肺癌驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性人群TKI治療現(xiàn)狀及用藥決策

肺癌驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性人群TKI治療現(xiàn)實(shí)狀況及用藥決策EGFR-TKIs發(fā)展史：

IPASS啟動(dòng)驅(qū)動(dòng)基因指導(dǎo)下的靶向治療時(shí)代KeEE,etal.TrendsPharmacolSci.Nov;37(11):887-903.LynchTJ,etal.NEnglJMed.May20;350(21):2129-39.PaezJG,etal.Science.Jun4;304(5676):1497-500.EGFR突變的發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證，就此拉開(kāi)了mNSCLC靶向精確治療新時(shí)代十一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究奠定了一EGFR-TKI在

EGFR敏感突變患者中的一線(xiàn)治療地位研究分組N（EGFRm+）ORR(%)ORRP值中位PFS(月)PFSP值IPSS吉非替尼卡鉑/紫杉醇26171.247.3＜0.0019.56.3＜0.001First-SIGNAL吉非替尼順鉑/吉西他濱4284.637.50.0028.06.30.086W3405吉非替尼順鉑/多西他賽17262.132.2＜0.00019.26.3＜0.0001NEJ002吉非替尼卡鉑/紫杉醇23073.730.7＜0.00110.85.4＜0.001OPTIMAL厄洛替尼卡鉑/吉西他濱1658336＜0.000113.14.6＜0.0001EURTAC厄洛替尼含鉑兩藥1746418＜0.00019.75.2＜0.0001LUX-Lung3阿法替尼順鉑/培美曲塞34569.144.3＜0.00111.16.90.0004LUX-Lung6阿法替尼順鉑/吉西他濱36466.923.0＜0.000111.05.6＜0.0001ENSURE厄洛替尼順鉑/吉西他濱21762.733.6＜0.000111.05.5＜0.0001CONVINCE?？颂婺崤嗝狼?順鉑28564.833.8＜0.00111.27.90.006Patil2017吉非替尼培美曲塞/卡鉑29063.545.30.0038.45.60.001MedianPFS(months)特羅凱?OPTIMALEURTAC含鉑雙藥化療吉非替尼IPASSFirst-

SIGNALWJTOG

3405#NEJSG

002LUX-

LUNG3*阿法替尼OPTIMALEURTACIPASSFirst-

SIGNALWJTOG

3405#NEJSG

002LUX-

LUNG3*LUX-

LUNG6*LUX-

LUNG6*ENSUREENSURECosta,etal.ClinCancerRes;Wu,etal.WCLC;Chen,etal.AnnOncol;GefitinibSmPC

Han,etal.JClinOncol;Mitsudomi,etal.LancetOncol;Maemondo,etal.NEnglJMed

Sequist,etal.JClinOncol;Wu,etal.LancetOncol#WJTOG3405為晚期患者數(shù)據(jù)；*所有EGFR突變患者不一樣研究間的比較，數(shù)據(jù)解讀需謹(jǐn)慎一二代TKI是EGFR突變患者的一線(xiàn)首選PFS均明顯獲益，但總生存并無(wú)差異

吉非替尼多西紫杉醇-順鉑吉非替尼紫杉醇–卡鉑埃羅替尼多西紫杉醇-順鉑埃羅替尼吉西他濱-順鉑阿法替尼吉西他濱-順鉑阿法替尼培美曲塞-順鉑中位總生存~30個(gè)月TsaoAS,etal.JThoracOncol.May;11(5):613-38.EGFR其他4%MET3%>1個(gè)突變3%ROS12%BRAF2%RET2%NTRK11%PIK3CA1%MEK1<1%HER22%EGFR敏感突變吉非替尼4厄洛替尼4阿法替尼4奧希替尼4Necitumumab4Rociletinib3MET克唑替尼2Cabozantinib2ALK克唑替尼4阿來(lái)替尼4色瑞替尼4Lorlatinib2Brigatinib2Key1.PhaseI 2.PhaseII3.PhaseIII4.ApprovedHER2T-DM12阿法替尼2達(dá)可替尼2ROS1克唑替尼4Cabozantinib2色瑞替尼2Lorlatinib2DS-6051b1BRAFVemurafenib2Dabrafenib2RETCabozantinib2阿來(lái)替尼2Apatinib2Vandetanib2Ponatinib2Lenvatinib2KRAS25%Unknown

