構建企業(yè)藥品安全體系培訓講座

構建企業(yè)藥品平安體系

任重而道遠目錄構建藥品平安體系的必要性與緊迫性控制藥品平安方面常見問題與相關隱患構建企業(yè)藥品平安體系的相關建議實施方案與應急措施企業(yè)風險管理結構第一章：構建平安體系的必要性/風險管理分類與結構戰(zhàn)略管理經營管理

業(yè)務管理資源管理法務管理戰(zhàn)略風險公司治理內部控制研發(fā)活動

投資活動

供應生產

銷售

售后服務

人力資源資金資產

信息研發(fā)風險投資風險供應風險生產風險

銷售風險

售后風險

人力風險資金風險資產風險

信息風險法律風險企業(yè)風險管理4戰(zhàn)略風險管理第一章：構建平安體系的必要性/風險管理分類與結構5First,Dorightthing!Then,Dothingrightly!業(yè)務風險分析6第一章：構建平安體系的必要性/風險管理分類與結構資源風險分析人力資源風險：數量、素質風險財務風險：現金流、利率、匯率等風險資產風險：平安、效率風險信息風險：競爭情報與內部信息可靠性、及

時性風險第一章：構建平安體系的必要性/風險管理分類與結構7法務風險分析前通用電氣CEO說：其實并不是GE的業(yè)務使我擔憂，而是有什麼人做了從法律上看是非常愚蠢的事而給公司的聲譽帶來的損害，甚至使公司毀于一旦上海華聯制藥的藥品生產資質的被撤消就是醫(yī)藥行業(yè)中最典型的教訓！第一章：構建平安體系的必要性/風險管理分類與結構8構建企業(yè)藥品平安體系的必要性近年來我國藥品平安問題〔特別是惡性事件〕頻繁爆發(fā)，如黑龍江齊齊哈爾第二制藥廠、安徽華源制藥、上海華聯制藥、廣東佰易等一些制藥企業(yè)因出現嚴重的藥物不良事件，導致患者生命受到危害，而主要責任人受到法律起訴，企業(yè)受到嚴厲查處或取消藥品生產許可，甚至倒閉當前藥品平安問題的影響因素相當復雜且涉及面廣，與社會和醫(yī)藥產業(yè)內部矛盾的長期積累有密切關系，包括將藥品價格與“看病貴〞關聯、政府不斷壓低藥品價格、產業(yè)內部惡性競爭慘烈等藥品平安已成為社會焦點問題，企業(yè)做為藥品平安的第一責任人，其責任是不可推卸的第一章：構建平安體系的必要性9預期目標與緊迫性構建平安體系的預期目標制定藥品平安標準制定藥品平安審計程序制定藥品平安預警和報警程序制定藥品平安事故應對方案和程序構建平安體系的緊迫性國家監(jiān)管部門面臨嚴厲的問責制已有的藥品標準可能存在著諸多問題企業(yè)原有的生產體系存在太多的管理漏洞絕大局部企業(yè)均未建立藥物警戒體系醫(yī)藥產業(yè)生存環(huán)境惡劣，企業(yè)面對平安往往措手不及，且為弱勢群體！10第一章：構建平安體系的必要性藥品平安背景知識〔1〕藥品風險的來源：自身風險：和未知的不良反響人為風險：質量問題、不合理用藥、用藥過失、認知局限影響這些風險的主要因素：產品質量的穩(wěn)定性和均一性產品的風險/效益比風險產生的原因：上市前產品質量、臨床前研究和臨床研究的局限性，如：設計缺陷、范圍窄、臨床研究人數、受試者年齡、研究時間短等存在問題生產過程質量管理的缺陷上市后平安性研究和評價水平的局限性合理用藥管理的缺失、用藥錯誤、藥品推廣問題科學認知全面性的局限11第一章：構建平安體系的必要性/相關知識藥品平安背景知識〔2〕藥品生命周期內的風險管理12第一章：構建平安體系的必要性/相關知識藥品平安背景知識〔3〕13第一章：構建平安體系的必要性/相關知識藥品平安背景知識〔4〕14第一章：構建平安體系的必要性/相關知識根據美國藥典一份對注射劑無菌指標的相關測試報告可以看到：注射劑藥品的無菌不合格對于患者是致命的，任何一支不合格注射劑都可使患者產生熱原反響，如搶救不及時很快就能導致患者死亡現行國家藥典規(guī)定檢驗20支合格就可放行！156萬支/批產品中真實的不合格率從20支檢測中發(fā)現不合格品的概率從40支檢測中發(fā)現不合格品的概率1%18.2%33.1%5%64.2%87.2%15%96.1%99.8%30%99.9%100%第一章：構建平安體系的必要性/相關知識藥品平安背景知識〔5〕藥品質量差異是否是客觀存在？

