腎癌個(gè)體化治療的思索

腎癌個(gè)體化治療的思索大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院宋希雙個(gè)體化治療是腫瘤治療的發(fā)展趨勢(shì)腫瘤類別分子標(biāo)志物藥品結(jié)腸癌EGFR+西妥昔單抗1非小細(xì)胞肺癌EGFR+吉非替尼/厄洛替尼2非小細(xì)胞肺癌EML4-ALK+克唑替尼3乳腺癌HER2+曲妥珠單抗4黑色素瘤B-Raf+威羅菲尼5針對(duì)腫瘤個(gè)體特定分子表達(dá)的個(gè)體化治療是腫瘤靶向治療的方向2009年ASCO會(huì)議倡議：吹響腫瘤個(gè)體化醫(yī)療的號(hào)角2011年ASCO會(huì)議提到腫瘤“個(gè)體化醫(yī)療”進(jìn)入快車道，大會(huì)指出：“基于遺傳變異的腫瘤治療時(shí)代已經(jīng)到來(lái)?！奔訌?qiáng)分子標(biāo)志物的研究，通過(guò)新的高準(zhǔn)確度、高通量的分子變異譜明確特定腫瘤細(xì)胞中腫瘤生長(zhǎng)依賴的整合信號(hào)通路關(guān)鍵分子，針對(duì)該分子的治療會(huì)成為重要策略之一，從而實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療。EspositoC,etal.CancerBiolTher.2013Sep11;14(12):1143-1146MaC,etal.JThoracDis.2011Mar;3(1):10-8JiangK,etal.SaudiJOphthalmol.2013Jul;27(3):187-92ZhuZL,etal.AsianPacJCancerPrev.2013;14(12):7111-6.RibasA,etal.NEnglJMed.2013Apr4;368(14):1365-6腎癌靶向治療中的既往分子標(biāo)志物研究SonpavdeG,etal.BrJCancer.2012Sep25;107(7):1009-16.研究者樣本量生物標(biāo)志物治療藥物預(yù)測(cè)結(jié)果Choueirietal,2008b123VHL突變基因索拉非尼或舒尼替尼功能缺失的VHL的應(yīng)答率高于較野生型VHLQuetal,2012133CAIX索拉非尼CAIX既無(wú)預(yù)測(cè)性也無(wú)預(yù)后性Xuetal,2011397血管生成及其相關(guān)基因帕唑帕尼IL-8，HIF1A，NR1I2和VEGFA基因多態(tài)性均與預(yù)后有關(guān)Escudieretal,2009713VEGF通道索拉非尼VEGF，CAIX，TIMP-1，Ras和p21可預(yù)后生存，但不能預(yù)測(cè)獲益Figlinetal,2009416PTEN和HIF-1a替西羅莫司無(wú)相關(guān)應(yīng)答Armstrongetal,2012404

LDH替西羅莫司LDH4ULN基線水平與pULN基線水平對(duì)比生存期延長(zhǎng);同時(shí)預(yù)后與治療后LDH水平降低有關(guān)既往研究未發(fā)現(xiàn)理想的腎癌分子標(biāo)志物腎癌靶向治療中正在進(jìn)行的其他分子標(biāo)志物研究研究藥品研究狀態(tài)組織生物標(biāo)記NCT01297244TivozanibII腫瘤和血漿CD68,HIF1/HIF2,VEGFA,VEGF-B,VEGFC,VEGF-D,HGF,CAIX,PLGF等NCT00835978AxitinibII血漿藥代動(dòng)力學(xué)研究高血壓NCT00827359EverolimusII腫瘤無(wú)適用NCT00831480EverolimusII腫瘤，血漿腫瘤組織在基線和治療后對(duì)比：蛋白質(zhì)和