OncogenicDriver31%EGFRSensitizing

17%ALK

7%NTRK1Entrectinib2LOXO-1012Cabozantinib2DS-6051b1MEK1Trametinib2Selumetinib3Cobimetinib1PIK3CALY30234142PQR3091迄今mNSCLC的精確治療方略已獲得爆發(fā)式發(fā)展YangJJ,etal.WCLCMINI16.13.EGFR突變整體人群PFS突變二線(xiàn)亞組人群PFS020406080100010203040506070時(shí)間(月)PFS(%)風(fēng)險(xiǎn)比(95%CI)=0.81(0.62-1.05)1006020PFS(%)20080400103040506070吉非替尼厄洛替尼組N44474442事件次數(shù)中位(月)7.911.4P值0.015吉非替尼厄洛替尼組N128128111107事件次數(shù)中位(月)10.413.0P值0.108風(fēng)險(xiǎn)比(95%CI)=0.54(0.28-0.79)CTONG0901研究顯示厄洛替尼和吉非替尼似乎略有差異CTONG0901研究：CTONG0901研究:厄洛替尼PFS優(yōu)于吉非替尼2.6個(gè)月,

突變二線(xiàn)亞組人群PFS長(zhǎng)于吉非替尼3.5個(gè)月研究比較藥物入組例數(shù)中位PFS(月)ORR(%)CTONG0901吉非替尼vs.厄洛替尼128vs.12810.4vs.13.0P=0.10852.3vs.56.3P=0.530WJOG5108L吉非替尼vs.厄洛替尼279vs.2806.5vs.7.5P=0.25745.9vs.44.1P=0.686ICOGEN吉非替尼vs.埃克替尼196vs1993.4vs.4.6P=0.1327.2vs27.6P=0.91LUX-LUNG7吉非替尼vs.阿法替尼159vs.16010.9vs.11.0P=0.01756vs.70P=0.0083WuYL,etal.WCLCAbstract2762.UrataY,etal.JClinOncol.Sep20;34(27):3248-57.ShiY,etal.LancetOncol.Sep;14(10):953-61.ParkK,etal.LancetOncol.;17(5):577-589.一、二代TKI對(duì)于一線(xiàn)突變患者的療效相稱(chēng)(間接比較)ParkK,etal.LancetOncol.May;17(5):577-89.MokT,etal.ASCOAbstractLBA9007.試驗(yàn)LUX71050LUX71050藥物吉非替尼吉非替尼阿法替尼達(dá)克替尼ORR(%)5671.67074.9不良事件≥3級(jí)腹瀉11139皮疹/疹瘡/皮炎30914口腔炎0144指甲表現(xiàn)/甲溝炎1128ALT/AST升高9901劑量調(diào)整2%8%42%66%1.00.80.60.40.2003691215182124273033363942時(shí)間(月)PFSLUX-LUNG7：阿法替尼與吉非替尼ARCHER1050：達(dá)可替尼與吉非替尼1.00.80.60.40.20.006121824303642時(shí)間(月)PFS達(dá)克替尼吉非替尼阿法替尼(n=160)吉非替尼(n=159)中位PFS，月11.010.9HR(95%,Cl)0.73(0.57-0.95)P值0.0165盲態(tài)獨(dú)立評(píng)估(ITT人群)達(dá)克替尼(N=227)吉非替尼(N=225)中位PFS(月)14.79.2HR(95%CI)0.59(0.47-0.74)P<0.0001二代TKI與一代TKI之爭(zhēng):療效和毒性的博弈

阿法替尼與達(dá)可替尼PFS優(yōu)于吉非替尼,但耐受性差一、二代TKI對(duì)于一線(xiàn)突變患者的療效相稱(chēng)(間接比較)ZhouC,YaoLD.JThoracOncol.Feb;11(2):174-86.WuYL,etal.AnnOncol.Sep;26(9):1883-9.ShiYK,etal.ASCOAbstract9041.吉非替尼厄洛替尼埃克替尼阿法替尼mPFS(月)ORR(%)隨機(jī)對(duì)照臨床研究中，EGFRTKIs一線(xiàn)治療晚期EGFR突變患者的中位PFS1-12中位線(xiàn)PFS（月）厄洛替尼?吉非替尼?？颂婺酔URTAC1

