醫(yī)院藥學(xué) 課件 模塊九藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)與藥物警戒

高職高?！笆奈濉彼帉W(xué)類專業(yè)系列教材（第3版）醫(yī)院藥學(xué)全國(guó)高職高專藥學(xué)類專業(yè)“十四五”系列教材（第3版）模塊九藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)與藥物警戒情境導(dǎo)入——甲氧氯普胺引起錐體外系反應(yīng)

患兒,女，10歲，因嘔吐4次入院就診，醫(yī)生檢查后，給予甲氧氯普胺注射液10mg肌注，同時(shí)給予甲氧氯普胺片5mg口服，3次/日，夜晚患者出現(xiàn)嘴角抽搐、雙眼頻眨、雙手抖動(dòng)癥狀，復(fù)來(lái)醫(yī)院就診，醫(yī)生檢查：咽稍紅，雙側(cè)扁桃體II度腫大，無(wú)滲出，心肺正常，生理反射存在。醫(yī)生懷疑為甲氧氯普胺過(guò)量所致反應(yīng)，醫(yī)囑立即停藥，留察，給予安定5mg肌注，補(bǔ)液，呋塞米處理。1小時(shí)后癥狀明顯減輕，6小時(shí)后癥狀消失。藥品不良反應(yīng)是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)的有害反應(yīng)。該患兒肌注甲氧氯普胺注射液同時(shí)口服甲氧氯普胺片，屬于用藥過(guò)量，不具備正常用法用量的前提，該案例所引起的反應(yīng)不屬于藥品不良反應(yīng)，但屬于藥品不良事件。項(xiàng)目一藥品不良反應(yīng)概述一、藥品不良反應(yīng)的概念

藥品不良反應(yīng)（AdverseDrugReaction，ADR）是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)的有害反應(yīng)。

——《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》

要點(diǎn)：合格藥品正常用法用量

與用藥目的無(wú)關(guān)排除：治療錯(cuò)誤、用藥過(guò)量、藥物濫用、患者依從性、過(guò)多或過(guò)少用藥--DRPs

二、藥品不良反應(yīng)的分類（一）按病因?qū)W分類:

Ａ型:量變型異常，具有劑量相關(guān)性,是藥物常規(guī)藥理作用延伸和發(fā)展,可預(yù)測(cè)，發(fā)生率高，死亡率低。其發(fā)生與藥物體內(nèi)濃度高低與藥量大小有密切關(guān)系。有毒性反應(yīng)、副反應(yīng)、首劑效應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、撤藥反應(yīng)等。

Ｂ型:質(zhì)變型異常反應(yīng)，是藥物對(duì)個(gè)體的異常作用或機(jī)體對(duì)藥物的異常反應(yīng)，與劑量和藥理作用無(wú)關(guān)系，難預(yù)測(cè)，發(fā)生率低，死亡率高。包括遺傳藥理學(xué)不良反應(yīng)、藥物變態(tài)反應(yīng)等。C型：遲發(fā)型不良反應(yīng),此類藥品不良反應(yīng)背景發(fā)生率較高,非特異性,機(jī)制復(fù)雜，潛伏期較長(zhǎng)，臨床常見(jiàn)的主要有致畸、致癌、致突變作用等。

（二）按臨床表現(xiàn)分類

副反應(yīng)(副作用）

后遺效應(yīng)

毒性反應(yīng)

首劑效應(yīng)

繼發(fā)反應(yīng)…

撤藥反應(yīng)

藥物依賴性

身體依賴性

精神依賴性….

三致作用致癌、致畸、致突變…..

遺傳藥理學(xué)ADR（特異質(zhì)反應(yīng)）….

