抗磷脂抗體綜合征的再認(rèn)識(shí)

抗磷脂抗體綜合征的再認(rèn)識(shí)

安徽省立醫(yī)院風(fēng)濕免疫科厲小梅2015-11-21抗磷脂綜合征(APS):反復(fù)動(dòng)脈、靜脈血栓習(xí)慣性流產(chǎn)血小板減少抗磷脂抗體(aPL)a.抗心磷脂抗體(aCL)b.狼瘡抗凝物(LAC)病因和發(fā)病機(jī)制的研究病因和發(fā)病機(jī)制APS發(fā)病機(jī)理—抗體介導(dǎo)的血栓形成炎癥誘導(dǎo)APL抗體產(chǎn)生異常的凋亡新抗原如OxidizedLDL抗體激活內(nèi)皮細(xì)胞和血小板抑制前列腺素（PGI2）合成誘導(dǎo)表達(dá)endothelin-1增加tissuefactor(TF)表達(dá)釋放VWF抗原抗體改變血栓形成和纖溶之間的平衡抑制抗凝血蛋白ProteinC/S活化竟?fàn)幪娲烊豢鼓颽nnexinV結(jié)合改變血栓調(diào)節(jié)素（thrombomodulin,TM）構(gòu)象，使ProteinC活化受阻應(yīng)激事件觸發(fā)血栓形成“二次打擊”學(xué)說(shuō)APL作用的抗原(1)β

2GPI與內(nèi)皮細(xì)胞β

2GPI是內(nèi)皮細(xì)胞表面最主要的靶抗原Anti-β

2GPI和β

2GPI結(jié)合后能高親合力的附著到內(nèi)皮細(xì)胞表面，結(jié)合位點(diǎn)有—*帶負(fù)電荷的磷脂和磷脂酰絲氨酸*內(nèi)皮細(xì)胞表面特異性受體annexinⅡ*TOLL樣受體-4(TLR-4)

****Epítopos*b2GPIAcanti-b2GPI

(dominioI)aPL通過(guò)和?2GP1結(jié)合，在內(nèi)皮細(xì)胞表面表達(dá)，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂—抑制內(nèi)皮細(xì)胞釋放前列環(huán)素

誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子表達(dá)誘導(dǎo)組織因子表達(dá)

aPL不能識(shí)別靜止的血小板，主要是識(shí)別被磷脂酰絲氨酸（PS）附著活化的血小板

----有暴露的陰離子PL位點(diǎn)(2)2次打擊學(xué)說(shuō)Firsthit:Apl(+)Secondhit:觸發(fā)因素手術(shù)感染停用抗凝劑妊娠及產(chǎn)后藥物FibrinolyticCoagulationProteinSProteinCB2-GPIVirchow’sTriadTissueThromboplastin(3)補(bǔ)體和凝血C4BP是補(bǔ)體激活的急性期反應(yīng)物C4BP抑制ProteinS和ProteinCC5缺乏小鼠給予aPL刺激不出現(xiàn)流產(chǎn)癥狀給予鼠源性anti-C5a拮抗劑對(duì)小鼠aPL刺激模型有保護(hù)作用15王青松,周瀅波，方璇，厲小梅，等。中華風(fēng)濕病學(xué)雜志,2015,19(5):292-296補(bǔ)體的異常激活及炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生可能參與了APS發(fā)病過(guò)程王青松,周瀅波，方璇，厲小梅，等。中華風(fēng)濕病學(xué)雜志,2015,19(5):292-296臨床表現(xiàn)APS的血栓臨床表現(xiàn)

累及血管臨床表現(xiàn)靜脈肢體深靜脈血栓;血栓性靜脈炎腦中樞靜脈竇血栓肝臟大靜脈Budd-Chaiari's綜合證小靜脈肝腫大;酶升高腎臟腎靜脈血栓腎上腺中央靜脈血栓;出血;梗死

Addison's病;腎上腺機(jī)能減退肺肺血管栓塞;毛細(xì)血管炎;肺出血;肺高壓大靜脈上/下腔靜脈綜合征皮膚網(wǎng)狀青紫;皮下結(jié)節(jié)眼視網(wǎng)膜靜脈血栓