基因組研究，miRNA表達(dá)譜，血漿藥代動(dòng)力學(xué)研究SonpavdeG,etal.BrJCancer.2012Sep25;107(7):1009-16.針對(duì)個(gè)體特定分子表達(dá)的個(gè)體化治療是腫瘤靶向治療的方向；腎癌靶向治療藥物種類多樣，目前尚缺乏精細(xì)的分子標(biāo)志物；腎癌的個(gè)體化治療美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)腎癌各大指南推薦腎癌一線治療藥物中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)腎癌患者治療藥物的選擇依照指南推薦患者治療方案選擇的參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)泌尿外科分會(huì)(CUA)腎癌患者治療藥物的選擇治療指南主要依據(jù)國(guó)際III期臨床研究結(jié)果制定，但其作為臨床治療的參考依據(jù)存在一定的局限性：考慮到樣本量及審評(píng)周期等原因，注冊(cè)研究往往會(huì)選擇PFS作為研究終點(diǎn)，但多項(xiàng)臨床研究已證實(shí)，PFS獲益未必總能代表OS獲益；注冊(cè)研究中的患者人群通常是臨床實(shí)踐中的優(yōu)選人群，例如研究中僅納入ECOG0~1分患者，腦轉(zhuǎn)移患者除外，腎功能不全患者除外等；全球III期注冊(cè)研究中PFS/OS一覽III期試驗(yàn)

中位OS時(shí)間(月)Pazopanib(COMPARZ)Sorafenib（TIVO-1)Sunitinib（COMPARZ)BEV+IFN(CALGB)Sunitinib（vsIFN）Pazopanib（vsPBO）Tivozanib（TIVO-1)III期試驗(yàn)

中位PFS時(shí)間(月)ChhibberA,etal.PharmacogenomicsJ.2014Feb11TsimafeyeuIetal.BJUInt.2013Jul;112(1):32-8.1.MotzerRJ,etal.AnnOncol.2013Nov;24(11):2927-8BergeEM,etal.DrugsToday(Barc).2013May;49(5):303-15PFS獲益不一定總能轉(zhuǎn)化成OS獲益-----腎癌多種靶向藥物的OS獲益趨近。完全緩解部分緩解客觀有效率中位無(wú)進(jìn)展生存期中位總生存期IIT中國(guó)研究(n=57)1.75%19.30%21.05%11月24月上海數(shù)據(jù)

(n=98)1%23.5%24.5%14月沒(méi)達(dá)到中國(guó)東北數(shù)據(jù)(n=101)5%31.7%36.6%9月沒(méi)達(dá)到日本回顧性研究(n=159)0.7%21.1%21.8%9月日本Ⅱ臨床數(shù)據(jù)(n=131)0%19.4%19.4%7.9月25.3月韓國(guó)回顧性研究(n=49)0%24%24%8.6月25.7月TARGET研究(n=451)﹤1%10%10-11%5.6月17.8月索拉非尼亞洲研究數(shù)據(jù)優(yōu)于TARGET研究1.SunY,etal.2008,ASCOmeeting;3312-33182.ZhangH,etal.BMCCancer.2009Jul21;9:2493.XieXDetal.2011ASCO,AbstractNo:e150464.EscudierBetal.NEnglJMed2007;356:125-34研究名稱ORR(%)PR(%)SD(%)EAP(n=3464)171659舒尼替尼:III期試驗(yàn)(n=375)474440舒尼替尼注冊(cè)研究與擴(kuò)大研究數(shù)據(jù)差異大1.Gore,etal.LancetOncol.2009;10(8).2.Escudier,etal.JClinOncol.2009;27(20).2.Motzer,etal.JClinOncol.2009;27.2.Gore,etal.LancetOncol.2009;10(8)舒尼替尼擴(kuò)大研究中由于納入了更多臨床中常見(jiàn)的非優(yōu)選人群，例如非透明細(xì)胞癌患者，腦轉(zhuǎn)移患者，老年患者，ECOG2分患者，其腫瘤反應(yīng)率大大低于臨床注冊(cè)研究。腎癌患者治療藥物的選擇綜合以上，在臨床診療中，臨床醫(yī)生應(yīng)該依照臨床治療指南，同時(shí)結(jié)合患者的實(shí)際情況（如ECOG評(píng)分，病理學(xué)類型，是否合并腦轉(zhuǎn)移等），遵從個(gè)體化治療的原則，綜合藥物的療效和安全性數(shù)據(jù)，選擇最佳治療方案TKI作為一線治療用藥治療亞洲病人的PFS相近*Datareportedistimetoprogression,notPFS1.Hongetal.CancerResTreat.2009Jun;41(2):67-72.2.Hwangetal.KoreanJUrol2010;51:450-5.3.Uemuraetal.JpnJClinOncol2010;40:194–202.4.Tomitaetal.JpnJClinOncol2010;40:1166–72.5.Yooetal.JpnJClinOncol2010;40:980–5.6.Kimetal.Oncology2011;80:395–405.5.7.Guoetal.PresentedatASCO-GU2013.Abstract366.