藥物變態(tài)反應(yīng)（過(guò)敏反應(yīng)）….首劑效應(yīng)(發(fā)生在用藥最初階段，多為一過(guò)性）Exp:a-受體阻滯劑治療高血壓，表現(xiàn)為直立性低血壓、眩暈、暈厥、心悸等副作用（不適反應(yīng)，一般較輕微，伴隨治療作用同時(shí)出現(xiàn)）Exp:如阿托品通常被用于解除腸胃痙攣而引起口干、心率加快、視力模糊、心悸等。毒性作用（患者的個(gè)體差異等原因造成相對(duì)藥物劑量過(guò)大或用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)引起的，對(duì)人體造成某種功能性或器質(zhì)性損害，對(duì)人體危害較大，有的甚至終身不愈）Exp：一些藥物引起的肝臟損害

后遺效應(yīng)（停藥后血藥濃度已降至有效濃度以下，仍遺留的生物效應(yīng)）。Exp:服用長(zhǎng)效巴比妥類催眠藥后，次晨仍有宿醉現(xiàn)象。停藥反跳（長(zhǎng)期用藥后，一旦停藥出現(xiàn)原有癥狀反跳或新的癥狀。)Exp:糖皮質(zhì)激素在治療過(guò)程中突然撤藥會(huì)使原患疾病復(fù)發(fā)。繼發(fā)反應(yīng)（不是藥物本身的效應(yīng)，而是其作用誘發(fā)的反應(yīng))。Exp:廣譜抗生素引起的菌群失調(diào)和二重感染藥物依賴性（一些藥物連續(xù)使用后，用藥者表現(xiàn)出強(qiáng)迫性地要定期連續(xù)地使用該藥的行為，一旦停藥會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的戒斷癥狀）Exp:麻醉藥品和精神藥品所具有的嚴(yán)重不良反應(yīng)。變態(tài)反應(yīng)（藥物刺激機(jī)體而發(fā)生的非正常的免疫反應(yīng)，與藥物劑量無(wú)關(guān)）Exp:青霉素引起的休克特異質(zhì)反應(yīng)（因先天性遺傳異常，少數(shù)病人用藥后發(fā)生與藥物本身藥理作用無(wú)關(guān)的有害反應(yīng)。）Exp:肝細(xì)胞內(nèi)缺乏乙?；刚?，口服異煙肼，易出現(xiàn)神經(jīng)性皮炎缺乏紅細(xì)胞酶的病人服用伯氨喹引起溶血致癌、致畸、致突變作用Exp:沙利度胺導(dǎo)致胎兒畸形“海豹兒”

三、藥品不良反應(yīng)的程度

1．輕度指輕微的反應(yīng)或疾病，癥狀不發(fā)展，一般無(wú)須治療。

2．中度指不良反應(yīng)癥狀明顯，重要器官或系統(tǒng)有中度損害。

3．重度指重要器官或系統(tǒng)有嚴(yán)重?fù)p害，縮短或危及生命，反應(yīng)持續(xù)存在大于1個(gè)月。

四、藥品不良反應(yīng)發(fā)生的可能原因

（一）藥物因素

1.藥物本身的作用

如：阿霉素引起心臟毒性，皮質(zhì)激素使毛細(xì)管變性出血

2.制劑相關(guān)的因素

如：防腐劑如對(duì)羥基苯甲酸酯引起蕁麻疹等不良反應(yīng)

3.藥物雜質(zhì)的影響

如：乙酰水楊酸制劑中含有的原料合成的副產(chǎn)物乙酰水楊酰水楊酸和乙酰水楊酸酐可引起哮喘、蕁麻疹等變態(tài)反應(yīng)

（二）機(jī)體因素

1．年齡老年人藥物排泄較慢，藥物的血漿半衰期延長(zhǎng)。

2．性別如保泰松、氯霉素引起粒細(xì)胞缺乏癥，其發(fā)生率女性為男性3倍；而氯霉素引起的再生障礙性貧血，女性發(fā)生率是男性的2倍。

3．種族的差異人種不同，對(duì)藥物敏感程度不同，例如對(duì)于普萘洛爾減慢心率作用，中國(guó)人比美國(guó)人敏感

4．病理狀態(tài)如肝功能減退時(shí)避免使用氯霉素、利福平、紅霉素酯化物等藥物；腎功能減退時(shí)避免使用氨基糖苷類抗生素。

（三）給藥方法

1．給藥途徑選擇給藥途徑時(shí)，應(yīng)遵循“能口服不肌注，能肌注不輸液”的原則。

2．用藥時(shí)間用藥時(shí)間的長(zhǎng)短與不良反應(yīng)的發(fā)生有關(guān)

3．聯(lián)合用藥如抗血小板藥阿司匹林與抗凝血藥華法林合用可增加出血傾向

叮囑患者正確看待藥品不良反應(yīng)

