西南大學(xué)網(wǎng)絡(luò)與繼續(xù)教育19.9月生物藥學(xué)-【1174】答案

-PAGE1-西南大學(xué)網(wǎng)絡(luò)與繼續(xù)教育學(xué)院課程考試試題卷類別：網(wǎng)教(網(wǎng)教/成教)專業(yè)：藥學(xué)課程名稱【編號(hào)】：生物藥學(xué)【1174】A卷大作業(yè)滿分：100分名詞解釋（每題3分，共18分）1生物藥物：利用生物體、生物組織或其成分，綜合應(yīng)用生物學(xué)、生物化學(xué)、微生物學(xué)、免疫學(xué)、物理化學(xué)、生物技術(shù)和現(xiàn)代藥學(xué)的原理和方法，進(jìn)行加工、制造而成的一大類用于預(yù)防、治療和診斷疾病的制品治療性酶：傳統(tǒng)的藥物分子作為受體激動(dòng)劑或抑制劑也能起到酶治療的部分效果，但是它們沒(méi)有催化功能，不能介導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng)。酶的應(yīng)用包括溶解血栓以促進(jìn)灌注水平和加強(qiáng)對(duì)癌細(xì)胞的毒性細(xì)胞因子：由細(xì)胞分泌的能調(diào)節(jié)生物有機(jī)體生理功能，參與細(xì)胞的增殖、分化和凋亡的小分子多肽物質(zhì)抗體藥物：用于治療的單克隆抗體、抗體片段、基因工程改造的抗體、免疫偶聯(lián)物以及融合蛋白均可統(tǒng)稱為抗體藥物單克隆抗體：利用雜交瘤技術(shù)制備的單克隆抗體及其衍生物，由一個(gè)識(shí)別一種抗原表位的B細(xì)胞克隆產(chǎn)生的同源抗體6.疫苗用于人工主動(dòng)免疫的生物制品。填空題（每空2分，共16分）1.基因工程藥物制造的主要步驟是：目的基因的獲得；構(gòu)建DNA重組體；構(gòu)建工程菌；目的基因的表達(dá)；產(chǎn)物的分離純化；產(chǎn)品的檢驗(yàn)。2.發(fā)酵工程產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的關(guān)鍵是篩選到高效菌株，一般優(yōu)良菌種的選育方法主要有自然選育、誘變育種和原生質(zhì)體融合。三、選擇題（每題3分，共15分）促紅細(xì)胞生長(zhǎng)素（EPO）基因能在大腸桿菌中表達(dá)，但卻不能用大腸桿菌的基因工程菌生產(chǎn)人的促紅細(xì)胞生長(zhǎng)素，這是因?yàn)椋?/p>

（D）人的促紅細(xì)胞生長(zhǎng)素對(duì)大腸桿菌有毒性作用人促紅細(xì)胞生長(zhǎng)素基因在大腸桿菌中極不穩(wěn)定

大腸桿菌內(nèi)毒素與人的促紅細(xì)胞生長(zhǎng)素特異性結(jié)合并使其滅活

大腸桿菌不能使人的促紅細(xì)胞生長(zhǎng)素糖基化以大腸桿菌為目的基因的表達(dá)體系，下列正確的是：（C）

A、表達(dá)產(chǎn)物為糖基化蛋白質(zhì)

B、表達(dá)產(chǎn)物存在的部位是在菌體內(nèi)

