藥理學課件-藥物代謝動力學

藥物代謝動力學藥物的跨膜轉(zhuǎn)運（一）被動轉(zhuǎn)運1.被動轉(zhuǎn)運（passivetransport）是藥物依賴于膜兩側(cè)的濃度差，從濃度高的一側(cè)向濃度低的一側(cè)擴散滲透，當細胞膜兩側(cè)藥物濃度達到平衡時，轉(zhuǎn)運即停止。

簡單擴散是被動轉(zhuǎn)運的主要形式。特點:是在轉(zhuǎn)運過程中不消耗能量；不需載體，無飽和性；沒有競爭性抑制。藥物脂溶性高低；藥物分子量大??；藥物的解離度。多數(shù)藥物是弱有機酸或弱有機堿，藥物在體液中可部分解離。解離型極性大，脂溶性小，難以擴散；而非解離型極性小，脂溶性大，容易擴散。2.影響藥物被動轉(zhuǎn)運的因素（一）被動轉(zhuǎn)運pKa是藥物50%解離時溶液的pH。

pKa是各藥物所固有的特性。藥物pKa與藥物屬于弱酸性或弱堿性無關(guān)，弱酸性藥物pKa可大于7，弱堿性藥物pKa可小于7。體液的pH弱酸性藥物在酸性環(huán)境下不易解離，在堿性環(huán)境下易解離。而弱堿性藥物則相反，在酸性環(huán)境下易解離，在堿性中不易解離。3.影響藥物解離度因素（一）被動轉(zhuǎn)運即逆濃度或電位梯度的轉(zhuǎn)運，藥物由低濃度一側(cè)向高濃度一側(cè)轉(zhuǎn)運。(二)主動轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運特點在轉(zhuǎn)運過程中消耗能量；需要載體轉(zhuǎn)運，載體對藥物有特異的選擇性。如果兩個藥物均由相同的載體轉(zhuǎn)運，則它們之間存在競爭性抑制現(xiàn)象，且轉(zhuǎn)運能力有飽和性。如藥物自腎小管的分泌排泄過程屬于主動轉(zhuǎn)運(二)主動轉(zhuǎn)運藥物代謝動力學藥物的體內(nèi)過程

1.吸收(一)吸收（(absorption）藥物自給藥部位進入血液循環(huán)的過程稱為吸收。給藥途徑胃腸道給藥方式口服(peros)

直腸(perrectum)

吸收部位口服小腸粘膜

舌下頰粘膜

直腸直腸粘膜（一）吸收2.影響吸收的因素首過消除(firstpasselimination)口服藥物在胃腸黏膜吸收后，首先經(jīng)門靜脈進入肝臟，當通過腸黏膜及肝臟時部分藥物發(fā)生轉(zhuǎn)化，使進入體循環(huán)的有效藥量減少，這種現(xiàn)象稱首過消除（一）吸收注射給藥靜脈注射(intravenousinjection,iv)

靜脈滴注(intravenousinfusion,ivindrop)

肌內(nèi)注射(intramuscularinjection,im)

皮下注射(subcutaneousinjection,sc)呼吸道給藥肺泡吸收5μm左右微粒小支氣管沉積10μm左右微粒鼻咽部噴霧劑經(jīng)皮膚、粘膜給藥促皮吸收劑舌下(sublingual)（一）吸收②藥物的理化性質(zhì)和劑型分子越小，脂溶性越高，極性越低，越易分布片劑、注射劑、膠囊劑等緩釋制劑控釋制劑③吸收環(huán)境

吸收面積、血液循環(huán)情況，胃腸排空速度等（一）吸收藥物從血循環(huán)通過多種生理屏障轉(zhuǎn)運到各組織器官的過程稱為分布。（二）分布1.分布藥物與血漿蛋白的結(jié)合體液的pH器官血流量組織的親和力特殊屏障（二）分布2.影響藥物分布的因素藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學變化稱為生物轉(zhuǎn)化，又稱代謝（matabolism）。大多數(shù)藥物主要在肝臟，部分藥物也可在其他組織，被有關(guān)的酶催化而進行化學變化。代謝后變化：代謝失活，代謝活化，毒性增加（三）生物轉(zhuǎn)化1.生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）（三）生物轉(zhuǎn)化2.生物轉(zhuǎn)化步驟第一步：為氧化、還原或水解反應(yīng)，藥物極性增加。通過引入或脫去功能基團（－OH，－NH2，－SH）等。若產(chǎn)物具有足夠極性，易被腎臟排出第二步：為結(jié)合反應(yīng)，極性進一步增加。葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸藥物極性