藥師在為患者提供咨詢服務(wù)時(shí)，應(yīng)告知患者出現(xiàn)疑似的不良反應(yīng)時(shí)，應(yīng)及時(shí)咨詢醫(yī)生，當(dāng)出現(xiàn)疑似嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)必須馬上就醫(yī)。

針對(duì)某些患者因?yàn)楹ε滤幤氛f(shuō)明書(shū)上列出的不良反應(yīng)而不敢服藥的情況，應(yīng)以患者為本，站在患者的立場(chǎng)上換位思考，告知患者：藥企實(shí)事求是地在藥品說(shuō)明書(shū)上標(biāo)明所有的不良反應(yīng)是堅(jiān)持科學(xué)態(tài)度、對(duì)患者和社會(huì)負(fù)責(zé)的表現(xiàn)；患者應(yīng)正確看待藥物的不良反應(yīng)，既不能忽視，也不要害怕，應(yīng)遵醫(yī)囑科學(xué)用藥，使藥物的不良反應(yīng)降至最低?！菊n程思政微課堂】項(xiàng)目二

藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)和報(bào)告一、藥品不良反應(yīng)的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

（一）藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)依據(jù)

主要遵循以下五條原則用藥與不良反應(yīng)/事件的出現(xiàn)有無(wú)合理的時(shí)間關(guān)系？反應(yīng)是否符合該藥已知的不良反應(yīng)類型？停藥或減量后，反應(yīng)是否消失或減輕？再次使用可疑藥品是否再次出現(xiàn)同樣反應(yīng)/事件？反應(yīng)/事件是否可用并用藥的作用、患者病情的進(jìn)展、其他治療的影響來(lái)解釋？

（二）藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)等級(jí)

12345肯定＋＋＋＋－很可能＋＋＋？－可能＋－±？±可能無(wú)關(guān)－－±？±待評(píng)價(jià)：需要補(bǔ)充材料才能評(píng)價(jià)無(wú)法評(píng)價(jià)：評(píng)價(jià)的必需資料無(wú)法獲得

實(shí)例解析

請(qǐng)按五項(xiàng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)依據(jù)對(duì)案例進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

患者，女，56歲，因頸椎、腰椎疼痛服用仙靈骨葆膠囊，每日2次，每次3粒，約2個(gè)月后出現(xiàn)眼黃、尿黃、乏力、納差，查肝生化指標(biāo)：總膽紅素：63.1μmol/L、谷丙轉(zhuǎn)氨酶：832U/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶：744U/L，查肝炎病毒學(xué)，自身免疫性肝炎指標(biāo)均呈陰性。停用仙靈骨葆膠囊，給予保肝對(duì)癥治療，2周后肝生化指標(biāo)：總膽紅素：19.77μmol/L、谷丙轉(zhuǎn)氨酶：156U/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶：73U/L。二、藥品不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)（一）藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)體系國(guó)家藥品監(jiān)督管理局省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管部門設(shè)區(qū)的市級(jí)和縣級(jí)藥品監(jiān)督管理部門衛(wèi)生行政部門國(guó)家ADR監(jiān)測(cè)中心省級(jí)ADR監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)設(shè)區(qū)的市級(jí)和縣級(jí)ADR監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)企業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)--報(bào)告單位管理機(jī)構(gòu)技術(shù)機(jī)構(gòu)（二）藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)方法

自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)義務(wù)性監(jiān)測(cè)處方事件監(jiān)測(cè)集中監(jiān)測(cè)系統(tǒng)分析流行病學(xué)

課堂互動(dòng)

請(qǐng)分析自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)的優(yōu)缺點(diǎn)是什么？三、藥品不良反應(yīng)報(bào)告（一）我國(guó)藥品不良反應(yīng)的報(bào)告范圍

