酸類藥物（ASO），通過進入肝細胞，選擇性切割A(yù)po(a)的信使核糖核酸(mRNA)，抑制其翻譯成脂蛋白(a)的蛋白，并抑制Lp(a)的合成，從而有效降低Lp(a)在血漿中的水平。JACC臨床2期數(shù)據(jù)初步驗證了藥物療效，286名患者分為6個小組，5個實驗組Lp（a）水平降低從35%-80%；從降脂達標率來看（Lp（a）<=50mg/dl），最多讓98%患者（20mgevery

week）達標。安全性方面實驗組對照組無顯著性差異。圖表：Pelacarsen臨床2b期數(shù)據(jù)22資料來源：Michelle

et

al.《The

Off-Treatment

Effects

of

Olpasiran

on

Lipoprotein(a)

Lowering

OCEAN(a)-DOSE

Extension

Period

Results》，安進官網(wǎng),醫(yī)藥魔方，華福證券研究所圖表：Olpasiran治療/停藥階段Lp（a）變化情況Olpasiran是安進2016年從Arrowhead引進的項目，Olpasiran是一種N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶聯(lián)的siRNA分子，通過降解編碼apo(a)的mRNA來阻斷LPA基因的表達，從而阻止在肝細胞中Lp(a)顆粒的組裝。OCEAN(a)-DOSEextension臨床試驗結(jié)果（旨在評估停藥后Lp（a）恢復(fù)基線時間點及長期安全性）：總共281名患者入組，分為4個實驗組+1個對照組，試驗分為治療期和非治療期，最后一次給藥在第36周，第48周后進行至少24周停藥后的觀察?；颊呓邮?gt;=75mg

Q12W

能夠維持1年降低40%-50%Lp（a）的療效水平。OCEAN（a）-DOSE試驗中，皮下注射高劑量組（>=75mg，Q12W），在第36周Lp（a）下降95%+。圖表：Olpasiran目前已完成3期臨床入組23資料來源：Steven

et

al.《Lepodisiran,

an

Extended-Duration

Short

Interfering

RNA

Targeting

Lipoprotein(a)

A

Randomized

Dose-Ascending

Clinical

Trial》，禮來官網(wǎng)，華福證券研究所Lepodisiran是一種靶向apo(a)編碼基因LHA的短干擾

RNA（siRNA）降脂藥物。Lepodisiran最初由Dicerna開發(fā)，2018年與禮來達成合作（Dicerna于2021年被諾和諾德以33億美元價格收購）。Lepodisiran臨床數(shù)據(jù)：總共48個患者，6個實驗組和1個對照組，顯示注射一針療效可持續(xù)一年。與安慰劑相比，Lepodisiran單次給藥可安全、強效、持久地（第337天下降94%）降低受試者的血清Lp(a)水平，其中608mg劑量組受試者的Lp(a)水平在第48周時最大中位降幅達到了97%。（安慰劑組、4、12、32、96、304、608mg分別最大下降5%、41%、59%、76%、90%、96%、97%)圖表：Lepodisiran臨床進展情況圖表：Lepodisiran不同劑量Lp（a）下降幅度24資料來源：Steven

et

al.《Oral

Muvalaplin

for

Lowering

of

Lipoprotein(a)

