糖尿病影響男性生育能力的研究進展2025

糖尿病影響男性生育能力的研究進展2025糖尿病是一組代謝性疾病，其特征為胰島素分癥。根據(jù)確診狀態(tài)，糖尿病分為1型糖尿病(type1diabetesmellitus,T1DM)、2型糖尿病(type2diabetesmellitu尿病(gestationaldiabetesmellitus,GDM)和與其他原因相關(guān)的特管系統(tǒng)異常以及性功能障礙的自主神經(jīng)病變[2]。根據(jù)2015年至2017年在中國進行的調(diào)查顯示，男性糖尿病患病率(12.1%)高于女性(10.3%)[3]。相較于女性患者，男性患者通常更年輕、體脂量更低[4]。早期發(fā)病導(dǎo)致更長的糖尿病暴露時間，增加長期糖尿病可引起射精功能障礙(ejaculatorydysfunction,EjD),如早泄、射精延遲、逆行射精等[6]。研究還顯示，糖尿病患者的精液量、精子濃度和正常形態(tài)精子數(shù)均下降，精子線粒體DNA損傷比例升高[7]。年統(tǒng)計顯示，全球5.73億成年人(20~79歲)患糖尿病，預(yù)計到2045年這一數(shù)字將達7.83億[8]。與之并行的是男性生育能力的持續(xù)下降，不斷擴大的男性糖尿病人群與持續(xù)下降的男性生育能力之間的關(guān)系引起EjD、下丘腦-垂體-性腺(hypothalamic-pituitary軸的紊亂、附睪和睪丸內(nèi)損害、精液質(zhì)量損害及影響子代健康；其中，糖尿病與男性生殖功能癥、細胞凋亡、自噬、表觀遺傳調(diào)控及線粒體作用，影響著男性糖尿病患者的生育力；同來，得益于科學(xué)技術(shù)的創(chuàng)新與發(fā)展，多組學(xué)和基因敲除模型等前沿技術(shù)得以在生命科學(xué)1.勃起功能障礙(erectiledysfunction,ED):是指男性無法維持或尿病主要通過某些器質(zhì)性病因產(chǎn)生影響，包括血異常及海綿體平滑肌(corpuscavernosumsmoothmuscle,CCSM)管并發(fā)癥(包括神經(jīng)病變)演變的幕后推手：一氧化氮減少和血栓形成前因子(如組織因子和纖溶酶原激活因子抑制劑-1)的產(chǎn)生增加與內(nèi)皮素-1的增加分別誘發(fā)血栓形成和血管收縮[9];晚期糖基化終產(chǎn)物(advancedglycationendproducts,AGEs)和自由基形成可損害軸突轉(zhuǎn)運和神經(jīng)傳導(dǎo)，導(dǎo)致節(jié)段性脫髓鞘[10],這些最終都導(dǎo)致ED的發(fā)生。與此同時，糖尿病伴隨的性腺功能減退癥導(dǎo)致睪酮水平的降低，也是ED形成的主要原因之一。除此以外，糖尿病引起的肌細胞功能受損(肌細胞喪失或減少)或肌細胞對激動劑刺激的反應(yīng)性改變(鉀通道、間隙連接或其他平滑肌調(diào)節(jié)蛋白的改變)也通過影響CCSM,繼而導(dǎo)致ED[11]。2.EjD:與勃起相比，射精是一系列復(fù)雜、協(xié)調(diào)的機制和反射的集合。了無法實現(xiàn)正常生理性射精的所有情況。這包括未能產(chǎn)生射精(無射精或逆行射精)、早泄、延遲射精、缺乏射精感覺、射精疼痛或射精力減弱。研究表明，超過35%~50%的糖尿病男性患有某種形式的EjD[12]。相較于高血糖導(dǎo)致的ED,EjD相關(guān)報道更多強調(diào)周圍神經(jīng)病變這一公認的放激素(gonadotropin-releasing卵泡刺激素(follicle-stimulatinghormone,FSH)和黃體生成素進而影響間質(zhì)細胞的功能及精子發(fā)生[17]。進一步的薈萃分析(包括20項橫斷面研究，涉及2900例男性，其中850例為T2DM患者)顯示，糖尿病男性的總睪酮水平較非糖尿病男性略有下降[18],而睪酮在維持面具有重要作用?？偨Y(jié)而言，糖尿病通過多種機制影響HPG軸，包括降低垂體對GnRH的敏感性、減少GnRH分泌以及降低睪酮水平，這些作4.附睪和睪丸器質(zhì)性損害：睪丸和附睪是男性生尿病還導(dǎo)致附睪尾部萎縮；糖尿病所致的高血糖性[19]。Diniz等[20]的研究進一步表明，糖尿病可以破壞附睪中與有多層次的影響，涉及組織結(jié)構(gòu)的改變、功能障礙以及分子通路的破壞。