醫(yī)學(xué)資料 ANCA Classification學(xué)習(xí)資料

梅長(zhǎng)林解放軍腎臟病研究所第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)征醫(yī)院腎內(nèi)科ANCA相關(guān)性腎炎病理分型及治療進(jìn)展主要內(nèi)容ANCA相關(guān)性腎炎發(fā)病機(jī)制及臨床表現(xiàn)ANCA相關(guān)性腎炎病理分型病理分型的臨床應(yīng)用與展望ANCA相關(guān)性腎炎的治療原則系統(tǒng)性血管炎與ANCA系統(tǒng)性血管炎(systemicvasculitis)是指原發(fā)于血管壁的免疫性炎癥和壞死，并導(dǎo)致組織損傷及器官功能障礙的一類系統(tǒng)性疾病。定義血管炎可累及任何類型的血管，出現(xiàn)多器官受累的綜合征。腎臟血管非常豐富，是多種類型血管炎損害的主要器官定義血管炎可導(dǎo)致血管局部形成血管瘤或狹窄甚至閉塞，從而導(dǎo)致血管供血區(qū)供血不足，出血或梗死。系統(tǒng)性血管炎的分類和定義

(ChapelHill,1994)大動(dòng)脈：大動(dòng)脈炎、顳動(dòng)脈炎(巨細(xì)胞動(dòng)脈炎)中動(dòng)脈：顳動(dòng)脈炎、變應(yīng)性肉芽腫血管炎、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、孤立性中樞性血管炎小動(dòng)脈：結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、變應(yīng)性肉芽腫血管炎、Wegener肉芽腫、顯微鏡下多動(dòng)脈炎毛細(xì)動(dòng)脈、靜脈：Wegener肉芽腫、Churg-Strauss綜合征，過(guò)敏性紫癜、原發(fā)性冷球蛋白血癥性血管炎，皮膚白細(xì)胞破碎性血管炎分類根據(jù)受累血管大小分類Takayasu

arteritis:大動(dòng)脈炎，Kawasakidisease:川崎病；Churg-StraussSyndrome:變應(yīng)性肉芽腫血管炎腎臟與血管炎ANCA是血管炎研究中的里程碑抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（anti-neutrophil

cytoplasmicantibodyANCA）是一組自身免疫抗體。主要靶抗原髓過(guò)氧化物酶（MPO）和蛋白酶3（PR3）。ANCA的主要類型為胞質(zhì)型（c-ANCA）和核周型（p-ANCA）c-ANCAp-ANCAANCA與血管炎JAmSocNephrol201021:745–752ANCA陽(yáng)性，與小血管炎和腎臟寡免疫復(fù)合物壞死性新月體腎炎有密切關(guān)系。ANCA相關(guān)性血管炎（AAV）主要包括：Wegener肉芽腫，微型多血管炎，Churg-Strauss綜合癥，局限于腎臟寡免疫復(fù)合物壞死性新月體腎炎。ANCA相關(guān)性血管炎是急進(jìn)性腎炎最常見(jiàn)的原因之一，間接免疫熒光和ELISA陽(yáng)性有提示診斷，但腎活檢是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。由于ANCA陽(yáng)性與Wegener肉芽腫，微型多血管炎，Churg-Strauss綜合癥，局限于腎臟寡免疫復(fù)合物壞死性新月體腎炎密切相關(guān)，與所導(dǎo)致的腎臟損傷與抗腎小球基底膜病相似，F(xiàn)alk等人建議將這類血管炎稱之為ANCA病。ANCA發(fā)病機(jī)制體外研究證實(shí)，MPO-ANCA和PR3-ANCA均能激活中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞，激活的細(xì)胞粘附至內(nèi)皮，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷動(dòng)物試驗(yàn)中，抗MPO抗體導(dǎo)致壞死性新月體腎炎和系統(tǒng)性小血管炎，且依賴于中性粒細(xì)胞，補(bǔ)體激活可加重病變目前尚無(wú)抗PR3抗體誘導(dǎo)的致病動(dòng)物模型，可能單純抗PR3抗體不足以引起系統(tǒng)性小血管炎JennetteJC,etal