CTONG0901*3OPTIMAL4IPASS5First-SIGNAL6WJTOG3405#7NEJGSG0028LUX-Lung79CTONG09013CONVINCE*CTONG0901為一線(xiàn)及一線(xiàn)以上的全組數(shù)據(jù)；#WJTOG3405為晚期患者數(shù)據(jù)；11,12所有EGFR突變患者不一樣研究間的比較，數(shù)據(jù)解讀需謹(jǐn)慎ENSURE2

CostaCetal.,ClinCancerRes.;20(7):-10.WuYLetal.,ENSUREstudy.AnnOncol.;26(9):1883-9.Jin-JiYangetal.,IASLCPresentation,.ChenGetal.,AnnOncol.;24(6):1615-22.FukuokaMetal.,JClinOncol.;29(21):2866-74.HanJYetal.,JClinOncol.;30(10):1122-8.TetsuyaMitsudomietal.,LancetOncol;11:121–28.MaemondoMetal.,NEnglJMed.;362(25):2380-8.KeunchilParketal.,LancetOncol;17(5):577-89.SequistLVetal.,JClinOncol.;31(27):3327-34.Yi-LongWuetal.,LancetOncol;1-10.TonyMok,etal.ASCOAbstractNo.LBA900710-13個(gè)月然而對(duì)于EGFR突變患者的一線(xiàn)治療，一代和二代TKI的PFS已然碰到了難以突破的天花板EGFR-TKIs領(lǐng)域“群雄逐鹿”:EGFR-TKIs進(jìn)入第三代KeEE,etal.TrendsPharmacolSci.Nov;37(11):887-903.藥品公司EGFR抑制形式EGFR敏感突變T790M突變野生型EGFR選擇性（突變型/野生型第一代吉非替尼/易瑞沙厄洛替尼/特羅凱?？颂婺?凱美納AstraZenecaRoche/Genentech浙江貝達(dá)藥業(yè)可逆性+-+-第二代阿法替尼達(dá)可替尼Boehringer-IngelheimPfizer不可逆性++++-第三代奧希替尼/泰瑞沙AstraZeneca不可逆性+++++-++治療人群不斷精準(zhǔn)與深化

NCCN指南驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性晚期非小細(xì)胞肺癌的治療提議藥物選擇及各線(xiàn)治療AURA3：奧希替尼較鉑類(lèi)-培美曲塞

二線(xiàn)治療明顯延長(zhǎng)PFS(T790M突變?nèi)巳?MokTS,etal.NEnglJMed.;376:629-6400369121518時(shí)間(月)奧希替尼(n=279)：中位PFS10.1個(gè)月

鉑類(lèi)-培美曲塞(n=140)：中位PFS4.4個(gè)月基于研究者的分析：

疾病進(jìn)展或死亡的HR=0.30(95%Cl:0.23,0.41)P<0.001PFS1.00.80.60.40.20ASCEND4：色瑞替尼一線(xiàn)治療較

克唑替尼明顯延長(zhǎng)PFS(ALK陽(yáng)性人群)SoriaJCetal.Lancet;389:917-929.ALEX：阿來(lái)替尼一線(xiàn)治療較

