第六節(jié)神經退行性疾病治療藥物

第六節(jié)神經退行性疾病治療藥物

Drugsforneurodegenerationdisease神經退行性疾病概況及其分類藥物主要類型神經退行性疾?。∟D）是一組以原發(fā)性神經元變性為基礎的慢性進行性神經系統疾病，由神經元或其髓鞘的喪失所致，隨著時間的推移而惡化，以導致功能障礙。病因復雜，至今機制尚未闡明共同特征：神經細胞發(fā)生退行性病理學改變。至今尚無有效的治療方法，臨床常用藥物仍以對癥治療為主普爾基涅神經元

第六節(jié)神經退行性疾病治療藥物

Drugsforneurodegenerationdisease神經退行性疾病概況及其分類藥物主要類型神經退行性疾按表型分為兩組：一類影響運動，如小腦性共濟失調一類影響記憶以及相關的癡呆癥主要疾病有：帕金森病阿爾茲海默病肌肉萎縮性側索硬化癥共濟失調毛細血管擴張癥牛海綿狀腦病克雅二氏病亨丁頓舞蹈癥小腦萎縮癥多發(fā)性硬化癥原發(fā)性側索硬化脊髓性肌萎縮癥第六節(jié)神經退行性疾病治療藥物

Drugsforneurodegenerationdisease神經退行性疾病概況及其分類藥物主要類型疾病藥物類型代表藥物帕金森病擬多巴胺藥左旋多巴外周脫羧酶抑制劑卡比多巴芐絲肼多巴胺受體激動劑溴隱亭羅匹尼羅多巴胺加強劑及其他藥物雷沙吉蘭阿爾茨海默病乙酰膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊塔克林其他藥物吡拉西坦抗帕金森病藥帕金森?。≒arkinson‘sDisease，PD）

震顫麻痹綜合征威廉·理查·高爾斯爵士（SirWilliamRichardGowers）于1886年出版的《神經系統疾病手冊》（AManualofDiseasesoftheNervousSystem）中所繪的巴金森氏癥病人。多發(fā)生于老年人的慢性、進行性神經系統變形疾病。1817年，JamesParkinson首先描述該病而得名經典三聯征：靜止性震顫肌肉強直和運動遲緩伴有直覺、識別和記憶障礙癥狀靜止時顫抖(restingtremor)單邊或雙邊的手臂會不由自主地抖動。雙腿、雙腳或下巴也會有抖動的現象。僵直(rigidity)中樞性的持續(xù)性肌肉緊張，導致肌肉疼痛或是身體無法伸直。運動不能（akinesia）和運動遲緩(bradykinesias)呈現面部表情呆滯，足部蜷縮等癥狀姿勢保持反射障礙(posturalinstability)呈現前傾姿勢、細碎步行、加速步行等狀態(tài)平衡感差，病人常因缺乏平衡感而跌倒。便秘講話速度緩慢；音調呆板；寫字越寫越小不自主的情緒反應或肢體動作(如突發(fā)的暴怒脾氣和暴沖前傾的外在表現)行動反應無預警的間歇停滯甚至陷于半沉睡狀態(tài)相關聯合國帕金森氏癥基金會:Parkinson‘sDiseaseFoundation，簡稱PDF歐洲帕金森病聯合會:EuropeanParkinson'sDiseaseAssociation，簡稱EDPA。中華帕金森病友之家美國帕金森病協會歐洲帕金森病協會加拿大帕金森基金會香港柏金遜癥基金會香港柏金遜癥會病因神經藥理學研究表明：黑質-紋狀體多巴胺能神經通路上，多巴胺能神經元受損，神經細胞明顯變性或減少，甚至完全消失，導致多巴胺明顯不足。神經生化研究：紋狀體內存在DA/Ach神經遞質平衡，PD患者Ach含量相對高，導致肌張力亢進等運動障礙。PD疾病與NE、5-HT、GABA等也有關。病因PD絕大部分為原發(fā)性，原因不明，不會傳染。隨年齡增長，人腦紋狀體中的多巴胺水平下降13%/年。弱減少超過60%-70%，產生明顯的帕金森癥狀。PD患者的多巴胺能神經元變性比腦部其他神經系統變化更快。有帕金森癥狀的病人約有20%-30%是因其他疾病引起的，可能原因有：中風及腦血管疾病、腦創(chuàng)傷、CO或其他重金屬中毒、腦瘤、腦積水等。其他因素也可誘發(fā)帕金森病，如能夠引起中樞神經系統DA/Ach失衡的藥物和毒素。藥物對癥治療的藥物機制：通過一種或多種途徑來替代紋狀體中多巴胺的缺失。藥物類型：增加腦內多巴胺的合成：多巴胺替代物直接激動多巴胺受體：多巴胺受體激動劑刺激突觸前多巴胺的釋放：多巴胺釋放劑減少多巴胺的分解：單胺氧化酶抑制劑、兒茶酚-O-甲基轉移酶抑制劑減少突觸前多巴胺的再攝?。和庵苊擊让敢种苿┒喟桶吩隗w內生物合成和代謝的主要途徑多巴胺L-酪氨酸L-多巴去甲腎上腺素3-甲氧基酪胺3，4-二羥基苯乙酸3-甲氧基-4-二羥基苯乙酸COMTDBHCOMTAD.MAO一、多巴胺替代物多巴胺pKa=10.6不能透過血腦屏障，不能直接藥用1967年Cotzias報告口服左旋多巴治療PD獲得成功，復方左旋多巴用于臨床已40余年。多巴pKa=8.72L-多巴左旋多巴L-氨基酸脫羧酶化學名：3-羥基-L-酪氨酸白色或類白色結晶性粉末，無味水中微溶；乙醇、氯仿或乙醚中不然那個；在稀酸中易溶。多巴pKa=8.72多巴胺pKa=10.6L-多巴的理化性質結構中句鄰苯二酚結構，極易被氧化——變色水溶液久置——變色，黃、紅紫、黑高溫、光、堿和重金屬離子可加速反應注射劑中常加入抗氧劑，如L-半胱氨酸鹽酸鹽。制劑變黃則不可藥用。二、外周脫羧酶抑制劑卡比多巴芐絲肼作用特點：不易進入中樞，抑制左旋多巴在外周降解，是循環(huán)中的含量增加5-10倍與左旋多巴合用，減少其用量通用名稱：多巴絲肼片組成規(guī)格：125mg(含芐絲肼25mg與左旋多巴100mg)