動(dòng)脈

肢體缺血;壞疽腦大血管中風(fēng);短暫性腦缺血發(fā)作;Sneddon's綜合征小血管急性缺血性腦病;多發(fā)性腦梗塞性癡呆心臟大血管心肌梗塞;靜脈搭橋術(shù)后再梗塞小血管急性循環(huán)衰竭;心臟停搏慢性心肌肥厚;心律失常;心動(dòng)過(guò)緩腎臟大血管腎動(dòng)脈血栓;腎梗塞小血管腎血栓性微血管病肝臟肝梗塞主動(dòng)脈主動(dòng)脈弓主動(dòng)脈弓綜合征腹主動(dòng)脈跛行皮膚指端壞疽;慢性下肢潰瘍;類血管炎樣斑眼視網(wǎng)膜動(dòng)脈和小動(dòng)脈血栓1,000APS病人（產(chǎn)科和兒科）表現(xiàn)分析——THEEUROPEANAPLFORUM

Obstetricmanifestations%Pre-eclampsia/eclampsia9Toxemia3Abruptioplacentae0.6Post-partumcardio-pulmonarysyndrome0.3Fetalmanifestations

Earlyfetallosses36Latefetallosses17APS的分類標(biāo)準(zhǔn)（Sapporo修正標(biāo)準(zhǔn)）

（2006年Sydney-11thinternationalAPS）臨床標(biāo)準(zhǔn)血管栓塞任何組織或器官的動(dòng)、靜脈和小血管血栓≥1次；由影像/多普勒/組織病理證實(shí)的血栓形成（淺表V血栓除外）；組織病理證實(shí)-血栓形成的血管無(wú)明顯的炎癥改變異常妊娠

a)≥1次無(wú)法解釋的形態(tài)學(xué)正常（B超/胎兒直接檢驗(yàn)）的胎兒在妊娠≥10周以后死亡，

b）≤34周由于嚴(yán)重的先兆子癇/胎盤(pán)功能不全而發(fā)生≥1次的早產(chǎn)（胎兒相態(tài)正常）

c）≥3次不能解釋的連續(xù)的自發(fā)流產(chǎn)，而非母親的解剖結(jié)構(gòu)或激素異常以及父母的染色體的原因?qū)嶒?yàn)室檢查

1）IgG-aCL/IgM-aCL（中、高水平>40GP/MP）≥2次，時(shí)間間隔≥6周；2）LA陽(yáng)性狼瘡抗凝物(LA)陽(yáng)性≥2次，時(shí)間間隔≥6周;3)IgG/IgM類anti-Beta2-GP1(+)確診條件

1、病程中至少有一個(gè)臨床表現(xiàn)及一個(gè)實(shí)驗(yàn)室陽(yáng)性指標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)的附注診斷時(shí)要避免aPL陽(yáng)性與臨床表現(xiàn)間的時(shí)間少于12周或大于5年有關(guān)血栓的定義：注明(a)存在(b)不存在其他遺傳或獲得性的致血栓的因素如有以下因素應(yīng)標(biāo)明：男>55；女>65；高血壓；糖尿??；高LDL；低HDL；吸煙；BMI>30;微量白蛋白尿；GFR<60;口服避孕藥；腎病綜合征；腫瘤；手術(shù)建議APS進(jìn)一步分類：I：>1實(shí)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)；IIa:LA;IIb:ACL；IIc：anti-beta2-GP1Sydney-11thinternationalAPS的有一些觀點(diǎn)建議不用SecondaryAPS.因多數(shù)的IIOAPS為繼發(fā)于SLE/LLD。CoexistencewithSLE/otherdiseaseProbableAPS:1）aPL（+）無(wú)診斷標(biāo)準(zhǔn)上的臨床表現(xiàn)2）有臨床表現(xiàn)但無(wú)標(biāo)準(zhǔn)上的aPL(+),其他種aPL(+)惡性抗磷脂抗體綜合征

(CatastrophicAPS,CAPS)

