乳腺癌新藥進(jìn)展及療法

最新乳腺癌新藥進(jìn)展及最新療法乳腺癌發(fā)病率居所有女性惡性腫瘤首位,根據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)(簡稱IARe)發(fā)布的《2020年全球最新癌癥負(fù)擔(dān)》數(shù)據(jù)，全球乳腺癌新增人數(shù)達(dá)226萬,已超越肺癌成為"全球第一大癌癥"。據(jù)《2020中國腫瘤登記年報》數(shù)據(jù)顯示,我國2020年乳腺癌新發(fā)病例41.6萬例,占全球乳腺癌新增人數(shù)的18.4%,乳腺癌防治工作仍面臨巨大挑戰(zhàn)?！?020年全球最新癌癥負(fù)擔(dān)》目前，我國乳腺癌的主要治療方式有手術(shù)治療、化學(xué)藥物治療、放射線治療、內(nèi)分泌治療、靶向治療等，而新藥的研發(fā)與上市對于提高乳腺癌患者生存期，改變?nèi)橄侔┲委煾窬志哂猩钸h(yuǎn)意義。下面請讓我們一起來盤點2021年度乳腺癌藥品新進(jìn)展：阿貝西利(AbemaCiClib)——對抗激素受體陽性乳腺癌的抗癌新星激素受體陽性(HR+浮L腺癌患者約占總?cè)藬?shù)的70%~80%,因HR+患者群體腫瘤生長最慢、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率最低，內(nèi)分泌治療是其主流的治療方式。在內(nèi)分泌治療聯(lián)合分子靶向治療開展背景下，CDK4/6抑制劑便是其中一個重頭戲。因為在細(xì)胞周期發(fā)展中，細(xì)胞周期蛋白(CyClin)和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)4/6被鑒定為細(xì)胞生長和分裂的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。當(dāng)CDK4/6過度表達(dá)時，細(xì)胞將會出現(xiàn)失控增殖。CDK4/6是雌激素受體(ER)等多條信號通路的共同下游靶點，在激素受體(ER)陽性乳腺癌中，ER-CyClin-CDK4/6信號通路活躍增加，因此細(xì)胞便出現(xiàn)異常生長。如果抑制CDK4/6激酶的活性，就能通過信號通路的下游來抑制細(xì)胞增殖。當(dāng)C

DK4/6抑制劑和內(nèi)分泌治療聯(lián)合應(yīng)用于激素受體陽性乳腺癌治療上，就相當(dāng)于雙重抑制信號通路，效果更佳。阿貝西利(AbemaCiClib)作為年初剛在國內(nèi)上市流通的CDK4/6抑制劑，由禮來公司開發(fā)，通過MONARCH系列臨床驗證，為無數(shù)乳腺癌患者帶來更優(yōu)的生存質(zhì)量，改變了乳腺癌的治療格局。12月3日，禮來制藥宣布，阿貝西利片被列入新版《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄(2021年版)》乙類范圍，這是國家醫(yī)保目錄首次納入CDK4&6抑制劑，阿貝西利片也是唯一成功列入國家醫(yī)保目錄的CDK4&6抑制劑。阿貝西利成功納入醫(yī)保將進(jìn)一步改變中國乳腺癌患者的生存結(jié)局，有望使更多的患者活得更久，活得更好。阿貝西利(AbemaCiClib)研究機制DS-1062——三陽性乳腺癌患者或迎來新生三陰性乳腺癌(以下簡稱TNBC)患者約占乳腺癌總?cè)藬?shù)的10%至15%,與其他乳腺癌亞型相比，TNBC復(fù)發(fā)率更高，預(yù)后更差。今年5月，在ESMO乳腺癌大會期間，阿斯利康與第一三共制藥在2021年歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)會(ESMO)乳腺癌在線會議上公布了TR0P2靶向抗體偶聯(lián)藥物的datopotamabderuXteCan(DatO-DXdQS-Io62)TROPION-PanTumorOlI期試3僉TNBC隊歹I」的首批數(shù)據(jù)。Datopotamabderuxtecan是采用DXdADC技術(shù)開發(fā)的新一代抗體偶聯(lián)藥物，通過一種4肽鏈接子將靶向腫瘤細(xì)胞表面特定抗原的人源化單克隆抗體，與一種新型拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑exatecan衍生物(DX-8951衍生物，DXd)鏈接在

