抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)

抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)

相關性小血管炎系統(tǒng)性血管炎系統(tǒng)性血管炎是指以血管壁的炎癥和纖維素樣壞死為病理特征的一組系統(tǒng)性疾病,可分為原發(fā)性和繼發(fā)性。根據(jù)受累血管的大小將系統(tǒng)性血管炎分為3類,即大血管炎、中等血管炎和小血管炎。原發(fā)性小血管炎1.目前尚未明確病因的一類小血管炎。2.主要侵犯小血管，如小動脈，細動脈，毛細血管等。3.以血管壁壞死性炎癥、纖維素樣壞死為病理特征。4.是一類自身免疫性疾病。5.與抗中性粒細胞胞漿抗體（antineutrophilcytoplasmicantibody,ANCA）密切相關，也稱為ANCA相關性血管炎（ANCA-associatedvasculitidesandglomerulonephritis，AASV）ANCA研究的歷史1982年,Davies等在階段性壞死性腎小球腎炎的患者血清中發(fā)現(xiàn)ANCA,該組患者同時具有血管炎的表現(xiàn)。1984年,Hall等人在原發(fā)性系統(tǒng)性血管炎患者血清中檢出ANCA,該組患者中部分同時具有壞死性新月體腎小球腎炎。1985年,VanDeWoude等發(fā)現(xiàn)ANCA與Wegener肉芽腫有關且具有高度敏感性,是該疾病活動的標志。隨后,又有人發(fā)現(xiàn)ANCA與壞死性新月體腎小球腎炎有關。分類韋格納肉芽腫病(Wegenerpsgranulomatosis,WG)顯微鏡下型多血管炎(microscopicpolyangiitis,MPA)變應性肉芽腫性血管炎(churg-strausssyndrome,CSS)流行病學在美國，WG的患病率至少10萬，發(fā)病年齡在40歲～50歲，男女比例為1：1；MPA患病率為1/10萬，平均發(fā)病年齡為50歲。英格蘭發(fā)病率可達1/2000。我國：MPA占大多數(shù)（約79.1%），WG占20.4%，而CSS僅占0.5%，平均發(fā)病年齡56.1歲，男女之比為1：1.14，夏秋季多發(fā)。病因目前對ANCA相關小血管炎的病因尚不明確。可能與感染、環(huán)境因素（農(nóng)業(yè)、與溶劑如二氧化硅接觸、地震、吸煙）或某些藥物（如丙基氧嘧啶、米諾四環(huán)素、青霉胺）的使用有關。有家族聚集傾向。

發(fā)病機制

目前尚不清楚。多數(shù)學者認為原發(fā)性小血管炎與免疫因素有關。ANCA不僅是原發(fā)性小血管炎的重要標志,而且在發(fā)病機理中也有重要作用。發(fā)病機制感染等因素可刺激細胞因子(IL1,TNF等)的產(chǎn)生,低濃度的細胞因子可啟動中性粒細胞(PMN),使PR3、MPO等在細胞膜上表達增加。ANCA與之結合,則進一步激活已被啟動的PMN,使活性氧產(chǎn)生和溶酶體酶釋放,導致壞死性炎癥的發(fā)生。ANCA與PR3的結合,抑制了PR3的天然抑制物α1抗胰蛋白酶對其活性的滅活,從而加強這一炎癥過程。發(fā)病機制激活的PMN還可以將PR3等釋放入血循環(huán)中,PR3、MPO等均為陽離子蛋白,可結合到帶負電荷的結構上,如腎小球基底膜及內(nèi)皮細胞膜上,ANCA與之結合,形成原位免疫復合物,激發(fā)炎癥過程的開始。發(fā)病機制細胞因子(IL1、TNFα等)可刺激內(nèi)皮細胞上黏附因子(ICAM1、VCAM1等)的表達,激活的中性粒細胞借此粘附于內(nèi)皮細胞上,致內(nèi)皮細胞損傷。臨床表現(xiàn)

ANCA相關性血管炎好發(fā)于中、老年人,其中以50～60歲居多,男女比例基本一致,但20歲以下的青年患者中以女性多見,好發(fā)于冬春季節(jié)?；颊呖捎猩虾粑栏腥緲忧膀?qū)癥狀,且常有發(fā)熱、疲乏和體重下降等非特異性癥狀,此外還常伴有多器官病變的臨床表現(xiàn)。泌尿系統(tǒng)病變

