2024甲狀腺相關(guān)性眼病的診斷和治療

2024甲狀腺相關(guān)性眼病的診斷和治療

甲狀腺相關(guān)性眼病又稱Graves眼?。℅O）是長(zhǎng)期以來困擾內(nèi)分泌醫(yī)

師的常見病癥之一,已被發(fā)現(xiàn)200余年，GO多發(fā)生于Graves病患

者，它不僅影響患者容貌而且可因暴露性角膜炎、復(fù)視、視神經(jīng)壓迫、

視力損害等并發(fā)癥嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。其由于病因和發(fā)病機(jī)制

的復(fù)雜性、臨床表現(xiàn)的多樣性以及治療效果的不確定性及后果的嚴(yán)重

性，近年來引起了眼眶病學(xué)者和內(nèi)分泌學(xué)者的重視。在近期由北大醫(yī)

院舉辦的2024內(nèi)分泌代謝疾病規(guī)范化診治論壇會(huì)議上，來自西南醫(yī)

科大學(xué)附屬醫(yī)院的徐勇教授，從國內(nèi)外最新指南及臨床證據(jù)，詳細(xì)介

紹了甲狀腺相關(guān)性眼病的診治進(jìn)展。

甲狀腺相關(guān)眼病發(fā)病率高，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量

GO是與甲狀腺疾病密切相關(guān)的一種器官特異自身免疫性疾病，位居成

人眼眶疾病發(fā)病率首位，也是彌漫性毒性甲狀腺腫（GD）最常見的甲

狀腺外表現(xiàn)，其發(fā)生率占GD的25%~40%,亦可見于2%慢性淋巴細(xì)

胞性甲狀腺炎患者、少數(shù)甲狀腺功能減退（甲減）患者和甲狀腺功能

正常人群。GO的臨床表現(xiàn)復(fù)雜，可引起單眼或雙眼眼瞼退縮、眼球突

出、復(fù)視、限制性斜視、暴露性角膜病變和GO視神經(jīng)病變（DON）

等，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量⑴。

GO的3個(gè)〃5%〃:約5%GO甲狀腺功能正常,常到眼科就診,容易

漏診誤診；約5%GO發(fā)生視神經(jīng)病變；約5%GO會(huì)威脅到視力（包

括視神經(jīng)病變和角膜潰瘍形成）。有文獻(xiàn)報(bào)道，43%GO與甲亢同時(shí)發(fā)

生，44%發(fā)生在甲亢之后。甲狀腺功能正常的GO一般會(huì)有甲狀腺免

疫學(xué)異常且大多在18月內(nèi)發(fā)生甲亢，因此這部分患者應(yīng)定期隨訪甲狀

腺功能。

甲狀腺相關(guān)眼病的病理生理機(jī)制

發(fā)病機(jī)制：GO的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，可能與免疫、遺傳和環(huán)境等

因素有關(guān)。甲狀腺和眼的共同抗原學(xué)說被大部分學(xué)者認(rèn)同，其主要指

眼眶組織與甲狀腺之間存在著多種自身交叉抗原，甲狀腺組織及眼眶

后部軟組織的表面均存在促甲狀腺激素受體，被血液中所具有的高滴

度自身免疫抗體——促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）所激活，導(dǎo)致其

自身免疫應(yīng)答的產(chǎn)生及發(fā)展。

病理改變：GO主要受累組織為眼瞼、眼外肌及眼眶脂肪結(jié)締組織，表

現(xiàn)為受累組織炎性水腫、脂肪增生和纖維化。GO病理改變主要包括：

眼外肌肥大，其中下直肌、內(nèi)直肌最易受累；眶部結(jié)締組織異常，表

現(xiàn)為糖胺聚糖（GAG）沉積、成纖維細(xì)胞增生；眶部脂肪組織增加。

甲狀腺相關(guān)眼病的診斷

GO的臨床診斷一般分為三步：首先，確定是不是GO;其次，確定是

否活動(dòng)；最后，確定嚴(yán)重程度。因?yàn)橹委煼绞竭x擇依賴于GO的活動(dòng)

度和嚴(yán)重程度的評(píng)估。

確認(rèn)是不是GO?