這些損傷不僅會直接影響精子的成熟和儲存糖尿病對睪丸功能的損傷是多個方面的，體內(nèi)著睪丸內(nèi)分泌和睪丸生精環(huán)境。如前述，睪酮和保證精子釋放等重要作用。研究表明，糖丸間質(zhì)細胞數(shù)量下降和功能障礙，進而降低睪酮的分泌能力[21];睪丸支持細胞作為生精微環(huán)境的重要組成部分，的凋亡和空泡化，進一步破壞了生精微環(huán)境[22]。此外，糖尿病引起的用空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析顯示，瘦素缺陷型小鼠(ob/ob)是一種常用于糖尿病研究的模型鼠，與對照組野生型小鼠相比，其破壞。糖尿病對生殖細胞的直接影響也不可忽視方式下調(diào)神經(jīng)營養(yǎng)因子及其特殊受體的表達更新[24];高血糖環(huán)境下大鼠的前細線期、細線期和偶線期的精母細胞顯著減少[25]。研究表明，糖尿病小鼠精子凋亡增加，魚精蛋白1和魚精蛋白2比值相較對照組發(fā)生改變，表明其精子質(zhì)量下降[26]。綜上所述，糖尿病對睪丸功能的損傷是系統(tǒng)性和多層精微環(huán)境破壞和細胞結(jié)構(gòu)異常等方面。這些損世界衛(wèi)生組織在《人類精液檢查與處理實驗室手冊(第6版)》提及的精液參數(shù)范圍如下：精液量≥1.5mL、精子濃度≥15×106/mL、精子前向運動率≥32%、精子存活率≥58%、精子正常形態(tài)率≥4%、過氧化物酶陽性的白細胞濃度≤1×106/mL[27]。[28]指出，糖尿病患者的精液量低于非糖尿病組。Condorelli等[29]例顯著升高。Ali等[30]的研究表明，糖尿病患者的精液液化時間延長，精子pH值下降，活力異常的精子比例(包括C級運動遲緩精子和D級死亡精子)增加，且異常形態(tài)精子的比例顯著增高。Lotti等[7]進一步有所下降，且精子線粒體DNA片段缺失比例較高。此外，Mulholland等[31]對3000對夫婦進行的回顧性分析，研究了Raju等[32]則研究T2DM男性精液特征及精子DNA碎片化與妊娠結(jié)測這可能與精子DNA碎片化水平較高有關(guān)。致精液量減少、精子質(zhì)量下降及線粒體功能異6.睪丸和精子的糖代謝異常：睪丸體細胞和氧轉(zhuǎn)為厭氧[33]。精原細胞使用葡萄糖生成ATP,而在后期生殖細胞中，乳酸成為主要能量來源[34]。乳酸不僅提供能量，還參與RNA和蛋白質(zhì)合成，并通過抑制凋亡和刺激精子發(fā)生起保護作用[35]。已經(jīng)揭示糖尿病誘導(dǎo)的高血糖直接影響支持細胞生長因子的產(chǎn)衍生的神經(jīng)營養(yǎng)因子(glialcellline-derivedneurotrophicfactor,GDNF)。此外糖尿病誘導(dǎo)的高血糖降低大鼠睪丸組織中GDNF受體的表達從而導(dǎo)致精原干細胞自我更新減少。AMP活(AMP-activatedproteinkinase,AMPK)和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸依賴性Ⅲ型去乙酰酶1(sirtuin1,Sirt1)也在調(diào)節(jié)代謝和精子質(zhì)量方面起重要作用[36-37]。糖尿病中的高血糖影響支持細胞功能，降低成纖維細胞生長因子21(fibroblastgrowthfactor21,FGF21)水平，導(dǎo)致生殖細胞存活下降[24]。FGF21處理可以通過增加AMPK/Sirt1/PGC-1通路活性來改善這種情況，從而導(dǎo)致生殖細胞中的能量代謝正常[38]。正常的葡萄糖代謝對精子發(fā)生至關(guān)重要，糖尿病和化可能會通過影響精子DNA甲基化，進而改變后代的基因表達，從而增加其代謝紊亂的風(fēng)險[39]。此外，父系糖尿病前期狀態(tài)也被認為是導(dǎo)致子代代謝功能受損的重要因素，其機制可能與精子中小分子非編碼RNA,尤其是轉(zhuǎn)移RNA衍生的小分子RNA的含量變化有關(guān)[40]。率，還與某些兒童疾病的早期發(fā)作相關(guān)[42]。這些研究揭示了父親糖尿提供了可能的干預(yù)途徑。通過優(yōu)化父親的健氧化等生理代謝異常，產(chǎn)生過量的活性氧使起的[43]。