套細胞淋巴瘤進展課件

MCL簡述套細胞淋巴瘤(mantlecelllymphoma，MCL)過去曾命名為中心細胞性淋巴瘤，由非典型小B淋巴細胞組成，廣泛圍繞正常生發(fā)中心，套區(qū)增寬（起源于淋巴結(jié)濾泡套區(qū)內(nèi)的小B細胞），故稱為套細胞淋巴瘤。以t（11；14）（q13；q32）和cyclinD1過度表達為特征，占NHL的5%～10%，具有獨特的生物學(xué)特征，兼具惰性和侵襲性淋巴瘤的最差特征。常見于老年人，以男性居多（男女發(fā)病比例為2～6∶1），中位年齡（＞50）60～63歲。修正的歐美淋巴瘤分類(REAL)和WHO將MCL定為“高度侵襲性”，早期病情進展較慢，中晚期進展較快，多有廣泛淋巴結(jié)累及，結(jié)外病變常見，肝、脾、外周血及骨髓多有浸潤，常伴多發(fā)性胃腸道累及和神經(jīng)系統(tǒng)浸潤，80%～90%的患者確診時為AnnArborⅢ～Ⅳ期。80%患者瘤細胞甚至已累及脾臟外套層，形成腫塊。1套細胞淋巴瘤進展2/4/2025MCL簡述中位生存時間為3～5年，伴有骨髓侵犯者預(yù)后不佳MCL的分子遺傳學(xué)特點：存在t（11；14）（q13，q32）染色體易位，該易位導(dǎo)致14號染色體上免疫球蛋白重鏈基因上游的啟動子易位到11號染色體的bcl-1基因（CCND1）的毗鄰，導(dǎo)致Bcl-1蛋白的過度表達。2套細胞淋巴瘤進展2/4/2025MCL診斷和預(yù)后MCL診斷多依靠淋巴結(jié)、組織活檢，及骨髓或外周血免疫表型。大多數(shù)腫瘤細胞有典型的形態(tài)改變—小到中等體積的淋巴細胞，細胞核不規(guī)則，染色質(zhì)密集，核仁不明顯。MCL四個典型細胞形態(tài)學(xué)異常，包括小細胞型、套細胞區(qū)增寬、彌漫性浸潤、母細胞型。典型的免疫表型CD20+,CD5+，98%MCL中細胞周期蛋白D1陽性表達，而CD10、Bcl6通常為陰性，大多數(shù)MCL患者中還可見染色體易位t(11;14)，導(dǎo)致CyclinD1過度表達。伴細胞周期蛋白D1陰性表達的MCL罕見病例中，已證實過表達細胞周期蛋白D2或D3。3套細胞淋巴瘤進展2/4/20254套細胞淋巴瘤進展2/4/2025MCL診斷MCL分期應(yīng)根據(jù)全血細胞計數(shù)、免疫組化、乳酸脫氫酶(LDH)、骨髓象瘤細胞比例、骨髓細胞與外周血細胞流式細胞表達情況，以及胸部、腹部、盆腔的FDG-PET或CT表現(xiàn)。PET-CT所見受累部位標(biāo)準吸收值(SUV’s)通常較低或中等。如果出現(xiàn)臨床癥狀或給予劑量密集方案時，內(nèi)鏡評估胃腸道情況是必要的手段。腦脊液一般不監(jiān)測，除非出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或母細胞型或高Ki-67表達。根據(jù)以上標(biāo)準分期后，大多數(shù)患者處于晚期(III期或IV期)。5套細胞淋巴瘤進展2/4/2025MCL預(yù)后危險分層最新的套細胞淋巴瘤預(yù)后指數(shù)(MIPI)，年齡、ECOG評分、LDH、初診時白細胞計數(shù)(表一)，這些獨立的預(yù)后因素可影響總生存期。其計算公式MIPIb=0.03535×年齡（歲）-0.6978×ECOG(>1)-1.367×log(LDH/ULN)-0.9393×log(WBC)-0.02142×Ki-67(%)。MIPI將這些因素作為連續(xù)的參數(shù)，每個危險因素劃分為0-3分，最高11分。