78%的MPA患者及70%～80%的WG患者可有腎臟病變,CSS患者的腎臟損害較輕。ANCA相關性血管炎患者的活動期主要表現(xiàn)為急進性腎小球腎炎,包括蛋白尿、鏡下血尿和紅細胞管型尿,緩解期可呈單純蛋白尿。呼吸系統(tǒng)病變多數(shù)ANCA相關性血管炎患者可有肺部病變,表現(xiàn)為哮喘、咳嗽、胸痛和咯血,嚴重時可出現(xiàn)肺泡廣泛出血,發(fā)生呼吸衰竭而危及生命。WG的肺病變可以是遷移性或多變性的,胸部X線或CT檢查可見散在的大小不等的結節(jié)和空洞形成,以雙下肺多見;部分WG肺損害為一過性不經(jīng)治療可自行消失。MPA則主要表現(xiàn)為肺部浸潤影、肺間質(zhì)纖維化和彌漫性肺泡出血。CSS多表現(xiàn)為支氣管哮喘等過敏癥狀,肺X線攝片檢查可見一過性片狀或彌漫性肺浸潤,或彌漫性間質(zhì)性病變。五官病變

主要是WG,可表現(xiàn)為慢性鼻炎、鼻竇炎、鼻息肉、鼻咽部潰瘍等,嚴重者可見鞍狀鼻。WG早期還可表現(xiàn)為中耳炎,可伴乳突炎和聽力下降。WG的眼損害則表現(xiàn)為鞏膜角膜炎、虹膜炎、葡萄膜炎等色素膜病變,部分患者可有視網(wǎng)膜病變、球后視神經(jīng)炎和眼球突出。也有患者表現(xiàn)為咽喉病變,出現(xiàn)聲音嘶啞甚至聲門下狹窄,病理活組織檢查(活檢)可見慢性非特異性炎癥和局部軟組織增生。其它系統(tǒng)病變

超過半數(shù)的WG和MPA患者可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)病變,最常見為外周神經(jīng)病變,主要是多發(fā)性單神經(jīng)炎,少數(shù)病變損害中樞神經(jīng)系統(tǒng),如腦梗死、腦出血等。約66%的MPA患者有關節(jié)和肌肉疼痛,肌肉活檢有時可見典型的小血管炎和血管周圍炎。近70%的WG患者有皮膚病變,可表現(xiàn)為網(wǎng)狀青斑、皮疹、紫癜、片狀出血、蕁麻疹及皮膚潰瘍等。約1/3～2/3的CSS患者有胃腸道損害,多表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、不易愈合的胃或十二指腸潰瘍,甚至胃腸道大出血、腸穿孔等,部分患者表現(xiàn)為食管炎、胰腺炎和膽囊炎。心血管系統(tǒng)受累包括高血壓、心律失常、心力衰竭等。少數(shù)CSS患者可出現(xiàn)睪丸痛和前列腺炎。病理

WG病理活檢可見節(jié)段性壞死性血管炎及壞死性肉芽腫,皮膚活檢見白細胞破碎性血管炎。CSS的病理特征為肉芽腫性壞死性血管炎,含有上皮樣巨細胞和較為豐富的嗜酸性粒細胞浸潤,常累及中、小血管。MPA多侵犯毛細血管、小靜脈和微小動脈,免疫熒光鏡檢查表現(xiàn)為小血管節(jié)段性纖維素樣壞死,免疫病理檢查示病變處少或無免疫球蛋白或補體成分沉積。腎臟是ANCA相關性血管炎最易受累的臟器,3種疾病的病理變化基本相同,即以局灶性節(jié)段壞死性腎小球腎炎為特征。新月體和壞死性腎小球腎炎被認為是MPA的腎臟局限型病變,病理提示節(jié)段性毛細血管纖維素樣壞死和(或)腎小球內(nèi)新月體形成。

實驗室檢查ANCA相關性血管炎急性期常有炎癥反應指標異常,如正細胞色素性貧血、尿常規(guī)異常(蛋白尿、鏡下血尿及各種管型)、ESR增快、CRP增高、血小板計數(shù)增多和高丙種球蛋白血癥、RF陽性、抗核抗體陽性、C3水平輕度下降等。特異性特異性指標-ANCA：診斷，指導治療，判斷復發(fā)ANCA檢測方法IIF法cANCA-WG pANCA-MPA 抗原特異性ELISA法抗PR3抗體--WG抗MPO抗體--MPA診斷臨床上,患者呈全身多系統(tǒng)損害應考慮ANCA相關性血管炎的可能。目前國際上尚無統(tǒng)一的臨床診斷標準用于ANCA相關性血管炎。1990年美國風濕病學學會制定了WG、MPA和CSS的分類診斷標準,但仍需要作進一步的修訂。而ANCA現(xiàn)已成為國際通用的血管炎的特異性血清學診斷工具,而且推薦使用IIF法聯(lián)合抗原特異性ELISA法。cANCA合并絲氨酸蛋白酶3陽性和pANCA合并MPO陽性,對診斷WG和MPA、新月體和壞死性腎小球腎炎的特異度均可達到99%,而敏感度分別達73%、67%和82%。美國1990年分類診斷標準