診斷GO主要依據(jù)以下3個(gè)方面:（1）典型的眼部癥狀，如眼瞼退縮、

眼球突出、斜視、復(fù)視等；（2）甲狀腺功能或甲狀腺相關(guān)抗體異常；

（3）影像學(xué)表現(xiàn)，如眼外肌增粗等。參考Bartley標(biāo)準(zhǔn)并基于指南共

識(shí)專家組意見。

GO的活動(dòng)度評(píng)估

GO的活動(dòng)性是決定其治療效果的關(guān)鍵因素之一。由于可反映GO的局

部炎癥狀況，臨床活動(dòng)性評(píng)分（CAS）常被用來預(yù)測(cè)激素或球后放療

治療對(duì)中重度GO的效果。2008年GO歐洲研究組（EUGOGO）提

出的判斷GO活動(dòng)的CAS,結(jié)合眼眶MRI檢查結(jié)果輔助進(jìn)行分期（圖

1）o與無效者相比，治療有效者的CAS值常較高，＞4分及$4分患

者的治療有效率分別為80%和45%,因此疾病活動(dòng)性的判斷對(duì)治療時(shí)

機(jī)的選擇和估計(jì)預(yù)后有重要意義。

圖1.GO的活動(dòng)度評(píng)估

GO嚴(yán)重程度的評(píng)估

GO臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，輕者可無主觀癥狀，重者可嚴(yán)重?fù)p傷視功能，

影響日常生活，甚至造成角膜潰瘍、穿孔和失明。因此，臨床需要根

據(jù)GO的疾病程度,選擇合理、有效的治療方案。2016年EUGOGO

提出了GO疾病程度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，主要依據(jù)臨床癥狀，包括眼瞼退縮、

眼球突出、復(fù)視、視神經(jīng)受壓迫表現(xiàn)及角膜暴露性病變等，分為輕度、

中重度和極重度3級(jí)（圖2）。

圖2.EUGOGO推薦的GO嚴(yán)重度的分級(jí)

影像學(xué)檢查在GO診斷的應(yīng)用

眼眶CT表現(xiàn)：CT分辨率較高，能清晰地顯示眶內(nèi)軟組織和眼眶骨性

結(jié)構(gòu)，是GO的一種簡(jiǎn)單有效的常規(guī)檢查。GO最突出的CT特點(diǎn)是單

眼或雙眼、一條或多條眼外肌呈梭形腫脹，下直肌最易受累，其次為

內(nèi)直肌、上直肌、外直肌，其肌腱正常。典型特征還有脂肪水腫、眶

隔前突等，及肌肉肥大的繼發(fā)改變?nèi)缫暽窠?jīng)受壓、眶骨改變等。眼外

肌CT三維重建技術(shù)可直觀顯示四條眼直肌形態(tài)，為評(píng)價(jià)眼外肌受累程

度提供客觀依據(jù)，并可與眶內(nèi)軟組織、眶壁、眶尖及眶周病變進(jìn)行鑒

別診斷，但不能鑒別早期肌肉水腫或后期纖維化。

磁共振成像（MRI）:與CT相比，MRI軟組織分辨率明顯更高；MRI

影像對(duì)GO的診斷價(jià)值主要是通過眼外肌信號(hào)的改變判定疾病的活動(dòng)