生產企業(yè)：上海羅氏制藥有限公司三、多巴胺D受體激動劑作用機制：選擇性地激動多巴胺D受體，發(fā)揮作用多巴胺受體DA受體可分為D1和D2兩個家族D1家族主要位于突觸后，包括D1、D5兩個亞型；D2家族分別位于突觸前和突觸后，包括D2、D3、D4三個亞型。多巴胺受體激動劑是一種功能上和多巴胺相似，但化學結構不同的一種藥物。它能象多巴胺一樣激活多巴胺受體，從而起到類似多巴胺一樣的作用。類型：麥角類和非麥角類兩種培高利特Pergolide溴隱亭Bromocriptine麥角類DA受體激動劑：麥角胺麥角類可引起瓣膜性心臟病(VHD)。2007年3月29日美國FDA宣布培高利特從美國市場全面撤出非麥角類DA受體激動劑普拉克索Pramipexole羅匹尼羅Ropinirole阿撲嗎啡Apomorphine普拉克索羅匹尼羅阿撲嗎啡《美國神經學會的臨床實踐指南》一線使用非麥角類多巴胺受體激動劑鹽酸普拉克索化學名：

（S）-2-氨基-4，5，6，7-四氫-6-正丙氨基苯并噻唑二鹽酸鹽一水合物結構類型：非麥角堿類多巴胺受體激動劑，作用機制：對多巴胺受體的激動作用具有高度選擇性，通過激動D2受體而改善PD患者的運動癥狀，通過激動D3受體而緩解患者的抑郁情緒。全球運動障礙學會（MDS）在2005年PD治療指南中，推薦普拉克索等多巴胺受體激動劑用于控制PD癥狀和預防運動并發(fā)癥。歐洲神經科學聯盟（EFNS）在2006年早期PD治療指南中，對使用普拉克索控制早期PD癥狀和預防運動并發(fā)癥都作了A級推薦。