克唑替尼明顯延長(zhǎng)PFS(ALK陽(yáng)性人群)PetersSetal.NEnglJMed;377:829-838.驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性晚期非小細(xì)胞肺癌治療藥物選擇NCCNClinicalPracticeGuidelinesNSCLCV3.2018NCCN指南EGFR敏感突變ALK重排ROS1重排BRAFV600E突變一線(xiàn)治療阿法替尼厄洛替尼吉非替尼奧希替尼阿來(lái)替尼色瑞替尼(新增)克唑替尼(優(yōu)選)色瑞替尼克唑替尼達(dá)拉非尼/曲美替尼后續(xù)治療奧希替尼阿來(lái)替尼布格替尼色瑞替尼達(dá)拉非尼/曲美替尼驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性晚期非小細(xì)胞肺癌治療藥物選擇2018NCCN指南EGFR敏感突變ALK重排ROS1重排BRAFV600E突變一線(xiàn)治療阿法替尼?？颂婺岫蚵逄婺峒翘婺釆W希替尼阿來(lái)替尼色瑞替尼(新增)克唑替尼(優(yōu)選)色瑞替尼克唑替尼達(dá)拉非尼/曲美替尼后續(xù)治療奧希替尼阿來(lái)替尼布格替尼色瑞替尼達(dá)拉非尼/曲美替尼2017CSCO指南在中國(guó)，可選擇的靶向藥物還是相稱(chēng)有限CSCO肺癌診斷指南v1.驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性晚期非小細(xì)胞肺癌治療藥物選擇2018NCCN指南EGFR敏感突變ALK重排ROS1重排BRAFV600E突變一線(xiàn)治療阿法替尼?？颂婺岫蚵逄婺峒翘婺釆W希替尼阿來(lái)替尼色瑞替尼(新增)克唑替尼(優(yōu)選)色瑞替尼克唑替尼達(dá)拉非尼/曲美替尼后續(xù)治療奧希替尼阿來(lái)替尼布格替尼色瑞替尼達(dá)拉非尼/曲美替尼ESMO指南ESMO指南也僅針對(duì)EGFR和ALK提出推薦NovelloS,etal.AnnOncol;27(Suppl5):v1-v27.驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性晚期非小細(xì)胞肺癌治療藥物選擇NCCN指南對(duì)其他基因突變的靶向藥物推薦高水平MET擴(kuò)增或MET14外顯子跳躍突變克唑替尼RET重排Cabozantinib凡德他尼HER2突變Ado-trastuzumabemtansine*(新增)(刪除了曲妥珠單抗和阿法替尼)*LiBT,etal.ASCOAbstract8510.NCCNClinicalPracticeGuidelinesNSCLCV3.EGFR敏感突變陽(yáng)性晚期非小細(xì)胞肺癌二線(xiàn)治療指南一線(xiàn)治療耐藥后NCCN必須進(jìn)行T790M檢測(cè)明確突變狀態(tài)ESMO必須考慮再次活檢或者液體活檢CSCO快速進(jìn)展患者進(jìn)行T790M檢測(cè)T790M檢測(cè)再次活檢

液體活檢快速進(jìn)展患者T790M檢測(cè)NCCNClinicalPracticeGuidelinesNSCLCV3.NovelloS,etal.AnnOncol;27(Suppl5):v1-v27.CSCO肺癌診斷指南v1.EGFR敏感突變陽(yáng)性晚期非小細(xì)胞肺癌二線(xiàn)治療NCCN指南：T790M+推薦奧希替尼2018

NCCN指南推薦一線(xiàn)治療無(wú)癥狀進(jìn)展/轉(zhuǎn)移有癥狀腦轉(zhuǎn)移有癥狀的全身孤立性轉(zhuǎn)移有癥狀的全身轉(zhuǎn)移一線(xiàn)未使用奧希替尼奧希替尼(T790M+)繼續(xù)厄洛替尼、阿法替尼或吉非替尼局部治療奧希替尼(T790M+)化療一線(xiàn)使用過(guò)奧希替尼繼續(xù)奧希替尼局部治療化療NCCNClinicalPracticeGuidelinesNSCLCV3.EGFR敏感突變陽(yáng)性晚期非小細(xì)胞肺癌二線(xiàn)治療CSCO指南：T790M+迅速進(jìn)展推薦奧希替尼分為局部進(jìn)展、緩慢進(jìn)展和迅速進(jìn)展。僅在迅速進(jìn)展患者中推薦奧希替尼CSCO肺癌診斷指南v1.EGFR敏感突變陽(yáng)性晚期非小細(xì)胞肺癌三線(xiàn)治療NCCN指南中：PS0-2推薦化療，進(jìn)展后可考慮免疫治療NCCN指南(以腺癌為例)