多數(shù)研究認為氧化應(yīng)激是糖尿病以及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展的核心機制[43-45]。高血糖可以通過產(chǎn)生AGEs與AGEs受體結(jié)合，也應(yīng)激的發(fā)生，其中睪丸是氧化應(yīng)激水平最高的部位之一[43,45-47]。氧化還原的平衡對于維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)十統(tǒng)中。氧化應(yīng)激可通過多種機制損傷細胞，其中最主要的是脂質(zhì)過氧化，產(chǎn)生的脂質(zhì)過氧化物可以分解為有毒產(chǎn)物丙二醛等[47]。有研究證明，糖尿病大鼠睪丸組織中的硫代巴比妥酸反應(yīng)物質(zhì)以及活性氧水平顯著升高[45-46]。雖然生理水平的活性氧是精子形成以及受精過程中必不可少病大鼠睪丸組織中的過氧化氫酶(Catalase,CAT)、超氧化物歧化酶 glutathione,GSH)和谷胱甘肽過氧化物酶等抗氧化酶的活性下降[46-47]。在糖尿病大鼠模型中，應(yīng)用抗氧化藥物可以使睪丸組織中丙二導(dǎo)致精子細胞凋亡[47,51]。然而異常血糖變化引起的氧化應(yīng)激往往與NF-KB)可以增加誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(induciblenitricoxide惡性循環(huán)，繼而對精子、附睪及睪丸產(chǎn)生損傷[46,52]。還有研究證明kinase-signaltransducerandactivatorofJAK-STAT)使組織中促炎因子產(chǎn)生活半胱天冬酶-8(caspase-8)上調(diào)腫瘤壞死因子a(tumornecrosisfactor-a,TNF-a)表達而引起炎癥和細胞凋亡[54]。而TNF-a又進一[55]。同時，NF-kB也可以增加iNOS的表達，通過產(chǎn)生過量的一氧化以在組織內(nèi)產(chǎn)生更多的一氧化氮[55]。研究表明在糖尿病大鼠睪丸組織中炎癥相關(guān)指標如NF-kB以及iNOS的表達顯著增加[56]。此外在糖尿-6的表達顯著增加[54-56]。而白細胞介素-10作為一種炎癥抑制因子表達顯著降低[54]。在糖尿病的大鼠睪丸組織中，高血糖可以通過產(chǎn)激酶(c-JunN-terminalkinase,JNK)的激活有關(guān)[57]。另外均可調(diào)節(jié)B淋巴細胞瘤-2(B-celllymphoma-2,Bcl-2)家族蛋白，和Bcl-2相關(guān)的死亡啟動子(Bcl-2associatedagonistofcelldeath,Bad),抑制抗凋亡蛋白Bcl-2,激活caspase信號通路，促進細胞凋亡的發(fā)生[58]。同時JNK還可以活化P53,增加Bax的表達，導(dǎo)致細胞凋亡[57]。多項研究表明，糖尿病小鼠睪丸組織中的細胞凋亡水平升高[54,59]。睪丸組織內(nèi)Bax表達水平升高，Bcl-2表達水平降低，的表達水平升高[54,60]。此外，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmicreticulumstress,ERS)由氧化應(yīng)激或AGEs導(dǎo)致，可以作為啟動因素激活內(nèi)源性凋亡途徑，導(dǎo)致細胞凋亡[61-62]。有研究表明，糖尿病動物模型的睪丸組織中ERS與細胞凋亡的信號通路通過JNK發(fā)生交叉，最終也可以導(dǎo)致細胞凋亡[62]。尿病患者中的異常自噬與AGEs的產(chǎn)生以及過量的活性氧有關(guān)[63-64]。其中AGEs可能通過促進缺氧誘導(dǎo)因子-1a的表達，促進自噬的發(fā)生，而過量的活性氧可以抑制自噬的典型負調(diào)控通路：磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶點信號通路，促進自噬的發(fā)生[63-64]。有同時自噬標志物Beclin-1和微管相關(guān)蛋白輕鏈3(microtubuleassociatedprotein1lightchain3,LC3)的表達升高，說明了糖尿病大鼠的睪丸組織自噬水平升高[63]。