A

Randomized

Clinical

Trial》，禮來官網(wǎng)，禮來公眾號，華福證券研究所muvalaplin是一種強效的多價小分子藥物，通過干擾載脂蛋白(a)[Lp(a)]與載脂蛋白B（ApoB）結(jié)合從而減少Lp(a)的形成。在美國，約20%（即大約6300萬）的人群存在Lp(a)水平升高。Lp(a)水平升高可使心臟病發(fā)作的風(fēng)險增加一倍或甚至兩倍，并與其他心血管問題相關(guān)。2024年11月禮來公布了口服小分子muvalaplin的Ⅱ期積極數(shù)據(jù)，研究表明muvalaplin能顯著降低成人Lp(a)水平，達到了主要終點（即從基線到第12周Lp(a)變化百分比）。具體臨床結(jié)果：在12周的主要研究終點上，與安慰劑相比，muvalaplin（10mg、60mg和240mg）顯著降低Lp(a)水平。使用Lp(a)完整分子檢測法，安慰劑調(diào)整后的Lp(a)降幅最高達85.8%，使用apo(a)檢測法則降幅最高達70.0%。具體而言，使用Lp(a)完整分子檢測法，降幅分別為47.6%（10mg）、81.7%（60mg）和85.8%（240mg）；使用apo(a)檢測法，降幅分別為40.4%（10mg）、70.0%（60mg）和68.9%（240mg）。此外60mg和240mg劑量在ApoB降低方面也達到了有顯著統(tǒng)計學(xué)意義的改善。圖表：muvalaplin2期臨床數(shù)據(jù)（主要終點：Lp（a）下降水平）血脂行業(yè)概覽：患者眾多，市場龐大PCSK9：成熟靶點，競爭格局較差，關(guān)注新技術(shù)路線Lp（a）：降脂新靶點，MNC積極布局其他靶點：CETP、APOC3和ANGPTL3投資建議風(fēng)險提示目錄2526資料來源：凱萊英藥聞，NAMS官網(wǎng)，Hiroshi

et

al.《Cholesteryl

Ester

Transfer

Protein

(CETP)

Deficiency

and

CETP

Inhibitors

》，華福證券研究所圖表：CETP

作用機制CETP靶點：血漿中膽固醇主要以膽固醇酯的形式存在，人類體內(nèi)存在的CETP是由肝臟分泌的血漿糖蛋白，介導(dǎo)膽固醇酯和甘油三酯在高密度脂蛋白（HDL）、LDL中相互轉(zhuǎn)換，CETP通常將膽固醇酯從HDL轉(zhuǎn)運至LDL，抑制CETP活性有助于升高HDL水平，降低LDL水平。HDL有助于膽固醇逆向轉(zhuǎn)運（即將膽固醇從外周組織轉(zhuǎn)移至肝臟清除），同時具有抗炎、抗血栓、抗氧化和抗動脈粥樣硬化作用。流行病學(xué)研究表明，低HDL-C水平與ASCVD風(fēng)險相關(guān)，因此CETP抑制劑有望降低ASCVD疾病發(fā)生風(fēng)險。曾有四款CETP抑制劑進入后期臨床階段，均為大型跨國企業(yè)（輝瑞、羅氏、禮來和默沙東）開發(fā)，但多因安全性問題或療效不佳等原因研發(fā)受阻處于Inactive狀態(tài)。（1）輝瑞Torcetrapib：療效差、脫靶毒；（2）羅氏Dalcetrapib：對LDL-C和ApoB↓小，類似吃了安慰劑；（3）禮來Evacetrapib：↓ApoB差，隨訪時間短，高血壓+CRP↑；（4）默沙東Anacetrapib：有療效，但親脂，長期殘留體內(nèi)。圖表：脂蛋白和載脂蛋白相較于基線變化幅度圖表：此前產(chǎn)品MACE未達到預(yù)期目標27資料來源：NAMS官網(wǎng)，柯西CRO公眾號，華福證券研究所圖表：TANDEM

Ⅲ期臨床試驗結(jié)果NAMS的全球關(guān)鍵性3期臨床開發(fā)項目包括四項試驗，共涉及超過12250名患者，其中三項評估obicetrapib單藥治療，一項評估obicetrapib與依折麥布的固定劑量復(fù)方。（1）BROOKLYN試驗：2024年7月29日，NAMS宣布，公司obicetrapib開展的3期BROOKLYN

臨床試驗獲得積極頂線數(shù)據(jù)。BROOKLYN是NewAmsterdam針對obicetrapib四項關(guān)鍵臨床開發(fā)計劃中的第一項，旨在評估obicetrapib對雜合子家族性高膽固醇血癥（“HeFH”）成年患者的效果，84天和365天LDL-C分別下降36.3%和41.5%。（2）TANDEM試驗：評估Obi與非他汀類口服降低LDL-C藥物依折麥布的固定劑量復(fù)方片劑，2024年11月發(fā)布了臨床數(shù)據(jù)結(jié)果，單藥LDL-C下降31.9%，聯(lián)合依折麥布下降48.6%。圖表：BROOKLYN