性，T2時(shí)間延長(zhǎng)表示其水腫程度高，為急性期；T2時(shí)間縮短則其含水

量少，即纖維化期。GO的治療的效果可以通過MRI結(jié)果中眼肌是否

有明顯的水腫來判斷，如果水腫明顯，則治療的效果可能不錯(cuò)，但如

果水腫不明顯，都是瘢痕化的肌肉組織，此時(shí)激素沖擊治療的意義就

不大。

人工智能（AI）在GO臨床診治上的應(yīng)用

GO的診斷和治療極其復(fù)雜，專業(yè)眼科醫(yī)師數(shù)量有限，與患者數(shù)量相比

存在不足。目前，基于人工智能（AI）算法的醫(yī)療應(yīng)用已經(jīng)開發(fā)出來，并

被證明在許多慢性眼病的篩查中是有效的。自動(dòng)化AI設(shè)備的先進(jìn)特性，

如快速性、便攜性和多平臺(tái)兼容性，使得臨床上對(duì)這些疾病的早期診

斷和詳細(xì)評(píng)估取得了重大進(jìn)展0。使用智能手機(jī)可以輕松獲取面部圖

像，自動(dòng)化AI算法可以幫助識(shí)別有意義的體征并提供診斷建議。眼眶

CT和MRI掃描是TAO患者常用的檢查方法，其圖像可以預(yù)處理成可

用數(shù)據(jù)進(jìn)行A1分析，從而避免觀察者之間可變的主觀解釋。新興的

AI算法有可能提高GO診斷的準(zhǔn)確性，并降低患者獲得合格醫(yī)療資源

的經(jīng)濟(jì)成本。該自動(dòng)化技術(shù)可以在GO長(zhǎng)病程管理中即時(shí)幫助優(yōu)化治

療策略和手術(shù)設(shè)計(jì)。隨著GO數(shù)據(jù)的不斷積累和計(jì)算能力的提高，AI

算法將在GO臨床實(shí)踐中發(fā)揮重要作用。

眼壓檢直

甲狀腺眼病患者，眼球即使在原位，眼壓也高。高眼壓的原因：眼眶

內(nèi)容物的增加，眼外肌肥厚，脂肪組織的增加，結(jié)締組織增生等，避

免將GO病人的高眼壓診斷為青光眼，GO患者治療后眼壓會(huì)降低。

甲狀腺相關(guān)眼病的治療

治療原則

GO的治療方案應(yīng)基于其臨床活動(dòng)性、嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間。當(dāng)疾病持

續(xù)時(shí)間超過18個(gè)月時(shí)，免疫抑制治療的效果會(huì)顯著降低。

輕度患者：一般只需對(duì)癥治療

中重度患者：活動(dòng)性（CAS23分）推薦靜脈激素治療；非活動(dòng)性（CAS

<3分）行手術(shù)治療。

威脅視力的患者（DON）:靜脈激素+手術(shù)治療。

GO的一般治療：控制危險(xiǎn)因素⑴

戒煙：吸煙可增加GO的發(fā)病率和病情程度，所有GD病人都應(yīng)該被

告知吸煙的危險(xiǎn)性。

保持甲狀腺功能正常：甲狀腺功能異常與GO發(fā)病密切相關(guān)，GO治療

全程均應(yīng)監(jiān)測(cè)甲狀腺功能，盡量保持甲狀腺功能正常。注意甲亢的控

制不可過快。甲亢控制過快，會(huì)使TSH水平迅速增加，不利于眼病的

改善。

治療高膽固醇血癥：近期研究結(jié)果顯示，高膽固醇血癥可能是GO的

危險(xiǎn)因素。因此,G?；颊呖梢钥紤]應(yīng)用他汀類藥物控制高膽固醇血癥。

補(bǔ)充相關(guān)微量元素和維生素：缺硒是GO發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，GO患