Curr

Opin

Rheumatol,2008(20):55-60KallenbergCGMJAutoimmunity,2008(30):29-36a.中性粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞被激活：感染、炎癥促進(jìn)炎性因子的表達(dá)，如IL-1、TNF-a。b.IL-1激活靜止的中性粒細(xì)胞，誘導(dǎo)細(xì)胞表面表達(dá)Pr3和/或MPO，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)粘附分子。c.ANCA促使中性粒細(xì)胞破壞，促使血管炎的發(fā)生。abcANCA相關(guān)性血管炎的臨床表現(xiàn)急進(jìn)性腎炎高血壓血尿伴蛋白尿壞死性新月體性腎炎腎臟呼吸道共同表現(xiàn)全身癥狀肌肉骨骼癥狀皮膚病變肺泡炎，肺出血浸潤(rùn)，結(jié)節(jié)哮喘，鼻竇炎胃腸道腹瀉，惡心或嘔吐腹痛消化道出血肝酶升高神經(jīng)系統(tǒng)多發(fā)性神經(jīng)炎頭痛癲癇，卒中意識(shí)或精神障礙主要內(nèi)容ANCA相關(guān)性腎炎發(fā)病機(jī)制及臨床表現(xiàn)ANCA相關(guān)性腎炎病理分型病理分型的臨床應(yīng)用與展望ANCA相關(guān)性腎炎的治療原則免疫熒光

光鏡電鏡免疫球蛋白和補(bǔ)體染色陰性或弱陽(yáng)性。內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、壞死；毛細(xì)血管內(nèi)微血栓形成、中性粒細(xì)胞脫顆粒壞死性新月體性腎炎ANCA相關(guān)性腎炎病理特點(diǎn)免疫熒光呈寡免疫復(fù)合物的特性C3散在顆粒狀分布免疫熒光光鏡細(xì)胞性新月體，壓迫包曼囊及腎小球毛細(xì)血管叢毛細(xì)血管節(jié)段性壞死，新月體形成，包曼囊壁斷裂，包曼囊外大量中性粒細(xì)胞集漿細(xì)胞電鏡基底膜和包曼囊壁斷裂腎小球內(nèi)皮細(xì)胞腫脹影響ANCA相關(guān)性腎炎預(yù)后因素活檢標(biāo)本中正常腎小球所占的比例球性硬化腎小球數(shù)目急性或慢性腎小管間質(zhì)損傷程度腎小管萎縮

雖然目前有血管炎活動(dòng)性評(píng)分，但ANCA相關(guān)性血管炎的腎臟病理尚無(wú)分型，臨床需要統(tǒng)一的分型判斷疾病的預(yù)后，指導(dǎo)治療ANCA相關(guān)性腎炎病理分型2010年，荷蘭Leiden大學(xué)病理系Berden等制定了統(tǒng)一的ANCA相關(guān)性腎炎病理分型標(biāo)準(zhǔn)，刊登于2010年JASN雜志上分型標(biāo)準(zhǔn)制定參與單位Pathology,LeidenUniversityMedicalCenter,Leiden,NetherlandsNephropathologyCenter,SanGerardoHospital,Monza,ItalyDepartmentofInternalMedicine,MeanderMedicalCenter,Amersfoort,NetherlandsRenalUnit,Addenbrooke’sHospital,Cambridge,UnitedKingdomDepartmentofPathologyandLaboratoryMedicine,UniversityofNorthCarolina,ChapelHill,NorthCarolinaDivisionofPathology,Sendai-ShahoHospital,Sendai-city,Japan;DepartmentofNephrology,Wilhelminenspital,Vienna,Austria;INSERMU1016,ParisVUniversity,Ho?pital