鹽酸普拉克索與其他藥物相比，普拉克索無論單藥治療還是與LD聯用，在控制運動障礙、預防或治療運動并發(fā)癥方面均顯示有效作用特點：對于早期PD患者，可單獨使用，有效改善運動功能，延遲運動并發(fā)癥的發(fā)生，對震顫和抑郁的改善顯著。對于晚期PD患者，可與DA合用，有效控制震顫。四、其他酶抑制劑DA體內代謝過程多巴胺去甲腎上腺素3-甲氧基酪胺3，4-二羥基苯乙酸3-甲氧基-4-二羥基苯乙酸COMTDBHCOMTAD.MAODBH——DAβ-羥基化酶COMT——兒茶酚-O-甲基轉移酶MAO——單胺氧化酶五、其他藥物抗膽堿藥谷氨酸受體拮抗劑5-HT激動劑腺苷受體拮抗劑抗抑郁藥多巴胺再攝取抑制劑鹽酸苯海索丙環(huán)定比哌立登藥物種類溴隱亭Bromocriptine培高利特Pergolide阿撲嗎啡Apomorphine普拉克索Pramipexole羅匹尼羅Ropinirole普拉克索羅匹尼羅阿撲嗎啡培高利特溴隱亭抗阿爾茨海默病藥物概述老年癡呆癥：一種由器質性腦損傷導致的智能障礙，導致認知功能進展性并毫無逆轉的喪失,表現為記憶力、判斷力、抽象思維能力的喪失。分型：腦血管性老年癡呆、阿爾茨海默型癡呆、二者并存的混合型癡呆占老年癡呆癥的50%-70%起病隱襲，進行性加重，逐漸喪失獨立生活能力，發(fā)病10-20年后因并發(fā)癥死亡病因AD病理過程出現基底前腦區(qū)的膽堿能神經元丟失，膽堿乙酰轉移酶和乙酰膽堿酯酶活性下降，導致乙酰膽堿的運輸、合成、釋放、攝取減少，學習和記憶力減退。腦內的膽堿能神經傳遞早期受損,導致神經退行性病變的易損區(qū)內Aβ的大量產生以及tau蛋白過度磷酸化,而Aβ又進一步削弱膽堿能神經傳遞的效應,中樞膽堿能功能障礙可能是AD患者認知功能障礙的根源膽堿能損傷學說

和Aβ-淀粉樣蛋白異常沉積學說病因大腦皮層和皮層下灰質內過量的老年斑,皮層灰質內神經細胞外出現β-淀粉樣蛋白,神經細胞內tau蛋白異常聚集形成神經原纖維纏結。正常老人的大腦（左）與阿爾茨海默癥病患的大腦（右）標識處為相異的特征。膽堿能損傷學說和Aβ-淀粉樣蛋白異常沉積學說應用和研究中的AD治療藥物抑制Aβ形成和沉積的藥物膽堿能系統改善藥物NMDA受體拮抗劑抗氧化藥物抑制Aβ形成和沉積的藥物R-氟比洛芬膽堿能系統改善藥物作用機制：增加中樞神經系統膽堿能神經功能增加腦內Ach的含量激活乙酰膽堿受體藥物類型（按藥理作用分類）：乙酰膽堿前體藥物乙酰膽堿酯酶抑制劑乙酰膽堿M1受體激動劑吖啶類芐基哌啶類氨基甲酸酯類生物堿類

他克林Tacrine

氨基丫啶類；對AChE的抑制強度比毒扁豆堿弱,對AD癥狀有明顯改善；1993年美國FDA批準用于治療AD癥的第一個藥物.多奈哌齊作用特點：二代，高選擇性、可逆的AChEI對腦內AChE的抑制作用比外周的抑制作用強1000倍，半衰期70-80h化學名：2-[（1-芐基哌啶基-4-基）甲基]-5，6-二甲氧基-2，3-二氫-1-茚酮鹽酸鹽適用于輕度、中度的AD患者利凡斯的明作用特點：氨基甲酸酯類化合物，結構類似于AChE，在腦內皮層和海馬區(qū)顯示較高活性，良好的中樞選擇性化學名：(S)-N-乙基-N-甲基-3[1-（二甲氨基）乙基]氨基甲酸苯酯適用于輕度、中度早老性癡呆癥患者石杉堿甲Huperzine-A作用特點：高效、高選擇性的AChE抑制劑，作用時間長來源：石杉屬植物千層塔酚性部位分離得到的生物堿乙酰膽堿M1受體激動劑作用機制：AD患者突觸后膜上M受體（毒覃堿受體）多完好，M1受體激動劑直接刺激突觸后毒覃堿受體，可繞過膽堿能系統受損的突觸前部分，使膽堿能系統的功能得到部分恢復。西維美林占諾美林沙可美林NMDA受體拮抗劑NMDA受體：NMDA受體的功能：影響突觸可塑性——學習記憶功能，病理狀況下，NMDA受體被明顯激活產生興奮性毒性，完全阻斷則損害正常突觸傳遞。NMDA受體拮抗劑作用機制：可與NMDA受體優(yōu)先結合，阻斷受體的輕度病理性激活，抑制興奮性氨基酸的神經毒性而不干擾學習、記憶所需的短暫的谷氨酸生理性釋放。鹽酸美金剛抗氧化藥物作用機制：通過消除活性氧或阻止其形成來組織神經細胞退化。維生素E具有清除自由基作用褪黑激素Melatonin內源性抗氧化激素美拉托寧祝進步！1、字體安裝與設置如果您對PPT模板中的字體風格不滿意，可進行批量替換，一次性更改各頁面字體。在“開始”選項卡中，點擊“替換”按鈕右側箭