C、容易培養(yǎng)，產(chǎn)物提純簡(jiǎn)單

D、表達(dá)產(chǎn)物為天然產(chǎn)物人類第一個(gè)基因工程藥物是：

（A）A、人胰島素

B、重組鏈激酶

C、促紅細(xì)胞生成素

D、乙型肝炎疫苗4.外源基因在動(dòng)物細(xì)胞與大腸桿菌中表達(dá)產(chǎn)物的主要區(qū)別是

A糖基化

B.產(chǎn)量高

C.性質(zhì)穩(wěn)定

D.療效可靠5.基因表達(dá)最常用的宿主菌是：（B）

大腸桿菌

B.枯草芽孢桿菌

C.鏈霉菌

D.酵母四、簡(jiǎn)答題（每題6分，共30分）1簡(jiǎn)述生物藥物的用途答：1）作為治療藥物2)作為預(yù)防藥物3）作為診斷藥物4）用作其他生物醫(yī)藥用品2簡(jiǎn)述抗體藥物的研發(fā)歷史答第一階段以1890年Behring發(fā)現(xiàn)白喉抗毒素為代表，其特點(diǎn)是用抗原免疫動(dòng)物來(lái)獲得多克隆抗體。第二階段以1975年Kohler創(chuàng)建雜交瘤技術(shù)制備單克隆抗體為代表。1986年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了世界上第一個(gè)單抗治療性藥物——抗CD3單抗OKT3進(jìn)入市場(chǎng)，用于器官移植時(shí)的抗排斥反應(yīng)，此時(shí)單克隆抗體的研制和應(yīng)用達(dá)到了頂點(diǎn)第三階段以1994年Winter以基因工程方法制備人源化抗體為代表3簡(jiǎn)述發(fā)酵工程制藥的基本過(guò)程答：1.菌種的選育2.培養(yǎng)基的配置3滅菌4.擴(kuò)大培養(yǎng)和接種5.發(fā)酵過(guò)程6.分離提純4列舉兩種亞單位疫苗答：白喉類毒素、破傷風(fēng)類毒素；流感嗜血桿菌莢膜多糖、腦膜炎球菌莢膜多糖；流感病毒血凝素和神經(jīng)氨酸酶；乙型肝炎HBsAg（基因工程疫苗）；人乳頭瘤病毒5如何控制基因工程藥物質(zhì)量答：基因工程藥物的質(zhì)量控制要點(diǎn)如下。1蛋白質(zhì)含量的測(cè)定。2蛋白質(zhì)純度檢測(cè)。3蛋白質(zhì)Mr測(cè)定。4蛋白質(zhì)等電點(diǎn)測(cè)定。5蛋白質(zhì)序列分析。6內(nèi)毒素分析，宿主蛋白液和酸殘留分析五、問(wèn)答題（每題9分，共9分）1.比較蛋白和多肽藥物的差異，并分別列舉三個(gè)多肽和蛋白質(zhì)藥物的名稱和功能答：相對(duì)大分子蛋白或抗體類，多肽在常溫下卻更穩(wěn)定，用量更少，單位活性也更高；與大分子蛋白相比，多肽化學(xué)合成技術(shù)成熟，多肽容易與雜質(zhì)或副產(chǎn)品分離；重組蛋白的質(zhì)量、純度和產(chǎn)量都難以保證。重組蛋白也不能引人非天然氨基酸，不能在末端酰胺化，同時(shí)生產(chǎn)周期長(zhǎng)，成本高；多肽一般比蛋白抗體類藥物成本低，但比很多小分子藥物的合成成本高。多肽藥物：格拉替雷，用于治療多發(fā)性硬化癥；蘭瑞肽、伐普肽、巾白瑞肽、somatoprim和司格列肽等，用于治療胃腸胰內(nèi)分泌腫瘤、肢端肥大癥等多種相關(guān)疾病。蛋白藥物：重組人胰島素，用于治療糖尿??；重組人促紅細(xì)胞生成素，用于治療貧血；重組人甲狀旁腺激素，用于治療骨質(zhì)疏松癥。六、綜合分析題（每題12分，共12分）1.綜合分析生物藥物和化學(xué)藥物的差異，以及這些差異對(duì)藥物的治療領(lǐng)域和給藥類型的影響答：小分子化學(xué)藥通常是化學(xué)合成的，而大分子生物藥則通常是生物合成的。源頭的不同就直接造成兩者在結(jié)構(gòu)、成分、生產(chǎn)方法和設(shè)備、知識(shí)產(chǎn)權(quán)、配方、保存方法、劑量、監(jiān)管方式以及銷售方式均有不同。與合成的小分子化學(xué)藥相比，生物藥在分子大小上要大一百至上千倍。比如抗體藥分子量高達(dá)15萬(wàn)道爾頓，而化學(xué)藥通常不到1000道爾頓。有報(bào)道將小分子化學(xué)藥的大小比作一輛自行車，而生物藥的個(gè)頭則相當(dāng)于一架飛機(jī)，其實(shí)兩者的區(qū)別不僅僅是分子大小的差別。更重要的是，生物藥的分子結(jié)構(gòu)要遠(yuǎn)比化學(xué)藥復(fù)雜。相似還是仿制？