低危組0-3分，中位總生存期(OS)不超過5年。中危組4-5分，中位OS為51個月。高危組6-11分，中位OS為29個月。該分組方式已被其它實驗組驗證。但對于Ki-67增殖指數(shù)的對預(yù)后的影響還存在著一些爭議。6套細胞淋巴瘤進展2/4/2025MCL預(yù)后標(biāo)記Ki-67陽性率與MCL的OS顯著相關(guān),低風(fēng)險組預(yù)后最好(中位OS未達到),中等風(fēng)險組與高風(fēng)險組MCL患者的中位OS期分別為58個月、37個月。最新一項大規(guī)模前瞻性研究表明,MIPIb雖然沒有將低風(fēng)險組和中等風(fēng)險組的OS分開,但高風(fēng)險組較其他兩組的OS顯著縮短。MIPIb能夠識別出接受大劑量阿糖胞苷和ASCT治療的年輕高風(fēng)險組MCL患者。除Ki-67外,與MCL預(yù)后相關(guān)且為近年研究熱點的分子標(biāo)記物包括TP53、SOX11、microRNA。TP53是一種重要的腫瘤抑制蛋白,能調(diào)節(jié)細胞周期和避免細胞癌變發(fā)生。TP53突變與MCL侵襲性、母細胞變異型、高增殖率的相關(guān)性已經(jīng)明確。TP53突變的MCL患者預(yù)后不良,TP53表達水平與MCL預(yù)后相關(guān)，TP53聯(lián)合MIPI對MCL的預(yù)后分層結(jié)果更理想。SOX11是一種轉(zhuǎn)錄因子,已被確定為MCL的診斷性抗原,SOX11基因缺失的MCL患者OS期縮短。SOX11強表達者的OS及無事件生存優(yōu)于弱表達者。代表B細胞腫瘤良好預(yù)后的突變型IGHV,對MCL也有預(yù)后提示作用,細胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制分子(SOCS)表達陰性的MCL患者OS期有縮短的趨勢。另外,一些有關(guān)MCL信號通路、基因?qū)W、表觀遺傳學(xué)等的分子標(biāo)記物與MCL的預(yù)后相關(guān)性正在研究中。7套細胞淋巴瘤進展2/4/2025MCL病理類型與預(yù)后MCL預(yù)后與病理類型相關(guān)。MCL有彌漫型、結(jié)節(jié)型及套區(qū)型3種病理學(xué)亞型,其中前兩種對治療反應(yīng)差,生存期短,套區(qū)型屬于低度惡性淋巴瘤。另外,根據(jù)細胞形態(tài)特點將MCL分成2種亞型:經(jīng)典型和母細胞型,母細胞亞型進展快,很難獲得長期緩解,大多生存期短,而經(jīng)典型預(yù)后相對較好。MCL的一些臨床因素如β2-微球蛋白(β2-MG)、單核細胞計數(shù)也是其不良預(yù)后因素。β2-MG主要用于MCL移植患者的預(yù)后評估。β2-MG<3mg/L的MCL移植患者中,95%患者的OS期可達6年;而>3mg/L者中位OS期只有44個月。另外,單核細胞計數(shù)<0.5×109/L的MCL患者,5年OS率達62%;而>0.5×109/L者,5年OS率只有29%。8套細胞淋巴瘤進展2/4/2025MCL治療9套細胞淋巴瘤進展2/4/202510套細胞淋巴瘤進展2/4/202511套細胞淋巴瘤進展2/4/2025MCL的推薦方案－誘導(dǎo)治療高強度治療CALGB方案(治療1,2,2.5：利妥昔單抗+甲氨喋呤聯(lián)合強化CHOP[環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、強的松]；治療3：依托泊苷，阿糖胞苷，利妥昔單抗；治療4：卡莫司汀，依托泊苷，環(huán)磷酰胺/自體造血干細胞解救；治療5：利妥昔單抗維持治療)(若采用治療3前骨髓活檢>15%MCL，給予治療2.5。)