者血清中硒水平低于未發(fā)生眼病的GD患者，且硒水平越低，眼病程

度越重。維生素D缺乏也被認(rèn)為是GO發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，GO患

者血清中25羥維生素D水平顯著低于GD患者，GD患者早期補(bǔ)充維

生素D可能預(yù)防GO發(fā)生。

2021年7月，歐洲Graves眼病專家組（EUGOGO）發(fā)布了新一版

Graves眼病（GO）管理指南⑶，輕度GO的管理路徑如圖3所示。

圖3.2021版EUGOGO指南推薦：輕度GO的管理路徑

中重度GO的藥物治療

根據(jù)2021版EUGOGO指南更新建議，糖皮質(zhì)激素（GC）靜脈沖擊

治療是中重度活動(dòng)期GO一線治療方法（圖4）。

圖4.2021版EUGOGO指南：中重度活動(dòng)期GO一線治療方法

中重度活動(dòng)期GO二線治療方法包括重復(fù)精皮質(zhì)激素靜脈沖擊治療、

新興的生物制劑、糖皮質(zhì)激素口服或靜脈滴注聯(lián)合傳統(tǒng)免疫抑制劑（圖

5）。GO常用的傳統(tǒng)免疫抑制劑包括嗎替麥考酚酯、環(huán)抱素、甲氨蝶

嶺和硫嚶瞟嶺等。生物制劑是新興的GO治療方法，國際多項(xiàng)多中心

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，替妥木單克隆抗體、利妥昔單克隆抗體和托

珠單克隆抗體等靶向藥物治療GO有效，可作為中重度活動(dòng)期GO的

二線治療方法。2019年FDA批準(zhǔn)替妥木單抗用于治療活動(dòng)性Graves

眼病，這是第一個(gè)獲批治療此病癥的新型生物制劑，改善突眼和復(fù)視方

面，替妥木單抗優(yōu)于糖皮質(zhì)激素，有研究發(fā)現(xiàn)替妥木單抗對(duì)慢性非活

動(dòng)性眼病也有效果。

圖5.2021版EUGOGO指南：中重度活動(dòng)期GO二線治療方法

眼眶放射治療

眼眶放射治療中重度活動(dòng)期GO的二線治療方法。激素治療無效，同

時(shí)伴有進(jìn)行性突眼、眼球運(yùn)動(dòng)障礙及早期視神經(jīng)壓迫征象者，則對(duì)放

射治療相對(duì)敏感?？梢詺麑?duì)放射線敏感的T細(xì)胞和成纖維細(xì)胞，對(duì)

突眼或眼球活動(dòng)受限以及復(fù)視效果較好。放射治療能夠有效治療活動(dòng)

期GO，有效率可達(dá)60%，但由于存在潛在的放射性誘發(fā)腫瘤的問題,

對(duì)首程放療治療不佳的患者一般不會(huì)給再程放療。治療方案：累積劑

量20Gy,每周10Gyz共2周，眼眶放射治療與糖皮質(zhì)激素有協(xié)同作

用,國內(nèi)外均不推薦使用大于20Gy的放療。35以下病人使用放療應(yīng)

謹(jǐn)慎，特別是糖尿病視網(wǎng)膜病變及嚴(yán)重高血壓患者。

手術(shù)治療

GO患者病情穩(wěn)定至少6個(gè)月后，仍存在與本病相關(guān)的視功能或生活

質(zhì)量明顯影響時(shí)，可采取選擇性的康復(fù)性手術(shù)治療。眼眶減壓術(shù)用于

GO視神經(jīng)病變（DON）患者在接受大劑量糖皮質(zhì)激素治療1~2周

后效果不佳者，可以有效改善或恢復(fù)近90%患者的雙眼視力；所有手

術(shù)均應(yīng)在眼病持續(xù)處于非活動(dòng)期至少6個(gè)月以上。最好的效果是按照

以下順序：眼眶減壓手術(shù)第,眼肌手術(shù)第二，眼瞼手術(shù)第三。

威脅視力GO的治療

GO的臨床表現(xiàn)多樣具中以視神經(jīng)病變和角膜潰瘍甚至穿孔最為危重，

嚴(yán)重影響視功能，甚至致