我國目前有近5000家藥品生產企業(yè)，這些企業(yè)的藥品存在質量差異是業(yè)界不爭的共識同樣是GMP認證合格的企業(yè)所生產的藥品質量是否應該是相同的呢？如果僅僅依據GMP的理論，答案應該是肯定的。但是，我國目前由GMP認證合格的企業(yè)所生產的藥品質量差異到達了不容無視的地步藥品質量的差異很大程度是因為藥品質量體系的差異所造成的那些通過我國監(jiān)管機構GMP認證合格的企業(yè)是否存在管理力度和管理投入的差異呢？答案是肯定的16第一章：構建平安體系的必要性/相關知識摘自RDPAC的報告觀點典型案例1—欣弗事件歷史回放〔1〕2006年7月27日，SFDA接到青海省局報告，西寧市局部患者在使用安徽華源生物藥業(yè)生產的“欣弗〞后，出現胸悶、腹瀉、過敏性休克等各種嚴重不良病癥。隨后，廣西、浙江、黑龍江、山東等藥監(jiān)部門也分別報告了類似病例，最終導致全國十余人死亡；8月3日,衛(wèi)生部連夜發(fā)出緊急通知，停用安徽華源生物藥業(yè)生產的藥品“欣弗〞；8月4日，SFDA發(fā)出緊急通知，要求各省〔區(qū)、市〕對轄區(qū)內所有藥品經營企業(yè)、醫(yī)療機構銷售和使用的“欣弗〞藥品采取控制措施，6月以來華源共生產約370萬瓶“欣弗〞，主要銷往全國各地8月10日，SFDA公布調查結果：未按照批準的工藝參數滅菌：降低滅菌溫度、縮短滅菌時間、增加滅菌柜裝載量生產記錄不完整17第一章：構建平安體系的必要性/典型案例典型案例1—欣弗事件歷史回放〔2〕10月16日，SFDA宣布處理結果：沒收該企業(yè)違法所得，并處2倍罰款責成安徽省食品藥品監(jiān)督管理局監(jiān)督該企業(yè)停產整頓，收回企業(yè)大容量注射劑?藥品GMP證書?撤銷企業(yè)的“欣弗〞藥品的批準文號由安徽省藥監(jiān)部門依法監(jiān)督銷毀召回的“欣弗〞藥品11月1日，安徽華源總經理裘祖貽在家中自殺身亡；隨后幾年安徽華源生物藥業(yè)陷入了漫長的法律訴訟和經濟補償爭議之中18第一章：構建平安體系的必要性/典型案例典型案例1—欣弗事件成因分析與事后反思SFDA注冊審批：申報注冊資料不真實，導致實際生產工藝與申報工藝不符的違法現象，缺乏現場工藝核查產品研發(fā)過程不嚴謹，資料相互抄襲，明知生產工藝存在嚴重問題，由于是仿制藥，所以只能“將錯就錯〞生產質量管理：人員培訓不到位，質量意識不強車間24小時生產，沒有清潔、設備維護保養(yǎng)時間產量與車間主任、工人的工資掛鉤。造成生產操作隨意性大，如加快灌裝速度、降低滅菌溫度、減少滅菌時間、增加滅菌柜的裝載量監(jiān)控不到位，檢驗量缺乏，檢驗不到位藥物警戒：生產企業(yè)在接報臨床出現嚴重不良反響后，不但未積極應對，反而又發(fā)貨30萬瓶青海省局假設一開始僅對企業(yè)罰款，而不是及時通報全國19第一章：構建平安體系的必要性/典型案例20第一章：構建平安體系的必要性/典型案例21第一章：立工程的與目標22第一章：立工程的與目標國家相關法規(guī)與管理規(guī)定123第一章：構建平安體系的必要性/相關法規(guī)國家相關法規(guī)與管理規(guī)定224第一章：立工程的與目標國家相關法規(guī)與管理規(guī)定3上市后生產：國家藥品認證中心：?藥品生產質量管理標準〔第二次征求意見稿〕?及有關附錄〔2021.12〕?中藥注射劑平安性再評價?質量控制要點〔2021.7〕?藥品生產企業(yè)實施藥品質量受權人制度?〔2021.4〕依據98版?藥品生產質量管理標準?制訂?藥品GMP認證檢查評定標準?〔2007.10〕?非處方藥說明書標準細那么?〔2006.10〕?藥品生產監(jiān)督管理方法?〔局令第14號〕〔2004.8〕?藥品生產質量管理標準〔1998年修訂〕〔局令第9號〕?〔1999.6〕?關于國家根本藥物品種檢驗工作的指導意見?〔09.11〕?