水溶性

酶排泄結(jié)合化學結(jié)構(gòu)改變（生物轉(zhuǎn)化,代謝）活化失活氧化還原水解酶藥物在肝臟進行生物轉(zhuǎn)化需要酶的參與，簡稱藥酶。藥酶分微粒體酶和非微粒體酶兩類。微粒體酶系：是促進藥物生物轉(zhuǎn)化的主要酶系統(tǒng)，主要存在于肝細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，又稱肝藥酶。非微粒體酶系：存在于血漿、細胞質(zhì)和線粒體中的多種酶系。(三)生物轉(zhuǎn)化3.藥物代謝酶（藥酶）特異性不高活性和含量是不穩(wěn)定且個體差異大藥物可影響其活性（三）生物轉(zhuǎn)化4.肝藥酶的特點藥酶誘導(dǎo)劑凡能使肝藥酶的活性增強或合成加速的藥物。它可加速藥物自身和其它藥物的代謝。如：苯巴比妥、苯妥英、利福平等。藥酶抑制劑凡能使藥酶活性降低或合成減少的藥物。它能減慢其他藥物的代謝，使藥效增強。如：氯霉素、對氨基水楊酸、異煙肼。（三）生物轉(zhuǎn)化5.肝藥酶的誘導(dǎo)與抑制藥物在體內(nèi)經(jīng)吸收、分布、代謝后，以原形或代謝產(chǎn)物經(jīng)不同途徑排出體外的過程稱排泄。揮發(fā)性藥物及氣體可從呼吸道排出，多數(shù)藥物主要由腎排泄，有的也經(jīng)膽道、乳腺、汗腺、腸道等排泄。（四）排泄1.排泄（excretion）腎是藥物排泄最重要的器官。藥物及其代謝物經(jīng)腎排泄，包括腎小球濾過、腎小管分泌及腎小管重吸收三種方式。（四）排泄2.腎排泄腎功能尿液pH尿液pH的改變可影響藥物排泄。尿液偏酸性時，弱堿性藥物解離型多，脂溶性低，重吸收少，排泄多，而弱酸性藥物則相反③競爭抑制現(xiàn)象

丙磺舒抑制青霉素的排泄(四）排泄3.影響腎排泄的因素許多藥物及其代謝物可經(jīng)膽汁排泄進入腸道，某些藥物在腸道內(nèi)又被重吸收，形成腸肝循環(huán)(enteral-hepatocirculation)（四）排泄4.膽汁排泄有些藥物可自簡單擴散的方式由乳汁排泄，乳汁略呈酸性，又富含脂質(zhì)，所以脂溶性高的藥物和弱堿性藥物如嗎啡、阿托品等可自乳汁排出。故哺乳期婦女用藥應(yīng)慎重，以免對嬰幼兒引起不良反應(yīng)（四）排泄5.乳汁排泄全身麻醉藥可通過肺呼氣排出體外，有些藥物還可以從唾液、汗液、淚液等排出。近年來發(fā)現(xiàn)某些藥物在唾液中的濃度與血藥濃度有一定相關(guān)性，故唾液可作為無痛性采樣藥檢的手段。（四）排泄6.其他排泄途徑藥物的體內(nèi)過程藥物代謝動力學體內(nèi)藥量變化的時間過程峰值(Cmax)達峰時間(Tpeak)潛伏期作用持續(xù)時間作用殘留時間曲線下面積

（一）血藥濃度變化的時間過程1.藥時曲線及其意義表示一段時間內(nèi)吸收到血中的相對累積量（一）血藥濃度變化的時間過程曲線下面積（areaundercurve，AUC）