--Wegener’sgranulomatosus鼻或口腔炎，痛或無痛性口腔潰瘍，膿性或血性鼻分泌物胸片示結節(jié)，固定性浸潤或空洞尿沉渣示鏡下血尿（＞5RBC/HP），或RBC管型活檢見動脈壁，動脈周圍，或血管外部位有肉芽腫性炎癥

有2項陽性，即可診斷為WG

美國1990年分類診斷標準

--Polyarteritisnodosa&Microscopicpolyangiitis體重下降≥4kg網(wǎng)狀青斑睪丸痛或壓痛肌痛、無力、腿肌壓痛單或多神經(jīng)病變舒張壓≥90mmHg血尿素氮或肌酐升高血清HBV標記陽性動脈造影異?；顧z示中、小動脈炎癥10條中至少有3條可以考慮PAN（包括MPA）美國1990年分類診斷標準

--ChurgStrausssyndrome哮喘史血嗜酸性粒細胞增高＞10%單神經(jīng)炎，多發(fā)性單神經(jīng)炎游走性或一過性肺浸潤副鼻竇炎病理血管壁及周圍嗜酸性粒細胞浸潤，甚至肉芽腫形成4/6陽性可診斷治療誘導緩解維持緩解重癥AASV的治療新的治療手段其它治療誘導緩解強的松（prednisone）劑量：1mg/kg·d10-15mg/d維持0.5-1年環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide,CTX）口服：2-3mg/kg·d上述劑量直到病情緩解維持緩解糖皮質(zhì)激素（corticosteroid）小劑量:prednisone10mg/d停用硫唑嘌呤（azathioprine）1.5—2.0mg/kg/d 激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺和激素聯(lián)合硫唑嘌呤是等效的,而前者會隨著環(huán)磷酰胺使用的時間延長而不良反應增加,目前認為,低毒性的硫唑嘌呤可以作為緩解期血管炎的治療用藥,替代環(huán)磷酰胺。霉酚酸酯（MMF):次黃嘌呤核苷酸脫氧酶（IMPDH）選擇性抑制劑，無肝毒性及骨髓抑制作用。來氟米特：有待實驗證實。重癥AASV的治療如有肺出血、小動脈炎或腎小球毛細血管袢纖維素樣壞死、新月體性腎小球腎炎時，開始即應給予甲基潑尼松沖擊0.5～0.8g/d，共3d，1～3個療程。注意高血糖、高血壓及水鈉潴留等副作用。同時合并抗GBM抗體陽性，急性腎衰竭需要透析以及致命性肺出血患者，推薦使用血漿置換。（血肌酐>500umol/L者，血漿置換在促進腎功能恢復方面優(yōu)于甲基潑尼松龍）。免疫球蛋白（IVIG）可作為輔助治療（0.4g/kg/d，共五天），適用于感染、體弱患者。新的治療手段1.免疫吸附療法（IA）：髓過氧化物酶（MPO）附著的免疫吸附柱清除MPO-ANCA必須聯(lián)用其他免疫抑制劑2.脫氧精胍素（DSG）：誘導長期免疫無反應和抑制抗體的產(chǎn)生副作用包括骨髓抑制、全身潮紅、口角麻木及感染

其它治療抗腫瘤壞死因子-α（TNF–α）治療抗淋巴細胞治療復發(fā)病情較輕者，增加激素和免疫抑制劑劑量病情較重或不在使用免疫抑制劑患者，重新開始誘導緩解治療，緩解后治療時間延長到2年在維持治療期間復發(fā)患者，換用其他免疫抑制劑展望從目前來看,ANCA相關性血管炎的研究展示出了巨大的生機和前景,不管從發(fā)病機制還是治療上來說,都還有很大的研究空間。特別是對于ANCA的治療,近來涌現(xiàn)出的新方法和手段,大多數(shù)治療都是以巨大的細胞毒性為代價的,如何減少用藥的毒性,減少復發(fā),將是今后工作的一個重大研究方向。1、字體安裝與設置如果您對PPT模板中的字體風格不滿意，可進行批量替換，一次性更改各頁面字體。在“開始”選項卡中，點擊“替換”按鈕右側(cè)箭頭，選擇“替換字體”。（如下圖）