一種特殊的APS表現(xiàn)為短期內(nèi)進(jìn)行性大量血栓形成，造成心、肺、腎、腦等多器官功能衰竭甚至死亡。

CAPS的分類標(biāo)準(zhǔn)1)累及3個(gè)或以上的器官/組織（有相應(yīng)的影像學(xué)依據(jù)；腎臟累及定義為肌酐上升>50%或BP>180/100mmHg或尿Pro>0.5g/24h）2)同時(shí)或一周內(nèi)相繼出現(xiàn)3)至少有1個(gè)器官/組織的小血管阻塞的組織病理依據(jù)4)aPL陽(yáng)性的實(shí)驗(yàn)室依據(jù)（標(biāo)準(zhǔn)同APS的標(biāo)準(zhǔn)）確診的CAPS:符合4條可能的CAPS:1)4條，除了累及器官為2個(gè)2)4條，除了實(shí)驗(yàn)室檢查的aPL（＋）２次間隔<６Ｗ（病人短期內(nèi)死亡）3)1,2and44)1,3and4.2中的時(shí)間>1W但在1月內(nèi)

Asherson，Lupus(2003)12,530–534.CAPS血栓累及的部位Peripheralthrombosis34%Cerebral60%Cardiac52%Pulmonary66%Abdominal86%Skin47%Othermanifestations25%APS的診斷

下列情況要警惕APS：SLE或CTD患者反復(fù)發(fā)生的動(dòng)脈或靜脈栓塞年輕人早發(fā)的血栓（age<45years）下肢深靜脈外部位發(fā)生的靜脈血栓不能解釋的反復(fù)流產(chǎn)不能解釋的血小板減少癥懷疑APS時(shí)要排除哪些情況?潛在的惡性腺癌ProteinC,proteinS,抗凝血酶III(ATIII)缺乏萊登第五因子(FactorVLeiden)

缺乏凝血酶20210A突變高胱氨酸尿factorVIII升高解剖或遺傳因素導(dǎo)致的流產(chǎn)aPL檢測(cè)指南同時(shí)篩查aCL和LA用2-3種不同方法進(jìn)行LA篩選試驗(yàn)aPTT（凝血活酶時(shí)間）dKCT（白陶土凝集時(shí)間）dRVVT（蛇毒凝集時(shí)間）如懷疑APS，且上述檢測(cè)可疑：Anti-B2-GPIanti-prothrombinAnti-annexinV間隔6周重復(fù)APS治療去除可控制危險(xiǎn)因素吸煙,雌激素,肥胖評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)程度–是否有繼發(fā)血栓形成可能?ATIII缺乏ProteinCorS缺乏抗凝劑WhyTreat?For每年20%~25%APS復(fù)發(fā)從長(zhǎng)期來(lái)看未治療的APS90%會(huì)復(fù)發(fā)APS腦血管意外的危險(xiǎn)性每年增加20%CVAAgainstHull:DVT在warfarinINR2.5-4.1治療時(shí)22%有嚴(yán)重并發(fā)癥APS治療選擇輔助他汀類(Statins)直接的凝血酶抑制劑阿加曲班（Argatroban水蛭素重組水蛭素(Refludan)蛇毒蛋白酶（Ancrod）希美加曲（Ximelagatran）抗血小板藥-氯比格雷(plavix)等可疑作用?細(xì)胞毒類藥物免疫吸附達(dá)那唑

(Danazol)激素基礎(chǔ)ASA羥氯喹肝素低分子量肝素華法令I(lǐng)VIG抗凝治療在大部分APS和靜脈血栓中抗凝藥的劑量控制INR2.0-3.0足夠在抗凝期間仍反復(fù)的VTE或動(dòng)脈栓塞需要更積極的抗凝治療合理的抗凝治療療程尚不確定，在某些疾病中可能要終身抗凝腦動(dòng)脈血栓需要終生抗凝單用阿斯匹林足以降低APS卒中危險(xiǎn)抗凝治療引起出血的風(fēng)險(xiǎn)IntensityMajorBleedingRiskINR2-31.3-4%/yearINR>3Upto22%/year抗凝藥引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)妊娠的處理多學(xué)科的共同參與至關(guān)重要在妊娠期間單用阿斯匹林、或者嚴(yán)密檢測(cè)觀察對(duì)先前有血栓病史者，整個(gè)妊娠期間及產(chǎn)后6周均需要肝素治療低分子肝素治療抗磷脂綜合征，其治療前后抗β2-GP1抗體差值、血沉差值與羥氯喹治療前后相當(dāng)，低分子肝素在抗磷脂綜合的發(fā)病過(guò)程中可能參與抑制抗β2-GP1抗體的產(chǎn)生低