已報(bào)道的索拉非尼作為一線用藥的中位無(wú)進(jìn)展時(shí)間是7.9-14個(gè)月治療效果相似的情況下，安全性是腎癌治療藥物選擇的評(píng)判依據(jù)不同的腎癌靶向治療藥物之間的治療效果和獲益無(wú)明顯的差別，那么藥物的不良反應(yīng)就成了選擇藥物作為一線或二線的標(biāo)準(zhǔn)。大量的臨床數(shù)據(jù)也證實(shí)了這一觀點(diǎn)，所以要根據(jù)腎癌患者個(gè)人臨床情況來(lái)選擇不良反應(yīng)最少的藥物作為治療選擇。SergioBracarda,etal.CritRevOncolHematol.2014Mar;89(3):386-393不同的靶向藥物的不良反應(yīng)存在明顯差異不良反應(yīng)舒尼替尼索拉非尼帕唑帕尼阿西替尼貝伐珠單抗+IFN-α高血壓+++++++++++疲乏虛弱++NR+++++手足綜合癥++++++++NR腹瀉++++++++++++++黏膜炎++NR++NR血液毒性++++++++++腎毒性++NR++++尿蛋白(++)肝毒性++NR+++NRNR1.MotzerRJ,etal.JClinOncol.2009;27:3584-35902.EscudierB,etal.Lancet.2007;370:2103-21113.EscudierB,etal.JClinOncol.2009;27:1280-12894.SternbergCN,etal.JClinOncol.2010;28:1061-10685.RiniBI,etal.Lancet.2011;378:1931-1939不良反應(yīng)是中斷治療的重要風(fēng)險(xiǎn)對(duì)美國(guó)、歐洲和亞洲關(guān)于舒尼替尼(n=631)、索拉非尼(n=207)和貝伐珠單抗(n=45)作為一線藥物治療未經(jīng)過(guò)前期治療的腎癌患者的臨床研究結(jié)果進(jìn)行安全性分析表明：不良反應(yīng)是治療藥物減量或中斷治療的重要風(fēng)險(xiǎn)中斷治療患者比例(%)WILLIAMK,etal.IntJOncol.2014Jan;44(1):5-16中斷治療疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)中斷TKI治療6周37%患者出現(xiàn)明顯進(jìn)展中斷TKI治療6周37%患者出現(xiàn)明顯進(jìn)展Powles,etal.AnnOncol.Inpress.針對(duì)個(gè)體差異的不良反應(yīng)是腎癌個(gè)體化治療一線、二線用藥選擇的評(píng)估依據(jù)合并癥或相關(guān)臨床情況潛在不良反應(yīng)避免一線用藥避免二線及以上用藥既往嚴(yán)重的心臟疾患嚴(yán)重心臟毒性舒尼替尼舒尼替尼帕唑帕尼(?)嚴(yán)重肝損害肝臟毒性帕唑帕尼，帕唑帕尼,舒尼替尼舒尼替尼難治性高血壓高血壓舒尼替尼阿西替尼難治性糖尿病和血脂異常代謝毒性—依維莫司嚴(yán)重呼吸道疾病(如:COPD)肺毒性—依維莫司潛在病毒感染病毒再活化—依維莫司極少情況皮膚毒性索拉非尼索拉非尼根據(jù)不