2024原發(fā)性肝癌的診斷及分期

2024原發(fā)性肝癌的診斷及分期

原發(fā)性肝癌主要包括肝細胞癌(HCC)、肝內(nèi)膽管癌(KX)和混合型肝細

胞癌?膽管癌(cHCC-CCA)三種不同病理學類型，三者在發(fā)病機制、生

物學行為、病理組織學、治療方法以及預后等方面差異較大，其中HCC

占75%~85%、ICC占10%~15%。本文中的〃肝癌〃僅指HCC。

肝癌的病理學診斷

原發(fā)性肝癌：統(tǒng)指起源于肝細胞和肝內(nèi)膽管上皮細胞的惡性腫瘤，主要包

括、

HCCICCcHCC-CCAe

HCC:是指肝細胞發(fā)生的惡性W瘤。不推薦使用〃肝細胞肝癌”或“肝細胞性

肝癌”的病理診斷名稱。

KX:是指肝內(nèi)膽管分支襯覆上皮細胞發(fā)生的惡性腫瘤，以腺癌最為多見。

組織學上可以分為：

①大膽管型：起源于肝小葉隔膽管以上至鄰近肝門區(qū)之間較大的膽管，腺

管口徑大而不規(guī)則；

②小膽管型：起源于肝小葉隔膽管及其以下的小膽管或細膽管，腺管口徑

小而較規(guī)則，或可呈管腔閉合的實性細條索狀。有研究顯示，上述兩種亞

型ICC的生物學行為和基因表型特點也有所不同，小膽管型患者的臨床預

后好于大膽管型。

關于HCC和ICC的分子分型的臨床和病理學意義多處在研究和論證階段,

但近年來有研究顯示,EB病毒相關的ICC具有特殊的臨床病理、免疫微

環(huán)境及分子特征，預后較好并對免疫檢查點治療有較好的獲益，有望成為

新的亞型；而丙糖磷酸異構酶1在ICC組織中高表達是評估術后復發(fā)風險

的有用指標等。2019版《WHO消化系統(tǒng)腫瘤組織學分類》已不推薦對ICC

使用〃月旦管細胞癌cholangiocellularcarcinomacholangiolocellular

carcinoma)”的病理診斷名稱。ICC的大體取材和鏡下檢查要求主要參照

HCCO

cHCC-CCA:是指在同一個腫瘤結節(jié)內(nèi)同時出現(xiàn)HCC和ICC兩種組織成

分，不包括碰撞癌。雖然有學者建議以兩種腫瘤成分占比分別之30%作為

cHCC-CCA的病理診斷標準，但是目前還沒有國際統(tǒng)一的cHCC-CCA中

HCC和ICC兩種腫瘤成分比例的病理診斷標準。為此建議在cHCC-CCA

病理診斷時對兩種腫瘤成分的比例狀況加以標注，以供臨床評估腫瘤生物

學特性和制訂診療方案時參考。

肝癌病理診斷規(guī)范

肝癌病理診斷規(guī)范由標本處理、標本取材、病理檢查和病理報告等部分組

成。

標本處理要點：

①手術醫(yī)師應在病理檢查申請單上明確標注送檢標本的部位、種類和數(shù)