一起，可靶向遞送細(xì)胞毒制劑至癌細(xì)胞內(nèi)，與常規(guī)化療相比，可減少細(xì)胞毒制劑的全身暴露。DS-1062動力學(xué)及對癌細(xì)胞的影響據(jù)數(shù)據(jù)顯示，在接受標(biāo)準(zhǔn)療法后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的21例轉(zhuǎn)移性TNBC患者中，Datopotamabderuxtecan達(dá)到了43%的總緩解率和95%的疾病控制率，遠(yuǎn)超預(yù)期。DS-8201——有望成為HER2乳腺癌終極克星所謂HER2,指的是人表皮生長因子受體2,是檢測乳腺癌的重要標(biāo)志物。在我國，大約每10名患者中就有2-3名HER2乳腺癌患者，相較于普通乳腺癌而言，具有惡性程度高、癌細(xì)胞擴散快、預(yù)后不佳等特點，此前被臨床公認(rèn)為不可治愈的癌癥，素有"粉紅殺手"之稱。但此種令人沮喪的局面卻因新型ADC類藥物DS-8201的問世而被扭轉(zhuǎn)，人類醫(yī)學(xué)或終于掌握了戰(zhàn)勝HER2乳腺癌的終極武器。DS-8201分子組成結(jié)構(gòu)在一項關(guān)于評估乳腺癌新藥DS-8201在晚期實體惡性腫瘤患者治療中的安全性以及耐受性的I期實驗中,乳腺癌新藥DS-8201被證實具有良好的耐受性和治療活性，并且呈現(xiàn)出對疾病的持久控制效果，具有劃時代意義。在隨后開展的DSTINY-BreastOl實驗中，進(jìn)一步證實了該新藥可以顯著緩解腫瘤進(jìn)展、明顯延長患者無進(jìn)展生存時間——最新中位無進(jìn)展生存期達(dá)20.8個月、疾病控制率達(dá)97.3%,客觀緩解率達(dá)61.4%;同樣讓人驚喜的是，DS-8201對于HER2低表達(dá)的患者也有著非常不錯的療效。

這款乳腺癌新藥的成功研發(fā)，意味著人類在抗擊癌癥的漫長征途上獲得了一次意義重大的勝利，更是人類醫(yī)學(xué)史上的一次重大飛躍。遺憾的是，目前這款新藥還未在中國上市。不過早在今年1月,阿斯利康與第一三共制藥曾聯(lián)合宣布，歐盟委員會有條件批準(zhǔn)DS-8201作為單藥療法，用于治療先前已接受了2種或2種以上的抗HER2治療方案的不可切除性或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌成人患者。此次歐盟獲批是繼美國FDA.日本厚生勞動省獲批之后的又一次殊榮，讓我們一起期待DS-8201早日在國內(nèi)上市！乳腺癌診療技術(shù)的發(fā)展離不開基礎(chǔ)科學(xué)、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)和臨床試驗的三方發(fā)力與相互支撐，回顧完藥品新進(jìn)展，讓我們通過第44屆美國圣安東尼奧乳腺癌研討會（簡稱SABCS）,來近距離了解更多乳腺癌領(lǐng)域內(nèi)的研究成果與診療進(jìn)展。2021美國圣安東尼奧乳腺癌研討會國內(nèi)大咖遠(yuǎn)程會聚：近距離了解藥品臨床進(jìn)展大會期間，多位國內(nèi)大咖學(xué)者通過線上參會的方式，分享了國內(nèi)乳腺癌用藥的研究進(jìn)展，助推乳腺癌治療攻堅克難，以下為精選內(nèi)容。L來自復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的吳靈教授團隊分享了PHEDRA研究的最新進(jìn)展，這是一項聚焦毗咯替尼聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽新輔助治療HER2陽性早期或局部晚期乳腺癌的隨機、雙盲、多中心的III期臨床研究。在先前的III期研究中，叱咯替尼聯(lián)合卡培他濱在HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中顯示出具有臨床意義和統(tǒng)計學(xué)意義的PFS和OS獲益以及可接受的耐受性。

PHEDRA研究對比結(jié)果本次匯報主題為m期叱咯替尼新輔助臨床研究的探索性分析,結(jié)果顯示，與安慰劑+曲妥珠單抗+多西他賽相比，毗咯替尼+曲妥珠單抗+多西他賽作為早期或局部晚期HER2陽性乳腺癌患者的新輔助治療方案,IRC評估的總體病理完全緩解(tpCR)率取得了統(tǒng)計學(xué)和臨床意義的顯著改善，安全性可接受且可控。叱咯替尼出色的PCR率和安全性為其在新輔助治療的應(yīng)用奠定了充足的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，為未來大小分子新輔助聯(lián)合方案提供新思路。2、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院徐兵河院士攜PHOEBE研究最新OS結(jié)果出席大會，此研究聚焦叱咯替尼聯(lián)合卡培他濱對比拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱用于晚期HER2陽性乳腺癌治療，于今年年初榮登國際頂級學(xué)術(shù)期刊TheLancetOnCOlOgy雜志，目前已進(jìn)展至DI期臨床研究。PHOEBE研究發(fā)布叱咯替尼是首個國產(chǎn)抗HER2小分子TKI藥物,屬于原研1.1類創(chuàng)新藥物。PHoEBE研究結(jié)果顯示，叱咯替尼組相較于拉帕替尼組顯著延長患者的中位PFS(12.5個月vs6.8個月)，疾病進(jìn)展風(fēng)險下降61%(HR0.39,p<0.0001)o同時，叱咯替尼組的客觀緩解率(ORR,67.2%VS51.5%).臨床獲益率(CBR,73.1%vs59.1%).中位持續(xù)緩解時間(Dc)R,11.1個月vs7.0個月)均優(yōu)于拉帕替尼組。兩組1年OS率分別為91.3%和77.4%,HR為0.46,疾病死亡風(fēng)險降低54%o徐院士通過OS最新數(shù)據(jù)的展示向國際學(xué)者展示了叱咯替尼的出色療效與中國原研藥物的出眾實力。