1.新藥監(jiān)測(cè)期內(nèi)的國(guó)產(chǎn)藥品

應(yīng)當(dāng)報(bào)告該藥品的所有不良反應(yīng)；

其他國(guó)產(chǎn)藥品

報(bào)告新的和嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

2.進(jìn)口藥品

自首次獲準(zhǔn)進(jìn)口之日起5年內(nèi)，報(bào)告該進(jìn)口藥品

的所有不良反應(yīng)；滿5年的，報(bào)告新的和嚴(yán)重的

不良反應(yīng)。（二）藥品不良反應(yīng)報(bào)告程序

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局與衛(wèi)健委所轄市、縣級(jí)ADR監(jiān)測(cè)中心省級(jí)ADR監(jiān)測(cè)中心國(guó)家ADR監(jiān)測(cè)中心藥品上市持有人藥品生產(chǎn)企業(yè)藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)個(gè)人醫(yī)療機(jī)構(gòu)市、縣級(jí)衛(wèi)健委省衛(wèi)健委（三）我國(guó)藥品不良反應(yīng)報(bào)告時(shí)限

藥品生產(chǎn)企業(yè)藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)市縣監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)嚴(yán)重:3個(gè)工作日內(nèi)審核評(píng)價(jià)其他:15個(gè)工作日內(nèi)審核評(píng)價(jià)嚴(yán)重:7個(gè)工作日評(píng)價(jià)

死亡:評(píng)價(jià)NMPA/NHC省級(jí)監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)國(guó)家監(jiān)測(cè)中心報(bào)告時(shí)限（21條）死亡：立即嚴(yán)重：15日新的：15日一般：30日隨訪：及時(shí)個(gè)例評(píng)價(jià)要求（24-26條）持有人（四）藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)報(bào)告表填寫注意要點(diǎn)

報(bào)告內(nèi)容：人員的配置：報(bào)告時(shí)限：報(bào)告范圍：報(bào)告匯總：項(xiàng)目三

藥品不良反應(yīng)的防范與管理一、藥品不良反應(yīng)管理（一）藥品不良反應(yīng)信息的管理

1.信息反饋

各級(jí)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)對(duì)收集的藥品不良反應(yīng)報(bào)告資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析，并以適當(dāng)形式反饋

2.信息發(fā)布

省級(jí)以上藥品監(jiān)督管理部門定期發(fā)布藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)情況

3.信息利用的要求

在藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)過(guò)程中獲取的商業(yè)秘密、個(gè)人隱私、患者和報(bào)告信息應(yīng)予以保密

（二）藥品召回管理

定義:藥品召回是指藥品生產(chǎn)企業(yè)（包括進(jìn)口藥品的境外制藥廠商）按照規(guī)定的程序收回已上市銷售的存在隱患的藥品。

類型：藥品召回分為主動(dòng)召回和責(zé)令召回兩類。（二）藥品召回管理

1.藥品召回管理機(jī)構(gòu)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局省、自治區(qū)、直轄市及市縣級(jí)）藥品監(jiān)督管理部門

2.藥品安全隱患的調(diào)查與評(píng)估

藥品上市許可持有人藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)、藥品使用單位

案例解析：乙酰半胱氨酸召回原因調(diào)查

2022年9月經(jīng)XX省藥品監(jiān)督檢驗(yàn)研究院檢驗(yàn)，標(biāo)示為XX制藥有限公司生產(chǎn)的2批次乙酰半胱氨酸注射液不符合規(guī)定，不符合規(guī)定項(xiàng)目為硫化氫。

藥品監(jiān)督管理部門要求XX制藥有限公司召回相關(guān)藥品并暫停銷售使用乙酰半胱氨酸注射液等風(fēng)險(xiǎn)控制措施，對(duì)不符合規(guī)定原因開(kāi)展調(diào)查并切實(shí)進(jìn)行整改。經(jīng)調(diào)查得知，硫化氫系乙酰半胱氨酸結(jié)構(gòu)中含有的巰基在生產(chǎn)或儲(chǔ)存過(guò)程中，在溫度升高時(shí)不穩(wěn)定脫落形成，可能與乙酰半胱氨酸生產(chǎn)滅菌工藝或儲(chǔ)存條件等有關(guān)。

3.藥品召回的級(jí)別根據(jù)其安全隱患的嚴(yán)重程度分為三級(jí)。一級(jí)召回：使用該藥品可能或者已經(jīng)引起嚴(yán)重健康危害的。