關于加強根本藥物生產及質量監(jiān)管工作的意見?〔09.11〕已公布的12個企業(yè)“GMP審計模板〞和“無菌藥品生產關鍵控制〞指導25第一章：立工程的與目標國家相關法規(guī)與管理規(guī)定4上市后評價：國家藥品評價中心：?藥品不良反響報告和監(jiān)測管理方法〔修訂草案〕?〔征求意見稿〕〔2021.6〕?藥品重點監(jiān)測管理標準〔試行〕?〔2021.6〕?藥品不良反響報告和監(jiān)測管理方法?〔局令第7號〕〔2004.3〕26第一章：立工程的與目標常見問題與相關隱患組織保障上的缺陷藥品研發(fā)體系中存在的問題藥品生產質量保證體系〔GMP〕中存在的問題藥物警戒體系中存在的問題相關隱患組織管理結構上的重大缺陷局部企業(yè)的質量平安體系缺乏有效的組織機構的管理支撐，一般僅安排一位副總級領導兼管特別是一些大型集團，由于生產場地均在下屬企業(yè)中，所以集團的平安管理形同虛設，而一旦發(fā)生問題可能對上級集團的沖擊影響最大上市后的平安與風險控制幾乎為空白對于危機處理和風險預警未設立相關管理程序，一旦發(fā)生平安事件極可能出現重大危機通過一次平安事件壓力測試就可將問題暴露無遺28第二章：常見問題與相關隱患/組織保障藥品研發(fā)體系中存在的問題1第二章：常見問題與相關隱患/研發(fā)問題29藥品研發(fā)體系中存在的問題2第二章：常見問題與相關隱患/研發(fā)問題30藥品研發(fā)體系中存在的問題3雜質研究重視不夠在研究中更多地側重于主成分的收率和產業(yè)化工藝放大，沒有把雜質的形成機制和衍化過程、雜質結構確認和平安性研究作為研究目標缺少研究工程的退出機制在研究結果有著很多不確定性、工程失敗屬于正常的情況，缺少退出機制，有可能導致本該退出的工程仍在繼續(xù)，造成研究經費浪費，甚至掩蓋一些負面的研究結果而導致藥品平安隱患第二章：常見問題與相關隱患/研發(fā)問題31生產質量保證體系中存在的問題1質量部門因地位、權限及人員數量等原因難以有效的開展動態(tài)產品質量管理工作：企業(yè)質量部的地位有待提升，對影響產品質量的關鍵活動缺少監(jiān)督管理企業(yè)質量部普遍沒有參與設備采購時標準的制定、設備的選型等工作大局部企業(yè)的培訓方案均由各部門單獨提出培訓需求，由人力資源部門匯總報總經理批準。質量部們對培訓方案沒有批準權，培訓實施過程也沒有進行監(jiān)控局部企業(yè)產品放行責任人級別較低〔如QA經理〕，缺少書面授權，放行容易受到上級干擾質量部門的人員數量缺乏，難以開展偏差調查、糾正和預防措施〔CAPA〕跟蹤、產品質量回憶等動態(tài)的質量監(jiān)控32第二章：常見問題與相關隱患/生產問題缺少產品質量風險管理未針對產品的關鍵質量特性建立質量風險管理QA監(jiān)控體系未按照產品的質量風險管理構建日常監(jiān)控、偏差調查、自檢等監(jiān)控活動中未進行動態(tài)的質量管理產品工藝合理不合法現象局部產品存在與注冊批準不符的問題，存在違規(guī)生產風險如某中藥固體制劑工藝因主要生產設備的更新換代，使得生產工藝發(fā)生了變更，與注冊批準的工藝不一致如某固體制劑配方中，批準的成分是明礬〔以硫酸鋁計〕，但實際投料是化學試劑硫酸鋁鉀，與注冊批準不一致注冊批準的標準限制了產品質量改進上市后產品的研發(fā)投入缺乏企業(yè)普遍存在對在生產的產品工藝和質量標準提高的研發(fā)工作投入缺乏，主要原因表現在資金和人力投入缺乏33生產質量保證體系中存在的問題2第二章：常見問題與相關隱患/生產問題生產質量保證體系中存在的問題334第二章：常見問題與相關隱患/生產問題生產質量保證體系中存在的問題4培訓有待完善培訓工程的針對性不強，總經理的培訓是盲點我們看到企業(yè)總經理的質量意識對質量部的藥品放行和藥品質量決策有著重大影響，對總經理的培訓特別是對專長于銷售和財務的總經理進