Cochin,Paris,France;ImperialCollegeKidneyandTransplantInstitute,London,UnitedKingdom;DepartmentofPathology,UniversityofHeidelberg,Germany病理分型(2010)分型標(biāo)準(zhǔn)*局灶型正常腎小球≥50%新月體型有細(xì)胞性新月體腎小球≥50%混合型正常腎小球＜50%；新月體＜50%；球性腎小球硬化＜50%硬化型球性腎小球硬化≥50%*免疫熒光呈現(xiàn)寡免疫復(fù)合物，光鏡下要求≥1個(gè)新月體或壞死性腎小球，名詞解釋所有腎小球中正常腎小球切片中正常腎小球最大數(shù)目，除外切片邊緣不完整腎小球無(wú)血管炎和球性硬化正常腎小球也可有微弱的炎性或缺血性改變排除標(biāo)準(zhǔn)：粘連；

局灶節(jié)段性腎小球硬化；

廣泛缺血性改變（Bowman氏囊破裂，GBM皺縮）；

任何與血管炎不相關(guān)損傷新月體細(xì)胞性僅為細(xì)胞或細(xì)胞成分構(gòu)成纖維性纖維變性（硬化），成纖維細(xì)胞充填Bowman氏囊球性硬化腎小球的80%發(fā)生硬化正常腎小球的概念A(yù)：正常腎小球，可以有輕微缺血性改變B：允許腎小球毛細(xì)血管叢內(nèi)小于4個(gè)炎性細(xì)胞的存在C：允許腎小球基底膜輕度皺縮只要內(nèi)皮細(xì)胞保持完整的單層，無(wú)異常，無(wú)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，均可理解為輕微型缺血細(xì)胞性新月體細(xì)胞性新月體：新月體內(nèi)有≥10%細(xì)胞成分。D-G：節(jié)段型或環(huán)繞型新月體纖維性新月體FigH-J：若一個(gè)新月體90%的成分為細(xì)胞外成分，則稱之為纖維性新月體球性硬化指硬化面積大于腎小球80%診斷流程腎小球硬化≥50%正常腎小球≥50%細(xì)胞新月體≥50%硬化型局灶型新月體型混合型NONONOYESYESYES主要內(nèi)容ANCA相關(guān)性腎炎發(fā)病機(jī)制及臨床表現(xiàn)ANCA相關(guān)性腎炎病理分型病理分型的臨床應(yīng)用與展望ANCA相關(guān)性腎炎的治療原則可行性檢驗(yàn)方法：選取歐洲9個(gè)國(guó)家32個(gè)中心，隨訪一年以上的患者共100例。平均年齡：62.6歲男：女54：46Wegner肉芽腫39例，微型多血管炎61例PR3-ANCA陽(yáng)性45例，MPO-ANCA陽(yáng)性47例，ANCA陰性2例。eGFR與分型結(jié)果顯示，1年及5年后eGFR值與病理分型相關(guān)，P＜0.01AnneliesE.BerdenJASN2010epubeGFR轉(zhuǎn)歸多因素分析結(jié)果顯示初始腎功能及病理分型與eGFR相關(guān)，P＜0.01AnneliesE.BerdenJASN2010epub腎功能保存曲線

（未發(fā)展至ESRD）AnneliesE.BerdenJASN2010epub1年、5年后沒(méi)有進(jìn)展到ESRD比例—Focal型93%93%—Crescentic

型84%76%—Mix型69%61%—sclerotic型50%50%分型的局限性樣本均來(lái)自于歐洲，樣本量不大。不同觀察者之間可能存在著差異。主要內(nèi)容ANCA相關(guān)性腎炎發(fā)病機(jī)制及臨床表現(xiàn)ANCA相關(guān)性腎炎病理分型病理分型的臨床應(yīng)用與展望ANCA相關(guān)性腎炎的治療原則MPA的治療現(xiàn)狀

MPA可累及多個(gè)血管，在應(yīng)用免疫抑制劑前，預(yù)后較差目前國(guó)際上尚無(wú)統(tǒng)一治療方案糖皮質(zhì)激素加細(xì)胞毒藥物聯(lián)合治療可明顯提高生存率治療分為初期誘導(dǎo)治療和鞏固維持治療ANCA相關(guān)性血管炎治療策略誘導(dǎo)緩解長(zhǎng)期保護(hù)腎功能減少?gòu)?fù)發(fā)維持治療盡快控制炎癥爭(zhēng)取完全緩解減少副作用EUVAS-EuropeanVasculitisStudyGroup誘導(dǎo)緩解治療（初始治療）EUVAS--CYCLOPS研究CTX：口服與靜脈EUVAS--CYCAZARAM研究CTXvsAZAEUVAS--NORAM研究CTXvsMTXAllergologyInt.2007EUVAS--CYCLOPS研究RCT非致命性小血管炎患者（Scr150~500umol/L）誘導(dǎo)緩解治療靜點(diǎn)CTX與口服CTX比較實(shí)驗(yàn)組（N=80）：激素+