2018V3版本NCCNClinicalPracticeGuidelinesNSCLCV3.EGFR敏感突變陽(yáng)性晚期非小細(xì)胞肺癌三線(xiàn)治療CSCO指南中EGFR突變陽(yáng)性患者：PS0-2推薦化療分期分層基本策略可選策略CSCO肺癌診斷指南v1.目錄驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性晚期非小細(xì)胞肺癌的治療提議中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移患者新一代靶向藥物是腦轉(zhuǎn)移治療但愿NCCNClinicalPracticeGuidelinesNSCLCV3.NovelloS,etal.AnnOncol;27(Suppl5):v1-v27.Inpatientswithadruggableoncogenedriverandclinicallyasymptomaticbrainmetastases,next-generationTKIsmayrestorecontrolofbraindiseaseanddelaycranialradiotherapy[III,B].InALK-positivepatientsprogressingoncrizotinib,treatmentwithceritiniboralectinibshowsactivityagainstCNSdisease[III,B].--ESMOClinicalPracticeGuideline2018

NCCN指南推薦一線(xiàn)治療無(wú)癥狀進(jìn)展/轉(zhuǎn)移有癥狀腦轉(zhuǎn)移有癥狀的全身孤立性轉(zhuǎn)移有癥狀的全身轉(zhuǎn)移一線(xiàn)未使用奧希替尼奧希替尼(T790M+)繼續(xù)厄洛替尼、阿法替尼或吉非替尼局部治療奧希替尼(T790M+)化療一線(xiàn)使用過(guò)奧希替尼繼續(xù)奧希替尼局部治療化療AURA3：CNS可評(píng)估療效集ORRMokTS,etal.NEnglJMed.Feb16;376(7):629-640.ASCO,Presentedby:TonyMok,AbsOral9005.100806040200-20-40-60-80-100CompleteresponsePartialresponseStablediseaseProgressivediseaseNotevaluble奧希替尼組80mg與基線(xiàn)相比靶病灶最佳緩解百分比100806040200-20-40-60-80-100CompleteresponsePartialresponseStablediseaseProgressivediseaseNotevaluble含鉑雙藥化療組與基線(xiàn)相比靶病灶最佳緩解百分比CNSORR=70%n=30，CNSDCR=93%中位基線(xiàn)CNS靶病灶大小=16.3mm中位CNS靶病灶最佳緩解百分比=-43%CNSORR=31%n=16，CNSDCR=63%中位基線(xiàn)CNS靶病灶大小：16.2mm中位CNS靶病灶最佳緩解百分比=-16%NCCN指南更新PDL1單抗durvulumab作為III期不可切除非小細(xì)胞肺癌同步放化療后的維持治療，推薦力度從2A升至1級(jí)。在晚期初治的非小細(xì)胞肺癌的治療分群時(shí)，除了進(jìn)行基因檢測(cè)（EGFR、ALK、ROS1、BRAF）外，PDL1的檢測(cè)推薦力度從2A級(jí)升至1級(jí)。也將后續(xù)所有人群的治療分為三大類(lèi)：（1）基因突變靶向治療患者；（2）PDL1≥50%免疫治療群；（3）靶向免疫均不受益的老式放化治療群。晚期肺癌患者針對(duì)EGFR突變的一線(xiàn)治療，有了兩處更新：（1）在原本奧希替尼、吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼的基礎(chǔ)上又增添了二代TKI剛上市藥物達(dá)克替尼；（2）一線(xiàn)五種靶藥，在之前的指南推薦使用級(jí)別中都為1類(lèi)推薦，但本次指南在奧希替尼處進(jìn)行了優(yōu)先（preferred）推薦。也意味著肺癌一線(xiàn)以易瑞沙、特羅凱為主的數(shù)年陳規(guī)將被打破。針對(duì)EGFR-TKI耐藥后沒(méi)有靶藥處理的狀況下，一般應(yīng)當(dāng)轉(zhuǎn)化為化療。在此處有兩處備注：（1）阿法替尼聯(lián)合西妥昔單抗可以考慮作為T(mén)KI耐藥后的治療。此方案用于一代二代TKI耐藥后T790M突變陰性的患者，以及9291耐藥后無(wú)明確處理原因的一種用藥選擇。（2）PD1免疫治療作為EGFR/ALK突變肺癌靶向耐藥后不管PDL1體現(xiàn)怎樣的二線(xiàn)治療，并不是很有效（lesseffectiv）在一代/二代EGFR-TKI耐藥之后，之前的指南是提議患者進(jìn)行新的組織活檢并行基因檢測(cè)，假如不行再