Ⅲ期臨床試驗結(jié)果28資料來源：NAMS官網(wǎng)，凱萊英藥聞，柯西CRO公眾號，華福證券研究所圖表：Ⅲ期臨床試驗LDL-C降低幅度表現(xiàn)出一致性NAMS2024年12月公布BROADWAY

3期臨床研究積極結(jié)果：52周的全球3期試驗，評價2530名患者按照2：1比例10mg

obicetrapib（每日口服一次）與安慰劑相比作為最大耐受降脂治療輔助用藥的療效和安全性，研究對象為LDL-C控制不佳的ASCVD和/或HeFH患者。主要終點結(jié)果顯示LDL-C顯示降低33%，MACE下降21%。后續(xù)關(guān)注的Ⅲ期試驗：Prevail試驗——心血管結(jié)局試驗，2022年3月開啟，2024年4月完成入組，隨機分組超過9500名患者，預(yù)計2026年發(fā)布試驗結(jié)果。圖表：10mg

Obi降脂幅度情況圖表：探索性試驗MACE降低21%，Obi顯示出優(yōu)勢29資料來源：arrowhead官網(wǎng)，上海拓界生物醫(yī)藥公眾號，華福證券研究所圖表：APOC3和ANGPTL3可開發(fā)適應(yīng)癥情況ANGPTL3靶點和APOC3靶點可實現(xiàn)高脂血癥和心血管相關(guān)疾病的完整治療。2023年6月，Arrowhead同時公布了其針對混合型血脂異常的兩個臨床2期試驗結(jié)果（ARO-APOC3的MUIR研究和ARO-ANG3的ARCHES-2研究）。兩個臨床試驗入組病人指標相似，且都是在第1天和第12周各給藥一次，但給藥劑量ARO-APOC3低于ARO-ANG3。結(jié)果顯示，（1）在第16周時，最高劑量組對各自靶標蛋白的降低能力上，ARO-APOC3顯著優(yōu)于ARO-ANG3；（2）對TG的降低水平上，ARO-APOC3優(yōu)于ARO-ANG3；（3）對殘余膽固醇的降低水平上兩者相當(dāng)；（4）對Non-HDL-C以及LDL-C的降低程度上，ARO-ANG3略優(yōu)于ARO-APOC3。（5）HDL-C：ARO-APOC3能顯著提高HDL-C的水平（升高65%），而ARO-ANG3在不同劑量下均顯著降低HDL-C的含量（降低17.3%~30.6%）。圖表：APOC3和ANGPTL3臨床數(shù)據(jù)驗證成藥性資料來源：Julia

et

al.《Novel

and

future

lipid-modulating

therapies

for

the

prevention

of

cardiovascular

disease》，醫(yī)脈通心血管，醫(yī)藥魔方，百奧動物公眾號，藥明康德公眾號，UTgene星基公眾號

30,華福證券研究所圖表：APOC3靶點作用機制載脂蛋白C（APOC）家族包括APOC1、APOC2、APOC3和APOC4四種亞型，APOC3是一種較小的載脂蛋白。APOC3是APOC家族中含量最豐富的一類，主要在肝細胞中表達，在腸上皮細胞中表達較少。在血液循環(huán)中，APOC3與富含甘油三酯的脂蛋白(TRLs)(由來自腸道的CM和來自肝臟的VLDL組成)和HDL結(jié)合，還有少量APOC3與LDL結(jié)合。研究發(fā)現(xiàn)，APOC3可通過抑制脂蛋白脂酶（LPL）活性來增加血漿甘油三酯水平，并通過干擾LDLR和低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1（LRP1)對TRLs及其殘余物的清除來增加甘油三酯和膽固醇水平。TRLs清除率的降低與血漿APOC3水平的升高密切相關(guān)。首款靶向apoC的藥物Waylivra是由Inois及其子公司Akcea