行藥品平安和質量方面的培訓尤為重要培訓師管理缺乏，如沒有建立培訓師檔案目前企業(yè)內部的培訓大多是由內部管理人員作為培訓師，但培訓師均沒有建立檔案，對培訓師的資質、培訓；培訓課件的審查批準和培訓效果沒有建立管理和評估程序，這很難保證培訓的質量設備采購與確認的問題企業(yè)沒有建立設備采購的用戶需求標準〔URS〕制定程序企業(yè)目前采購設備時，采購前期普遍沒有制訂用戶需求標準，這個過程中沒有質量部的參與，沒有經過質量部的批準35第二章：常見問題與相關隱患/生產問題產品質量回憶有待完善缺少相關文件、回憶工程不全、周期過長，難以及時發(fā)現不良趨勢和風險如生產批次多、數量大的產品，回憶周期仍為一年局部企業(yè)雖制訂了產品質量回憶SOP，但內容不完全，未對環(huán)境、原料質量、工藝用水、設備運行、供給商等影響產品質量的方面一同進行回憶和分析。用產品回憶性驗證替代產品質量回憶物料管理和供給商審計供給商審計資料缺少供給商現場審計的核查表核查表中缺少對影響原料藥質量的關鍵因素的核查，例如雜質控制、關鍵物料、穩(wěn)定性研究等中藥材未按照藥典標準制定企業(yè)質量標準，并未進行全項檢測中藥提取物采購行為可能會有法規(guī)問題36生產質量保證體系中存在的問題5第二章：常見問題與相關隱患/生產問題偏差調查有待完善偏差僅涉及生產過程，對倉儲、運輸、文件、質量檢驗、培訓、銷售等方面的偏差沒有納入偏差調查程序偏差向上報告的監(jiān)督機制不完善對違規(guī)操作雖均建立了懲罰程序，但如果監(jiān)控不到位，操作人員會有隱瞞不報的傾向，不利于質量管理，不能及時發(fā)現問題目前企業(yè)進行偏差調查的目的，不是調查偏差原因和制訂糾正和預防措施〔CAPA〕，防止類似情況再次發(fā)生，減少質量風險，而只是為了產品放行有些企業(yè)雖建立了風險等級，但缺少分級的標準，缺少有效的風險評估方法有些企業(yè)風險分級是建立在是否影響批放行的根底上，是否影響放行僅取決于QA的直觀判斷糾正和預防措施的跟蹤、評價缺乏37生產質量保證體系中存在的問題6第二章：常見問題與相關隱患/生產問題生產質量保證體系中存在的問題7自查與日常QA監(jiān)控中存在的問題對自查中發(fā)現的問題，所制定的措施只停留在糾正層面，未針對根本原因制定預防措施對發(fā)現的問題缺少風險評估QA部門對日常監(jiān)控報告缺少匯總、分析、調查和評估，并未制定糾正預防措施所有企業(yè)每年會定期進行自檢，每個季度甚至每個月進行專項檢查，但對檢查的結果多停留在就事論事層面，缺乏系統的分析和對根本原因的調查，更加沒有針對根本原因制訂糾正和預防措施，以防止問題再次發(fā)生。如一個車間屢次發(fā)生清場時清潔不徹底的問題。對于這種屢次發(fā)生的問題企業(yè)沒有針對這一問題，組織人員進行調查分析尋找其根本原因，是人的操作問題？清潔消毒方法問題？設備本身問題？38第二章：常見問題與相關隱患/生產問題藥物警戒體系中存在的問題1組織機構不健全大局部企業(yè)有關藥品警戒的組織機構仍屬空白有些企業(yè)雖設立了藥品質量與平安部，但僅限于藥品不良反響收集和報告，停留在被動應對的層面集團/下屬企業(yè)均未設立醫(yī)學部，缺少醫(yī)學專業(yè)背景的專職人員未制訂風險管理方案〔RMP〕大局部企業(yè)均未建立RMP產品風險管理方案是對藥品風險的一種主動管理體系，對于大輸液、中藥注射劑、高活性的性激素類藥品〔包括方案生育藥品〕等易導致嚴重不良反響的高風險藥品，建立RMP尤為重要39第二章：常見問題與相關隱患/藥物警戒藥物警戒體系中存在的問題2藥品不良反響管理不健全集團缺少要求下屬企業(yè)上報藥品不良反響信息的報告體系和處理程序企業(yè)對藥品不良反響信息的收集工作只限于接聽投訴等，缺少主動收集顧客滿意度調查表中缺少不良反響的調查內容未把完善產品質量和產品說明書作為藥品不良反響調