量，對手術切緣和重要病變可以用染料染色或鏈線加以標記；

②盡可能在離體30min以內(nèi)將腫瘤標本完整地送達病理科切開固定。組

織庫留取標本時應演理科的指導下進行以保證取材的準確性，并應首先

滿足病理診斷的需要；

③4%中性甲醛（10%中性福爾馬林）溶液固定12~24h。

標本取材要點：肝癌周邊區(qū)域是腫瘤生物學行為的代表性區(qū)域。為此，要

求采用7點基線取材法（圖1）,在腫瘤的時鐘位12點、3點、6點和9

點位置上于癌與癌旁肝組織交界處按1：1取材；在腫瘤內(nèi)部至少取材1

塊；對距腫瘤邊緣41cm（近癌旁）和＞1cm（遠癌旁）范圍內(nèi)的肝組織

分別取材1塊。對于單個腫瘤最大直徑《3cm的小肝癌應全部取材檢查。

實際取材的部位和數(shù)量還須根據(jù)腫瘤的直徑和數(shù)量等情況考慮（證據(jù)等級

2,推薦A）。

注：A、B、C、D：分別對應腫瘤時鐘位12點、3點、6點和9點的癌與癌旁

肝組織交界處；E：腫瘤區(qū)域；F：近癌旁肝組織區(qū)域；G：遠癌旁肝組織區(qū)域

圖1肝臟腫瘤標本基線取材部位示意圖

肝癌病理檢查要點

大體標本觀察與描述：對送檢的所有手術標本全面觀察，重點描述腫瘤的

大小、數(shù)量、顏色、質地、與血管和膽管的關系、包膜狀況、周圍肝組織

病變、肝硬化類型、腫瘤至切緣的距離以及切緣情況等。

顯微鏡下觀察與描述：對所有取材組織全面觀察，肝癌的病理診斷可參照

2019版《WHO消化系統(tǒng)腫瘤組織學分類》，重點描述以下內(nèi)容。肝癌

的分化程度:可以采用國際上常用的Edmondson-Steiner四級I?IV）

分級法或WHO推薦的高中低分化。

肝癌的組織學形態(tài)：常見有細梁型.粗梁型、假腺管型和團片型等；肝癌

的特殊亞型：如纖維板層型、硬化型、透明細胞型、富脂型、巨梁型、嫌

色型、富中性粒細胞型、富淋巴細胞型和未分化型等；腫瘤壞死（如肝動

脈化療栓塞治療后）、淋巴細胞浸潤及間質纖維化的范圍和程度；肝癌生

長方式：包括癌周浸潤、包膜侵犯或突破、MVI和衛(wèi)星結節(jié)等；慢性肝病

評估：肝癌常伴隨不同程度的慢性病毒性肝炎或肝硬化，推薦采用較為簡

便的Scheuer評分系統(tǒng)和中國慢性病毒，性肝炎組織學分級和分期標準。

MVI診斷：MVI是指在顯微鏡下于內(nèi)皮細胞襯覆的血管腔內(nèi)見到癌細胞

巢團，肝癌以門靜脈分支侵犯（含包膜內(nèi)血管）最為多見，在ICC可有淋

巴管侵犯。病理分級方法，M0:未發(fā)現(xiàn)MVI;M1（低危組）：45個

MVI,且均發(fā)生于近癌旁肝組織（＜1cm）;M2（高危組）：＞5個MVI,

或MVI發(fā)生于遠癌旁肝組織（＞1cm）oMVI和衛(wèi)星灶可視為肝癌發(fā)生

肝內(nèi)轉移過程的不同演進階段，當癌旁肝組織內(nèi)的衛(wèi)星結節(jié)或衛(wèi)星灶與

MVI難以區(qū)分時，可一并計入MVI病理分級。MVI是評估肝癌復發(fā)風險

和選擇治療方案的重要參考依據(jù)，應作為組織病理學常規(guī)檢查的指標（證

據(jù)等級2,推薦A）。

免疫組織化學檢查

肝癌免疫組化檢查的主要目的是：

①肝細胞良性、惡性W瘤之間的鑒別；

②HCC與ICC以及其他特殊類型的肝臟腫瘤之間的鑒別；

③原發(fā)性肝癌與轉移性肝癌之間的鑒別。由于肝癌組織學類型的高度異質

性，現(xiàn)有的肝癌細胞蛋白標志物在診斷的特異度和敏感度上均存在某種程

度的不足，常需要合理組合、客觀評估，有時還需要與其他系統(tǒng)腫瘤的標

志物聯(lián)合使用。

HCC:

以下標志物對肝細胞標記陽性，有助于提示肝細胞來源的腫瘤，但不能作

為區(qū)別肝細胞良性.惡，性腫瘤的依據(jù)。

①精氨酸酶-1：肝細胞漿/胞核染色。

②肝細胞抗原：肝細胞漿染色。

③肝細胞膜毛細膽管特異性染色抗體：如CD10、多克隆性癌胚抗原和膽

鹽輸出泵蛋白等抗體，可以在肝細胞膜的毛細膽管面出現(xiàn)特異性染色，有

助于確認肝細胞性腫瘤。

以下標志物有助于肝細胞良性.惡?性腫瘤的鑒別。

①磷脂酰肌醇蛋白-3:肝細胞癌細胞漿及細胞膜染色。

②CD34:CD34免疫組化染色雖然并不直接標記肝臟實質細胞，但可以

顯示不同類型肝臟腫瘤的微血管密度及其分布模式特點：如肝細胞癌為彌

漫型、膽管癌為稀疏型、肝細胞腺瘤為斑片型、肝局灶性結節(jié)性增生為條

索型等，結合腫瘤組織學形態(tài)有助于鑒別診斷。

③熱休克蛋白70:肝細胞癌細胞漿或細胞核染色。

④谷氨酰胺合成酶：肝細胞癌多呈彌漫性細胞漿強陽性；部分肝細胞腺瘤,

特別是B聯(lián)蛋白突變激活型肝細胞腺瘤也可以表現(xiàn)為彌漫陽性；在HGDN

為中等強度灶性染色，陽性細胞數(shù)＜50%;在肝局灶性結節(jié)性增生呈特征

性不規(guī)則地圖樣染色；在正常肝組織僅中央靜脈周圍的肝細胞染色，這些

特點有助于鑒別診斷。

ICC:

①上皮細胞表面糖蛋白(MOC31):膽管癌細胞膜染色。

②細胞角蛋白(cytokeratin,CK)7/CK19:膽管癌細胞胞漿染色。

③黏液蛋白-1(muc-1):膽管癌細胞膜染色。

上述標志物陽性雖然可以提示膽管上皮起源的腫瘤，但在非腫瘤性的膽管

上皮也可以陽性表達，需注意鑒別。

cHCC-CCA:

HCC和ICC兩種成分分別表達上述各自腫瘤的標志物。此外，CD56.

CD117和上皮細胞黏附分子(epithelialcelladhesionmolecule,

EpCAM)等標志物陽性表達則可能提示腫瘤伴有干細胞分化特征，侵襲

性更強。

轉化/新輔助治療后

切除肝癌標本的病理評估

標本取材：對于臨床標注有術前行轉化/新輔助治療的肝癌切除標本，可以

按以下流程處理：在S中瘤床（腫瘤在治療前所處的原始位置）最大直徑處

切開并測量三維尺寸。＜3cm小肝癌應全部取材；而＞3cm的腫瘤應在最

大直徑處按0.5?1cm間隔將腫瘤切開，選擇腫瘤壞死及殘留最具代表性

的切面進行取材，注意在取材時同時留取腫瘤床及周邊肝組織以相互對照,

也可以對大體標本照相用于組織學觀察的對照。

鏡下評估：主要評估肝癌切除標本腫瘤床的3種成分比例：

①壞死腫瘤；

②存活腫瘤；

③腫瘤間質（纖維組織及炎癥）。

腫瘤床的這3個面積之和等于100%。在病理報告中應標注取材數(shù)量，在

評估每張切片上述3種成分百分比的基礎上，取均值確定殘存腫瘤的總百

分比。

完全病理緩解和明顯病理緩解評估：是評價術前治療療效和探討最佳手術

時機的重要病理指標。

完全病理緩解（CPR）:是指在術前治療后，完整評估腫瘤床標本的組織

學后未發(fā)現(xiàn)存活腫瘤細胞。

明顯病理緩解（MPR）:是指在術前治療后，存活腫瘤減少到可以影響臨

床預后的閾值以下。在肺癌研究中常將MPR定義為腫瘤床殘留腫瘤細胞

減少到410%,這與肝癌術前經(jīng)TACE治療后，腫瘤壞死程度與預后的相

關性研究結果也相同。MPR具體閾值有待送一步的臨床研究確認。建議

對初診為MPR的腫瘤標本進一步擴大取材范圍加以明確。

對免疫檢查點抑制劑治療后肝癌標本壞死程度的組織學評估方法，可參考

借鑒一些開展相關研究較多的腫瘤類型，在工作中不斷加深對肝癌組織學

特點的了解，同時注意觀察癌周肝組織有無免疫相關性肝損傷，包括肝細

胞損傷、小葉內(nèi)肝炎及膽管炎等。

肝癌病理診斷報告

主要由大體標本描述、顯微鏡下描述、免疫組化檢查和病理診斷名稱等部

分組成，必要時還可以向臨床提出說明和建議（表1）。此外，還可以附

有與肝癌克隆起源檢測、藥物靶點檢測、生物學行為評估以及預后判斷等

相關的分子病理學檢查結果，提供臨床參考。

要點概述

1、肝癌切除標本的規(guī)范化處理和及時送檢而保持組織和細胞的完整及正

確病理診斷十分重要。

2、肝癌標本取材應遵循〃七點基線取材〃的規(guī)范，有利于獲得肝癌代表性的

病理生物學特征信息。

3、肝癌病理學診斷報告內(nèi)容應規(guī)范全面，應特別重視影響對肝癌預后的

重要因素一一MVI的診斷和病理分級評估。

請臨床協(xié)助填與：腫場數(shù)出（，，=）；腫椅大?。海ǘ嘟Y巾件腫糕應盡可能逐一測！it

IMfSP:及木式:肝時切除/肝段切除/以肝切W其他cmxcmxcm）

術解治療:無^石.TA（HKFA/?!向/免疫依查點抑制制腫領取材方式：7點取材；

其他:

大體類暨:組織學類型：

肝埴胞笠：肝細胞癌：

單結琳儻由包腴/單結NF無包聯(lián)、多結HR、巨塊儻、彌作特指:細梁型.粗維巾、假腺管R、團片型等

漫型特殊壹型:纖推板層巾、硬化型.透明細胞壁.常脂型、巨梁

及他：?.嫌色M、富中性粒細胞儀、富淋巴細胞儀和未分化型

肝內(nèi)膽管癌：其他：

管內(nèi)型、管周浸潤P.腫塊型肝內(nèi)刷管麴：

其他:大膽管型,小旭餞/

壞死；無/仃（共體比例）特殊亞型麻絹鹿、淋巴上皮布樣?《、肉幡樣?》

其他：

混合型肝細第嶂-IB管座：（分別描述兩腫腫端成分的比例）

分化分級：R星結》：無/有

肝細胞物（I、u.inN/高.中、低）微曲管侵犯:無/有

肝內(nèi)P1管癌（高.中.低）.膿浮根細胞:無/斤

大血管端栓（巨檢/手術所見）：無/有大膽管麻栓:無/杓

大?管嘉儺M（第八，"：」床信ft）小膽管痛栓（&微鏡下所見九元/仃

MVI風險分級：

'10.未發(fā)現(xiàn)卜八1；

Ml（低危?D.W5個MYI,均發(fā)生于近福旁肝組織（<1cm）；

M2（高危如）.>5個MVI,或發(fā)生于遠格旁肝組織（>1cm）。

肝細胞計用增生結《:無/外.抵級別/高級別膽管上皮內(nèi)斕變:低級陟高級別

肝硬化：無/行,小結節(jié)/大結H/混合結VM膽懺內(nèi)乳頭狀腫喘：無/育

切緣:無癌,距腫喘■近距離cm肝被腴：未侵犯/侵犯

腐周圍肝組織:無/肝編電大.小細色變悶國神經(jīng)侵犯：無/存

肝炎：無/有;肝炎程度（；;纖維化分期s淋巴結/遠處轉移:無/右.部位：

膽囊侵犯:無/仃腦肌侵犯：X/氣

狀化治療/新輔助治療后切除肝癌標本的病理評估：免疫檢在點治療后癌旁肝組織免咬相關肝損傷:無

CPR：肝細胞損傷

MPR：小葉內(nèi)肝炎

膽管炎

表1推薦肝癌病理診斷報告及主要描述指標

肝癌的臨床診斷標準及路線圖

結合肝癌發(fā)生的高危因素、影像學特征以及血清學分子標志物，依據(jù)路線

圖的步驟對肝癌進行臨床診斷（圖2）。

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W;UT（?入圖過■浦UT檢測正雋值?

圖2肝癌診斷路線圖

1.有HBV或HCV感染,或有彳到可原因引起肝硬化者，至少每隔6個月進

行1次超聲檢查及血清AFP檢測，發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)直徑＜2cm結節(jié)，多參數(shù)

MRI、動態(tài)增強CT、超聲造影或肝細胞特異性對比劑Gd-EOB-DTPA增

強MRI4項檢查中至少有2項顯示動脈期病灶明顯強化、門靜脈期和/或

延遲期肝內(nèi)病灶強化低于肝實質即“快進快出”的肝癌典型特征，則可以做

出肝癌的臨床診斷；對于發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)直徑＞2cm結節(jié)，則上述4種影像學檢

查中只要有1項典型的肝癌特征，即可以臨床診斷為肝癌。

2.有HBV或HCV感染,或有任何J原因引起肝硬化者，隨訪發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)直徑

＜2cm結節(jié)，若上述4種影像學檢查中無或只有1項檢查有典型的肝癌

特征，可以進行肝病灶穿刺活檢或每2~3個月的影像學檢查隨訪并結合血

清AFP水平以明確診斷,對于發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)直徑＞2cm的結節(jié)，上述4種影

像學檢查無典型的肝癌特征則需進行肝病灶穿刺活檢或每2~3個月的影

像學檢查隨訪并結合血清AFP水平以明確診斷。

3.有HBV或HCV感染，或有任何原因引起肝硬化者，如血清AFP升高,

特別是持續(xù)升高，應進行影像學檢查以明確肝癌診斷；若上述4種影像學

檢查中只要有1項檢查有典型的肝癌特征、即可以臨床診斷為肝癌；如未

發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)結節(jié)，在排除妊娠、慢性或活動性肝病、生殖腺胚胎源性腫瘤以

及消化道腫瘤的前提下，應密切隨訪血清AFP變化以及每隔2~3個月進

行1次影像學復查。

肝癌的分期

肝癌的分期對于治療方案的選擇、預后評估至關重要。國外有多種分期方

案，如：BCLC、TNM、JSH和APA