24小時(shí)二級(jí)召回：使用該藥品可能或者已經(jīng)引起暫時(shí)或者可逆的健康危害的。

48小時(shí)三級(jí)召回：使用該藥品一般不會(huì)引起健康危害，但由于其他原因需要收回的。

72小時(shí)（三）藥品說(shuō)明書(shū)的修訂

如何正確看待藥品說(shuō)明書(shū)的修改

小明在查閱某藥品說(shuō)明書(shū)時(shí)，發(fā)現(xiàn)該藥品從上市至今一共修改了10次說(shuō)明書(shū)，因此他認(rèn)為該藥品的生產(chǎn)企業(yè)上市前的研究不夠，該藥品的安全性可能存在問(wèn)題。而小王認(rèn)為，藥品在上市前的安全性研究中存在客觀的局限性，如病例少、研究時(shí)間短、試驗(yàn)對(duì)象年齡范圍窄、用藥條件控制較嚴(yán)等，在藥品的不良反應(yīng)發(fā)現(xiàn)上存在時(shí)滯現(xiàn)象，因此藥品說(shuō)明書(shū)應(yīng)是在上市后不斷完善、不斷修訂的；他覺(jué)得修改說(shuō)明書(shū)恰恰說(shuō)明了該生產(chǎn)企業(yè)以患者為中心，對(duì)公眾健康負(fù)責(zé)的態(tài)度。對(duì)此，您怎么看？。二、藥品不良反應(yīng)防范

（一）B型不良反應(yīng)的防范（二）A型不良反應(yīng)的防范用藥時(shí)應(yīng)在保證療效的前提下，盡量選擇最小有效劑量遵循“能口服不注射，能肌內(nèi)注射不靜脈注射”的給藥原則嚴(yán)格控制滴速和藥物濃度，減少不良反應(yīng)的發(fā)生合理選擇給藥時(shí)間（三）特殊不良反應(yīng)的防范

課堂互動(dòng)

糖皮質(zhì)激素最適宜的給藥時(shí)間是下列哪個(gè)選項(xiàng)：A.早晨5-6點(diǎn)B.早晨7-8點(diǎn)C.上午10-11點(diǎn)D.下午14-15點(diǎn)E.晚間20點(diǎn)項(xiàng)目四

藥物警戒一、藥物警戒概述

（一）藥物警戒的概念

WHO藥物警戒定義：發(fā)現(xiàn)、評(píng)估、理解與防范藥品不良反應(yīng)或其他任何與藥物相關(guān)問(wèn)題的科學(xué)研究與活動(dòng)。

1.藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè);

2.藥物誤用或用藥差錯(cuò);3.藥物濫用;

4.假藥和劣藥;5.藥物和器械(材)的用法錯(cuò)誤;6.過(guò)期藥品;

7.用藥劑量不當(dāng)

8.無(wú)足夠依據(jù)擴(kuò)展適應(yīng)癥

9.不良的相互作用或藥-食物相互作用

10.與藥品相關(guān)的死亡率等。（二）藥物警戒的目的及意義

1.評(píng)估藥物效益、危害、有效及風(fēng)險(xiǎn)，以促進(jìn)其安全、合理及有效地應(yīng)用。2.防范與用藥相關(guān)的安全問(wèn)題，提高患者用藥、治療及輔助醫(yī)療方面的安全性。我國(guó)藥品監(jiān)督法律法規(guī)體制的完善具有重要意義（三）藥物警戒的工作內(nèi)容

1.早期發(fā)現(xiàn)未知藥品不良反應(yīng)及其相互作用。。2.發(fā)現(xiàn)已知藥品不良反應(yīng)的增長(zhǎng)趨勢(shì)。3.分析藥品不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)因素和可能的機(jī)制。4.對(duì)風(fēng)險(xiǎn)/效益評(píng)價(jià)進(jìn)行定量分析，發(fā)布相關(guān)信息，促進(jìn)藥品監(jiān)督管理和指導(dǎo)臨床用藥。

案例解析警戒氨甲環(huán)酸注射劑用藥錯(cuò)誤導(dǎo)致意外鞘內(nèi)注射的風(fēng)險(xiǎn)

2022年，世界衛(wèi)生組織發(fā)出藥物警戒，提醒醫(yī)務(wù)人員注意氨甲環(huán)酸（TXA）注射劑可能發(fā)生的給藥錯(cuò)誤風(fēng)險(xiǎn)。有報(bào)道稱TXA被誤用于剖宮產(chǎn)的產(chǎn)科脊髓麻醉，導(dǎo)致意外的鞘內(nèi)給藥。TXA是一種搶救生命的藥