HyperCVAD（環(huán)磷酰胺、長春新堿、阿霉素、地塞米松與大劑量甲氨喋呤和阿糖胞苷交替）+利妥昔單抗NORDIC方案(強化劑量誘導(dǎo)免疫化療，利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺、長春新堿、阿霉素、強的松[maxi-CHOP])與利妥昔單抗+大劑量阿糖胞苷交替交替RCHOP/RDHAP(利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、強的松）/（利妥昔單抗、地塞米松、順鉑、阿糖胞苷)序貫RCHOP/RICE非高強度治療苯達莫司汀+利妥昔單抗VR-CAP(bortezomib,rituximab,cyclophosphamide,doxorubicin,andprednisone)CHOP+利妥昔單抗克拉曲濱+利妥昔單抗(category2B)>65歲采用改良的利妥昔單抗-HyperCVAD加利妥昔單抗維持治療12套細胞淋巴瘤進展2/4/2025MCL的推薦方案First-lineConsolidationCandidateforHDT/ASCR大劑量化療聯(lián)合自體干細胞解救±R維持First-lineConsolidationNotaCandidateforHDT/ASCRRituximabmaintenance(category1followingRCHOP)二線治療方案苯達莫司汀±利妥昔單抗硼替佐米±利妥昔單抗克拉曲濱+利妥昔單抗

FC（氟達拉濱、環(huán)磷酰胺）±利妥昔單抗

FCMR（氟達拉濱、環(huán)磷酰胺、米托蒽醌、利妥昔單抗）

FMR（氟達拉濱、米托蒽醌、利妥昔單抗）Ibrutinib來那度胺±利妥昔單抗

PCR（噴司他丁、環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗）

PEPC（潑尼松、依托泊苷、丙卡巴肼、環(huán)磷酰胺）±利妥昔單抗見DLBCL的二線治療（BCEL-C第1/3頁）不考慮可移植性二線鞏固方案異基因干細胞移植（非清髓性或清髓性）13套細胞淋巴瘤進展2/4/202514套細胞淋巴瘤進展2/4/202515套細胞淋巴瘤進展2/4/2025MCL的分層治療（無癥狀）無癥狀的MIPI分期低危或老年MCL患者初始治療方案選擇：無癥狀、MIPI分期低危組及老年MCL患者考慮采取「觀察等待」策略。威爾康奈爾醫(yī)學(xué)中心納入97名MCL患者，其中31名(32%)患者初診時采取觀察策略?！赣^察等待」組中46%MIPI分期低?；颊呦啾扔诔跏冀邮苤委熤?2%MIPI分期低?；颊?，「觀察等待」組的中位觀察時間為12個月(范圍4-128個月)。當(dāng)觀察等待組患者需要治療時，主要接受環(huán)磷酰胺，阿霉素，長春新堿，強的松(CHOP)聯(lián)合化療，約占55%。接受單藥利妥昔單抗治療占13%。另外，有5名患者在本文公布前，未接受過任何治療。當(dāng)無癥狀的老年MCL出現(xiàn)臨床癥狀需要接受治療時，一線治療方案包括CHOP±R、BR、VR-CAP（III期臨床試驗），或接受其他臨床試驗。16套細胞淋巴瘤進展2/4/2025MCL的分層治療（有癥狀）有癥狀的年輕MCL患者初始治療方案推薦：誘導(dǎo)化療考慮接受包括R-HyperCVAD與高劑量阿糖胞苷(+/-甲氨蝶呤)交替應(yīng)用或是改良方案，CR1中符合移植標(biāo)準的接受ASCT。