間斷靜滴CTX對(duì)照組（N=80）：激素+

每日口服CTXAllergologyInt.2007避免口服環(huán)磷酰胺治療療程不宜過(guò)長(zhǎng)不推薦單獨(dú)使用激素可有效防止復(fù)發(fā)EUVAS--CYCLOPS研究AllergologyInt.2007EUVAS--CYCAZARAM研究RCT144例WG或MPA患者未使用過(guò)激素和細(xì)胞毒藥物CTXvsAZAAllergologyInt.2007EUVAS--CYCAZARAM研究AllergologyInt.2007EUVAS--CYCAZARAM研究結(jié)論兩者治療效果相當(dāng)復(fù)發(fā)率相當(dāng)（AZA：16%，CTX：14%）不良事件發(fā)生率相當(dāng)（AZA：11%，CTX：10%）AllergologyInt.2007EUVAS--NORAM研究RCT95例WG或MPA患者（Scr＜150umol/L）未使用過(guò)激素和細(xì)胞毒藥物CTXvsMTXAllergologyInt.2007EUVAS--NORAM研究AllergologyInt.2007EUVAS--NORAM研究結(jié)論6個(gè)月緩解率：兩者相似復(fù)發(fā)率：MTX（70%）＞CTX（47%）不良事件：CTX白細(xì)胞減少

MTX肝功能異常AllergologyInt.2007誘導(dǎo)緩解治療※MPA一般病情較重，當(dāng)腎活檢以急性病變?yōu)橹髡卟捎肕P+CTX“雙沖擊治療”

MP(甲基強(qiáng)的松龍)0.5～1g/次，連用三天，一周后重復(fù)

CTX1g/次，每月一次，累計(jì)6～8g

間歇期用強(qiáng)的松30～50mg/d※病情不嚴(yán)重者可用強(qiáng)的松1mg/kg/d，

4～8周后逐漸減量

當(dāng)強(qiáng)的松治療10-14天時(shí),口服CTX2mg/kg/d共12周維持階段的治療※

MPA易于復(fù)發(fā)，因此其治療不宜過(guò)早停藥※可用硫唑嘌呤長(zhǎng)期維持1～2年※或小劑量強(qiáng)的松聯(lián)合硫唑嘌呤其他治療※血漿置換用于MP+CTX治療欠佳的病例3-4L/d，

連續(xù)7天;同時(shí)給予強(qiáng)的松和CTX※

血漿濾過(guò)吸附※特異性單克隆抗體(campath-1H,CD4+細(xì)胞單抗)※選擇性免疫抑制劑：環(huán)孢素A（CsA）或驍悉（MMF)※靜注大劑量免疫球蛋白（0.4g/kg/d）※終末期腎衰竭者可透析或腎移植，ANCA陽(yáng)性不影響移植腎存活MMF在血管炎中的應(yīng)用

12ANCA相關(guān)性血管炎，對(duì)CTX無(wú)效或復(fù)發(fā)應(yīng)用驍悉治療24周和52周，評(píng)估其療效和安全性BVAS(伯明翰血管活動(dòng)積分)的改變對(duì)不能使用CTX治療的ANCA

相關(guān)性血管炎應(yīng)用MMF治療

32例不能應(yīng)用CTX治療的患者應(yīng)用MMF治療：1.0gbid+強(qiáng)的松療效：完全緩解率78％，部分緩解率19％，一例患者沒(méi)有應(yīng)答。結(jié)論，對(duì)于不能接受CTX治療的AAV，應(yīng)用MMF聯(lián)合