而部分研究中，糖尿病大鼠的睪以及睪酮水平下降有關(guān)[64]。因此糖尿病模型中睪丸組織的自噬改變?nèi)?.表觀遺傳：表觀遺傳學(xué)作為基因表達調(diào)控的核心機制，包括DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑和非編碼RNA等多個方面，在精子發(fā)生中起到關(guān)鍵作用。近年來，研究顯示糖尿病引降低[67]。在糖尿病大鼠中，p53mRNA上調(diào)并激活miRNA-34b的轉(zhuǎn)錄，促使細胞凋亡增加[68]。在精子發(fā)生過程中，組蛋白被轉(zhuǎn)化蛋白 (transitionproteins,TPs)和魚精蛋白逐步替代，這是染色質(zhì)濃縮的關(guān)鍵步驟[69],有助于保護DNA完整性并防止自由基損傷[70]。熱休調(diào)控這一過程中發(fā)揮了重要作用[71]。糖尿病引起的高血糖對染色質(zhì)濃模型中，高血糖會減少染色質(zhì)的凝聚，并改變魚精蛋白1/魚精蛋白2的比例，進而影響后代的生殖健康[72]。胰島素治療可以部分逆轉(zhuǎn)這些影響[73],但糖尿病引發(fā)的氧化應(yīng)激和Hsp70下調(diào)仍可能通過阻礙DNA包裝和TPs替換來損害精子功能[74]。目前的研究表明，這些染色質(zhì)濃縮缺陷及其對精子質(zhì)量的影響可能具有跨代效雖然越來越多的證據(jù)證實了表觀遺傳調(diào)控在糖尿病所致男性不育癥中的重要作用，使得我們對糖尿病引起男性生育管的外圍，支持鞭毛的運動[28]。然而，糖尿病引發(fā)的線粒體功能受損會導(dǎo)致線粒體超微結(jié)構(gòu)和膜電位的變化，從而限線粒體損傷[75]。此外，線粒體功能障礙還會干擾由線粒體信號介導(dǎo)的生殖細胞異常遷移至性腺，進而對男性生殖系統(tǒng)造成不良影響[76]。線間存在顯著差異[77]。其中，大約一半的蛋白質(zhì)異常與線粒體代謝紊亂有關(guān)。蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)分析顯示，線粒體中胱抑素C和二肽基肽酶4的減少可能是糖尿病患者精子活力下降的關(guān)鍵原因[78],這些變化揭示礙。傳統(tǒng)降糖藥物和胰島素可能影響HPG軸和睪丸功能，進而影響生育cells,MSCs)在修復(fù)糖尿病引發(fā)的睪丸損傷中顯示出重要應(yīng)用前景。適度運動作為一種非藥物干預(yù)措施，也被證實的選擇。關(guān)注。胰島素被發(fā)現(xiàn)可能干擾HPG軸，導(dǎo)致垂體細胞中LH和FSH的釋放增加[79]。此外，胰島素還可能直接作用于睪丸，對精子發(fā)生產(chǎn)生重要影響[80]。在嚙齒動物模型中，胰島素對秋田糖尿病小鼠(一種因7號染色體上Ins2基因突變引發(fā)的糖尿病模型)的干預(yù)，已顯示出一定程度上恢復(fù)其生育力的能力[81],這驗證了胰島素在治療高血糖引發(fā)的雄生育能力產(chǎn)生了積極影響。例如，二甲雙胍(雙胍類)、格列本脲(磺脲類)、格列齊特(磺酰脲類)、羅格列酮(格列酮類)和阿卡波糖(a-葡萄糖苷酶抑制劑)等藥物對高血糖導(dǎo)致的生育障礙有顯著干預(yù)作用[82]。轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑以及二肽基肽酶-4抑制劑逐漸被證實在男性糖尿病患者的生殖功能障礙治療中具有積極作用[83-85]。這些研究結(jié)果表明，不同類型的糖尿病藥物在緩解高血糖引發(fā)的生育能力損傷方面表現(xiàn)出良好應(yīng)激驅(qū)動，因此，對抗氧化和抗炎藥物的研究種常用于治療的藥物，它能夠在不影響血糖水醇生成障礙來緩解高血糖引起的生殖功能損傷[86]。同時，一些中草藥有效緩解了糖尿病引起的精子生成障礙[87];槲皮素則通過其強大的抗氧化、抗炎和抗凋亡特性，改善了Zucker糖尿病脂肪大鼠(由Fa基因突變而成的隱性基因fa所致的自發(fā)性肥胖大鼠)的睪丸損傷[88]。此外，花園水芹籽油對糖尿病小鼠的睪丸氧化損傷及NF-kB介導(dǎo)的炎癥有顯著改善作用[89]。紅花籽油則通過調(diào)節(jié)與類固醇生成、炎癥