由于生物藥具有更大的分子量和復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，生物藥的表征面臨很大挑戰(zhàn)。但由于上述特點(diǎn)，即使目前全世界最先進(jìn)的儀器設(shè)備全用上，也不可能將生物藥的結(jié)構(gòu)等特性完全表征清楚。這些特點(diǎn)也注定生物仿制藥不可能完全和原研藥一模一樣，即使是同一家公司生產(chǎn)的同一種生物藥，不同批次也會(huì)有差異。即使是同一批次，在儲(chǔ)存、流通的過(guò)程中，生物藥（尤其是蛋白類藥物）的結(jié)構(gòu)和活性也不可避免地會(huì)有所變化。對(duì)于生物仿制藥生產(chǎn)商而言，由于知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)等多種原因，原研藥公司所采用的生產(chǎn)工藝甚至是所采用的細(xì)胞系都會(huì)不清楚，這就更導(dǎo)致生物仿制藥與原研藥不會(huì)一樣。另外，對(duì)于生物藥而言，其生產(chǎn)及流通過(guò)程更加復(fù)雜，要求也更高，有許多步驟，細(xì)胞培養(yǎng)的條件（溫度和營(yíng)養(yǎng)）、產(chǎn)品的加工、純化、儲(chǔ)存和包裝等各個(gè)環(huán)節(jié)都會(huì)影響產(chǎn)品的生產(chǎn)，整個(gè)過(guò)程中的微小差別都可能會(huì)對(duì)最終產(chǎn)品的質(zhì)量、純度、生物特性以及臨床效果產(chǎn)生較大影響。正由于上述種種原因，雖然化學(xué)仿制藥的英文是genericdrug，但是生物仿制藥并非是biogeneric，而是biosimilar，因?yàn)樯锓轮扑幹豢赡芘c原研藥“相似”（similar），絕不可能一樣。正是由于這個(gè)原因，中國(guó)有業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為biosimilar應(yīng)該被譯為生物相似藥，而非生物仿制藥。而對(duì)于傳統(tǒng)的小分子化學(xué)藥而言，一般都有非常確定而且穩(wěn)定的化學(xué)結(jié)構(gòu)，現(xiàn)有的分析方法（比如紅外、核磁共振、X-射線衍射、質(zhì)譜等）足以將其化學(xué)結(jié)構(gòu)完全搞清楚。總的來(lái)說(shuō)，生物藥的生產(chǎn)對(duì)于其生產(chǎn)條件的要求遠(yuǎn)比化學(xué)藥苛刻，當(dāng)然生產(chǎn)成本也更高，而且生物藥的臨床前和臨床階段的研發(fā)成本也更高。監(jiān)管差別基于此，監(jiān)管機(jī)構(gòu)（尤其在歐美）要求生物仿制藥生產(chǎn)商提供足夠的臨床數(shù)據(jù)，這也導(dǎo)致生物仿制藥在獲批上市前的仿制成本往往比化學(xué)藥高上百倍。也正是由于生物仿制藥高昂的仿制成本和生產(chǎn)成本，一般生物仿制藥和原研藥相比，只能降價(jià)10%~30%，而化學(xué)仿制藥則可高達(dá)80%甚至更高。所以，化學(xué)原研藥一旦專利過(guò)期，就會(huì)受到仿制藥的猛烈沖擊，而化學(xué)仿制藥也會(huì)很快搶占市場(chǎng)；生物原研藥則在專利過(guò)期后，其銷量受仿制藥的影響較小。生物藥和化學(xué)藥的另外一個(gè)重要區(qū)別是它們的免疫原性，幾乎所有的治療性蛋白都會(huì)在人體內(nèi)產(chǎn)生抗體。它們會(huì)通過(guò)中和內(nèi)源性因子而降低活力甚至誘發(fā)嚴(yán)重的副作用。上市后的監(jiān)管同樣有區(qū)別?；瘜W(xué)仿制藥由于和原研藥結(jié)構(gòu)相同，且結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，歐美監(jiān)管機(jī)構(gòu)允許自動(dòng)替換政策（即藥劑師可以自主用化學(xué)仿制藥替換原研藥），無(wú)須通知開(kāi)處方的醫(yī)生。而對(duì)于生物仿制藥，歐盟法規(guī)明確要求不允許自動(dòng)替換。盡管美國(guó)目前還沒(méi)有明確要求，但是目前看，以后的政策有可能向歐盟靠近。這對(duì)于有志于進(jìn)軍生物仿制藥的企業(yè)而言，也是一個(gè)潛在