對于不適于接受R-HyperCVAD的患者，改用大劑量阿糖胞苷/甲氨蝶呤，可能的選擇方案包括R-CHOP、R-CHOP與RDHAP交替、BR。情況允許，達CR1后年輕患者同樣應(yīng)優(yōu)先考慮移植。17套細胞淋巴瘤進展2/4/2025MCL分層治療（復(fù)發(fā)/難治）復(fù)發(fā)MCL首選布魯頓酪氨酸激酶(BTK)抑制劑ibrutinib，早期未接受過苯達莫司汀患者也可選擇BR或R-BAC（BR聯(lián)合阿糖胞苷）。其它方案包括含有硼替佐米（BVR）或硼替佐米治療失敗的來那度胺方案（R+R），或臨床試驗藥物的方案（II期臨床的mTOR抑制劑替西羅莫司、III期大劑量替西羅莫司、其它TOR抑制劑如依維莫司）。如果患者有較長的緩解間期且符合移植標(biāo)準，可給予自體移植或低強度預(yù)處理后異基因造血干細胞移植。對于MCL復(fù)發(fā)者，大劑量化療加ASCT與一線方案相比療效上并沒有顯示出優(yōu)越性。符合移植標(biāo)準的復(fù)發(fā)MCL患者均有較長的緩解間期及挽救性方案有效，CR2患者可考慮接受ASCT。異基因造血干細胞移植認為是晚期MCL患者唯一潛在的治療方法。復(fù)發(fā)患者很少接受異基因移植，其短期內(nèi)發(fā)生GvHD和感染性并發(fā)癥的風(fēng)險高，但與自體移植相比，可明顯改善長期預(yù)后。18套細胞淋巴瘤進展2/4/2025MCL藥物治療進展組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制劑組蛋白末端的氨基酸殘基通過翻譯后的乙酰化、甲基化、磷酸化等修飾作用，增加轉(zhuǎn)錄因子與基因啟動子的結(jié)合，相反，去乙酰化、脫甲基化、去磷酸化作用則阻礙二者的結(jié)合，HDAC控制賴氨酸殘基的去除而降低組蛋白基因啟動子的乙酰化水平，使染色質(zhì)結(jié)構(gòu)緊密，阻礙轉(zhuǎn)錄因子與DNA的結(jié)合，進而抑制轉(zhuǎn)錄。HDAC在惡性細胞中高表達導(dǎo)致組蛋白低乙酰化作用，因此，抑制HDAC能使細胞周期阻滯，從而誘導(dǎo)細胞凋亡。此外，HDAC抑制劑（HDACI）通過阻斷MCL細胞P13K/Akt/mTOR/eIF4E-BP信號途徑，抑制CyclinD1的翻譯，從而誘導(dǎo)MCL細胞生長阻滯和凋亡。伏立諾他（Vorinostat）是一種口服的HDAC抑制劑，能夠脫除組蛋白賴氨酸上的乙?；?，從而使組蛋白與DNA緊密結(jié)合，阻止DNA的轉(zhuǎn)錄。Ⅱ期臨床研究納入52例患者(39例濾泡淋巴瘤，4例MCL，9例B細胞淋巴瘤)服用Vorinostat直至疾病進展或不能耐受不良反應(yīng)停藥，39例濾泡淋巴瘤患者ORR為49%，中位PFS為20個月，MCL患者未能評估。一項來自日本的Ⅰ期臨床試驗，采用Vorinostat治療復(fù)發(fā)性NHL，2例MCL患者中，1例達到CR。Kirschbaum等進行的Ⅱ期臨床試驗采用伏立諾他治療復(fù)發(fā)難治性NHL，其中MCL9例，結(jié)果無患者達到可測量的反應(yīng)，中位PFS為5.9個月，僅1例患者維持疾病穩(wěn)定達26個月。可見，伏立諾他單藥用于復(fù)發(fā)難治性MCL療效還不一定。近期一項來自多倫多瑪嘉烈公主醫(yī)院的Ⅰ期臨床試驗，應(yīng)用伏立諾他聯(lián)合R-ICE（利妥昔單抗、異環(huán)磷酰胺、卡鉑、依托泊苷）方案治療包括5例復(fù)發(fā)難治性MCL在