Therapeutics聯(lián)合開發(fā)的一款反義寡核苷酸藥物，于2019年5月獲批上市，適應(yīng)癥為乳糜微粒血癥綜合征和高甘油三酯血癥。（1）Olezarsen：2024年6月Ionis

公司宣布，美國FDA接受其ASO療法olezarsen用于治療家族性乳糜微粒血癥綜合征（FCS）成人患者的新藥申請（NDA）并授予優(yōu)先審評資格。Olezarsen于2024年12月獲FDA批準上市?；贐alance臨床3期試驗的結(jié)果。80

mgolezarsen劑量組達到了主要終點。與基線相比，接受olezarsen治療6個月患者的甘油三酯（TG）水平（經(jīng)安慰劑調(diào)整）顯著降低，降幅為44%（p<0.001）。接受治療第6個月到第12個月期間，olezarsen可持續(xù)降低TG水平，經(jīng)安慰劑調(diào)整的TG水平降低了59%。在50mg劑量組中，接受olezarsen治療6個月雖降低了TG水平（22%，P=0.078），但與安慰劑組相比無統(tǒng)計學(xué)差異。（2）Plozasiran：2024年9月，Arrowhead

Pharmaceuticals公布了PALISADE在家族性乳糜微粒血癥（FCS）患者中進行的plozasiran三期PALISADE研究的新關(guān)鍵數(shù)據(jù)，并計劃在2024年底前向FDA提交新藥申請。Plozasiran，之前稱為ARO-APOC3，是一種首創(chuàng)的RNAi治療藥物，旨在減少載脂蛋白

C-III（APOC3）的產(chǎn)生，從而降低甘油三酯并恢復(fù)更正常的脂質(zhì)水平。Plozasiran在PALISADE試驗中達到了主要終點：25mg和50mg劑量在

10個月內(nèi)分別實現(xiàn)了80%和78%的甘油三酯中位數(shù)降低，而安慰劑組的降低率為17%。plozasiran還達到了所有關(guān)鍵次要終點：APOC3顯著降低，25mg組中位數(shù)降低了-93%，50mg組降低了-96%，安慰劑組降低了-1%（p<0.001）。圖表：全球APOC3靶點部分在研情況藥品名稱研發(fā)企業(yè)靶點適應(yīng)癥研發(fā)階段olezarsenIonisApoC3;

ASGPR家族性高乳糜微粒血癥，高甘油三酯血癥，動脈粥樣硬化2024年12月上市PlozasiranArrowheadApoC3家族性高乳糜微粒血癥，高甘油三酯血癥臨床Ⅲ期RN0361IkariaApoC3高甘油三酯血癥;

家族性高乳糜微粒血癥臨床Ⅰ期LY3875383禮來ApoC3高甘油三酯血癥臨床Ⅰ期SR044瑞博生物ApoC3;

ASGPR臨床Ⅰ期ARGX-116StatenBiotechnologyApoC3高甘油三酯血癥臨床Ⅰ期資料來源：Julia

et

al.《Novel

and

future

lipid-modulating

therapies

for

the

prevention

of

cardiovascular

disease》，CPHI制藥在線，醫(yī)藥魔方，藥明康德公眾號，恒瑞醫(yī)藥公眾號，智慧芽新藥情報庫

31，上海拓界生物醫(yī)藥公眾號，華福證券研究所圖表：ANGPTL3靶點作用機制ANGPTL3是血管生成素樣蛋白家族的成員之一，是肝臟分泌的血清脂質(zhì)和脂蛋白代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。ANGPTL3通過抑制LPL而調(diào)節(jié)TG的血管內(nèi)清除。ANGPTL3還可以通過抑制內(nèi)皮脂肪酶（EL）來調(diào)節(jié)高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）的分解代謝。抑制ANGPTL3可降低VLDL-脂質(zhì)含量和大小，并產(chǎn)生VLDL殘余物，這些殘余物可被EL迅速從血液中清除。（1）Evkeeza：FDA批準的第一款靶向ANGPTL3的藥物Evkeeza于2021年2月獲批，該藥物用于和其它降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的療法聯(lián)用，治療