查和評估的目標缺少不良反響跟蹤調查的程序和經費保障藥品不良反響報告沒有單獨歸檔，而歸入投訴檔案40第二章：常見問題與相關隱患/藥物警戒藥物警戒體系中存在的問題341第二章：常見問題與相關隱患/藥物警戒42第二章：常見問題與相關隱患/相關隱患缺陷導致的相關隱患體系、組織保障和人員能力的缺陷將引發(fā)難以保證及時發(fā)現問題，必然導致無法有效應對產品放行責任人級別較低〔如QA經理〕，放行容易受到上級干擾，不能獨立行使其質量職責質量部人員缺少，不能進行動態(tài)質量管理，難以及時發(fā)現生產過程中的重大隱患相關管理軟件的缺陷將引發(fā)缺少系統的文件管理體系、不能保證研究資料的真實性、完整性，對產品研究過程缺少可追溯性，影響產品上市后的工藝和質量進一步研究和完善工作藥品平安難以保障產品將缺乏持續(xù)的市場競爭力平安事件的危機處理直接關系到企業(yè)的生存建設企業(yè)藥品平安體系的建議構建企業(yè)藥品平安管理組織體系建議對生產的藥品進行風險分級管理構建藥品研發(fā)平安管理體系構建藥品生產質量平安管理體系構建藥物警戒體系構建藥品平安管理組織體系44第三章：體系建設的相關建議/構建體系制定集團質量平安方針目標制定集團質量平安行動方案制定集團風險管理方案定期研究集團及所屬企業(yè)質量平安狀況對存在的重大隱患問題及時采取有效預警措施和解決措施對發(fā)生的重大不良事件采取緊急應對措施45第三章：體系建設的相關建議/構建體系質量平安部職責46第三章：體系建設的相關建議/構建體系對生產的藥品進行風險分級管理按風險分為高、較高、低三個風險等級高風險藥品管理定義：是指質量缺陷或不適當使用有可能導致患者死亡或嚴重不可逆性損傷的藥品。例治療性輸液、大輸液、搶救用藥、中藥注射劑等產品對于此類產品應制定從研發(fā)、生產過程的質量監(jiān)控到臨床藥物警戒的整體風險管理方案，以保證藥品全過程的平安較高風險藥品管理定義：是指質量缺陷或不適當使用有可能導致患者嚴重傷害的藥品。例激素類、青霉素、頭孢霉素類等高活性、高致敏產品對于此類的新藥和仿制藥品，應針對最易產生風險的藥品生產和使用環(huán)節(jié)制定風險管理方案低風險藥品定義：是指質量缺陷或不適當使用一般缺乏以造成患者嚴重不良反響的藥品。例營養(yǎng)補充劑、用于治療普通胃腸道疾病的口服制劑等產品對于此類仿制藥品，由企業(yè)自己進行風險管理47第三章：體系建設的相關建議/風險分級構建藥品研發(fā)平安管理體系48第三章：體系建設的相關建議/研發(fā)構建藥品生產平安管理體系1建立健全生產質量監(jiān)督管理文件體系完善各企業(yè)質量保證體系的組織結構統一下屬企業(yè)的質量受權人和質量保證體系的組織結構，建議采用如下組織結構圖1或圖249第三章：體系建設的相關建議/生產總經理生產部經理質量部經理質量副總/QP總經理生產部經理質量部經理/QP圖1圖2構建藥品生產平安管理體系2完善產品放行責任人職責和放行管理程序加強各企業(yè)質量管理部門的人員配備及文件系統針對產品的關鍵質量特性建立質量風險管理系統按質量風險管理系統建立監(jiān)控體系，確保實施日常監(jiān)控、偏差調查、風險評估、自查、投訴召回等動態(tài)質量管理50第五章：體系建設的相關建議/生產

經驗證、確認的質量體系：可穩(wěn)定地生產出符合質量標準的產品發(fā)現體系失效/不良趨勢：來自：偏差報告、QA監(jiān)控、自查、審計、投訴召回、質量回顧等根本原因調查措施實施的跟蹤和有效性評估（風險再評估）制定糾正/預防措施（CAPA）風險評估變更控制構建藥品生產平安管理體系3完善生產工藝制定驗證主方案〔VMP〕加強培訓工作制定設備采購與運行管理程序重視產品質量回憶加強供給商審計加強偏差處理完善自查與日常QA監(jiān)控應對風險點/高風險隱患進行控制51第三章：體系建設的相關建議/生產構建藥物警戒體系52