PHOEBE研究結(jié)果的公布，進(jìn)一步夯實了叱咯替尼在曲妥珠單抗經(jīng)治失敗的晚期HER2陽性乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)治療的地位。3、由解放軍總醫(yī)院腫瘤醫(yī)學(xué)部江澤飛教授牽頭的PHENlX研究也亮相大會，作為一項隨機、雙盲、安慰劑對照∏I期臨床研究，PHENlX研究旨在評估叱咯替尼+卡培他濱與卡培他濱單藥治療HER2陽性局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的療效與安全性。2019年，PHENlX研究曾榮登ASCO大會報告，當(dāng)時據(jù)數(shù)據(jù)顯示，與卡培他濱相比，毗咯替尼聯(lián)合卡培他濱中位PFS有統(tǒng)計學(xué)意義的顯著改善,此后業(yè)內(nèi)便一直對PHENIX研究全文的發(fā)表充滿期待。2021年7月，PHENlX研究以封面文章在英文期刊TranslationalBreastCancerReSearCh上發(fā)表，研究結(jié)果得出“對于先前接受曲妥珠單抗和紫杉類藥物治療后的HER2陽性局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，與安慰劑加卡培他濱相比，叱咯替尼加卡培他濱的PFS統(tǒng)計學(xué)意義顯著增加。叱咯替尼單一療法也顯示出有效的抗腫瘤活性。2021年12月，江教授團隊在SABCS大會中公布了隨訪結(jié)果——顯示患者中位OS達(dá)34.9個月，讓人驚喜！國際學(xué)者薈萃一堂：基礎(chǔ)與臨床齊發(fā)力L基礎(chǔ)研究：IUminal型乳腺癌的替代激素受體靶點在何方？幾十年來,雌激素受體(ER)一直是治療ER陽性/Iuminal型乳腺癌的主要靶點。阻斷ER轉(zhuǎn)錄活性和/或降解ER或停止雌激素合成的藥物已被用于治療大多數(shù)ER陽性乳腺癌患者。明尼蘇達(dá)大學(xué)醫(yī)學(xué)和藥理學(xué)教授CarolLange博士說，"這些治療在起初非常有效，但轉(zhuǎn)移性疾病的復(fù)發(fā)仍然是一個重大的臨床難題。對于晚期乳腺癌，內(nèi)分泌治療通常與蛋白激酶

抑制劑聯(lián)合使用，例如針對HER2或CDK4/6的藥物，但對大多數(shù)女性有限。"了解替代ER的其他類固醇激素受體在乳腺癌中的作用，以及它們何時與ER作用，或許能夠發(fā)現(xiàn)延長ER陽性乳腺癌女性患者壽命的新方法。"澳大利亞阿德萊德大學(xué)教授、DameRomaMitCheIl癌癥研究實驗室主任Wayne^∏lley博士討論了雄激素受體(AR)在ER陽性乳腺癌中的作用，包括AR表達(dá)的保護作用以及如何激活而不是抑制雄激素受體來改善治療結(jié)果?？八_斯大學(xué)醫(yī)學(xué)中心生物化學(xué)和分子生物學(xué)副教授ChristyHagan博士分享了孕酮和孕酮受體(PR)在乳腺癌生物學(xué)和治療中的作用，在報告中他分享了表明孕酮和孕酮受體促進(jìn)癌細(xì)胞生存，并使ER陽性乳腺腫瘤細(xì)胞免受免疫系統(tǒng)監(jiān)視的研究數(shù)據(jù)。德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心內(nèi)科教授、血液學(xué)和腫瘤學(xué)部門主任SuzanneConzen博士回顧展示了對糖皮質(zhì)激素受體(GR)介導(dǎo)的信號通路是如何影響三陽性和ER陽性乳腺癌進(jìn)展的,以及如何調(diào)控GR活性以改變?nèi)橄侔┥飳W(xué)特性。2、臨床研究:LessisMore?來自美國西達(dá)-賽奈醫(yī)學(xué)中心綜合癌癥研究所的乳腺外科主任ArmandoE.GiUIian。曾首次提出將前哨淋巴結(jié)活檢引入乳腺癌治療，這項研究參與改變了全球IoO多年來乳腺癌的治療理念和方式。秉持著"少即是多”(LessisMore)的原則,ArmandoE.GiUIianO教授將關(guān)于前哨淋巴結(jié)的研究