①一級動力學消除指單位時間內(nèi)消除恒定比例的藥物，又稱恒比消除。表明藥物的消除速率與血藥濃度成正比。如將血藥濃度的對數(shù)與時間作圖，則為一直線，絕大多數(shù)藥物都是按恒比消除。（一）血藥濃度變化的時間過程2.藥物消除動力學過程②零級動力學消除指單位時間內(nèi)消除恒定數(shù)量的藥物，又稱恒量消除。由于藥時曲線下降部分在半對數(shù)坐標上呈曲線，故又稱非線性消除。當用藥量超過機體最大消除能力時或機體消除功能低下時，藥物按零級動力學消除。（一）血藥濃度變化的時間過程2.藥物消除動力學過程臨床治療常需連續(xù)給藥以維持有效血藥濃度。在一級動力學藥物中，開始恒速給藥時藥物吸收快于藥物消除，體內(nèi)藥物蓄積。約經(jīng)過5個半衰期，給藥速度與消除速度趨于相等，用藥量與消除量達到動態(tài)平衡時，鋸齒形曲線將在某一水平范圍內(nèi)波動，即到穩(wěn)態(tài)血藥濃度（steadystateplasmaconcentration，Css）。（一）血藥濃度變化的時間過程多次給藥的血藥濃度及其規(guī)律是指藥物吸收進入體循環(huán)的速度和程度。F介于0與1之間，F(xiàn)=0代表完全不吸收，F(xiàn)=1表示完全吸收。生物利用度又可分為絕對生物利用度和相對生物利用度。（二）藥物代謝動力學的基本參數(shù)1.生物利用度（bioavailability，F(xiàn)）絕對生物利用度相對生物利用度它是生物藥劑學的一項重要參數(shù)，也是評價藥劑質(zhì)量、生物等效性的重要指標。絕對生物利用度主要用于某種非血管給藥途徑的吸收情況與靜脈注射相比較，可用于評價同一藥物不同途徑給藥的吸收程度。相對生物利用度可評價不同制劑，不同廠家，不同批號的同一種藥物被機體利用的程度。生物利用度的意義（二）藥物代謝動力學的基本參數(shù)生物利用度相同的藥物，效應(yīng)強度不一定相同。不一定呈現(xiàn)生物等效。（二）藥物代謝動力學的基本參數(shù)是描述藥物在體內(nèi)分布的藥動學的重要參數(shù)。它是理論上或計算所得的表示藥物應(yīng)占有體液容積，而并非藥物在體內(nèi)真正占有的體液容積。公式：Vd=A／CA：給藥量

C：當藥物在體內(nèi)分布平衡時血漿藥物濃度(mg/L)2.表觀分布容積（apparentvolumeofdistribution)（二）藥物代謝動力學的基本參數(shù)它是表示藥物在體內(nèi)分布范圍的藥動學的重要參數(shù)。除少數(shù)不能透出血管的大分子藥物外，多數(shù)藥物的Vd值均大于血漿容積。根據(jù)Vd可推算體內(nèi)藥物總量、血藥濃度、達到某血藥濃度所需藥物劑量以及藥物排泄速度。Vd小的藥物排泄快，Vd越大藥物排泄越慢。表觀分布容積的臨床意義體重

70Kg體液42L細胞外液14L細胞內(nèi)液28L血漿3.5L組織液10.5L（二）藥物代謝動力學的基本參數(shù)是指藥物在體內(nèi)消除一半所需的時間，或者血藥濃度降低一半所需的時間。（k為消除速率常數(shù)）公式為：t1/2=0.693/k。（二）藥物代謝動力學的基本參數(shù)3.半衰期（half-lifetime)（二）藥物代謝動力學的基本參數(shù)血漿半衰期的臨床意義可根據(jù)半衰期確定給藥間隔時間。預(yù)測停藥后藥物基本消除的時間。一次給藥后，藥物需經(jīng)4～5個t1/2從體內(nèi)基本消除。預(yù)測連續(xù)給藥達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度的時間（坪值時間）。如果按t1/2間隔重復(fù)給藥，需經(jīng)4～5個t1/2后達到穩(wěn)態(tài)的血藥濃度。清除率（clearance，CL）指單位時間內(nèi)從體內(nèi)清除的藥物表觀分布容積數(shù)，即每分鐘有多少毫升血中藥量被清除。單位是ml/(min·kg)計算公式為：CL=k·Vd或0.693·Vd/t1/2。4.清除率（二）藥物代謝動力學的基本參數(shù)是指恒比消除的藥物，在連續(xù)恒速或分次恒量給藥的過程中，當給藥速度大于消除速度時，血藥濃度會逐漸升高；當給藥速