醫(yī)學(xué)資料 DNA損傷,修復(fù)和基因突變

第十一章DNA損傷、修復(fù)和基因突變

第一節(jié)DNA損傷DNA損傷即是指在生物體生命過程中DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)發(fā)生的任何改變。DNA損傷大體上可以分為兩類：單個堿基改變和結(jié)構(gòu)扭曲。1編輯課件ppt一、自發(fā)性損傷1.復(fù)制中的損傷復(fù)制中的損傷指復(fù)制過程中堿基配對時發(fā)生的誤差再經(jīng)過DNA聚合酶“校讀”和單鏈結(jié)合蛋白等綜合因素作用下仍然存在的DNA損傷。正常情況下，大腸桿菌復(fù)制過程中的錯配率為10－10左右。影響復(fù)制過程諸因素中的某一環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題，錯配率就會增高，如DNA本身功能和底物的改變，二價陽離子的改變等。2編輯課件ppt2.堿基的自發(fā)性化學(xué)改變這類損傷包括互變異構(gòu)、堿基的脫氨基作用、自發(fā)的脫嘌呤和脫嘧啶、以及細(xì)胞代謝產(chǎn)物對DNA的損傷。例如，腺嘌呤的互變異構(gòu)體（A’）可以與胞嘧啶配對，模板鏈上存在這些異構(gòu)體的時候，子代鏈上就可能發(fā)生錯誤，形成損傷。細(xì)胞呼吸的副產(chǎn)物O2－和H2O2都能造成DNA的氧化損傷。3編輯課件ppt二、物理因素引起的損傷1.紫外線引起的DNA損傷紫外線（UV）照射引起的DNA損傷主要是形成嘧啶二聚體。2.電離輻射引起的DNA損傷電離輻射對DNA的損傷有直接效應(yīng)和間接效應(yīng)兩種途徑。前者指輻射對DNA直接沉積能量，并引起理化改變；后者是指電離輻射在DNA周圍環(huán)境的其它成分上沉積能量，而引起DNA分子的變化。電離輻射的結(jié)果可以引起DNA的堿基損傷、鏈斷裂以及DNA的交聯(lián)。4編輯課件ppt三、化學(xué)因素引起的DNA損傷1.烷化劑對DNA的損傷烷化劑是一類親電子的化合物，極容易與生物體內(nèi)的有機(jī)物大分子的親核位點(diǎn)起反應(yīng)烷化劑核DNA作用時，就可以將烷基加到核酸的堿基上去。DNA鏈上的磷酸二酯鍵被烷化則形成不穩(wěn)定的磷酸三酯鍵，可能在糖與磷酸間發(fā)生水解作用，導(dǎo)致DNA鏈的斷裂。5編輯課件ppt2.堿基類似物對DNA的損傷堿基類似物是一類結(jié)構(gòu)與堿基相似的人工合成的化合物，它們進(jìn)入細(xì)胞以后，便能替代正常的堿基而摻入到DNA鏈中，干擾了DNA的正常合成。最常見的堿基類似物是5-溴尿嘧啶（5-BU）。6編輯課件ppt第二節(jié)DNA修復(fù)為了保證遺傳信息的高度穩(wěn)定性，生物細(xì)胞在進(jìn)化過程中形成了一系列多步驟的修復(fù)機(jī)制。目前對DNA損傷和修復(fù)的研究還不多，僅限于輻射－生物反應(yīng)方面。7編輯課件ppt一、切除修復(fù)1.堿基切除修復(fù)（baseexciserepair，BER）BER可以去除因脫氨基或堿基丟失，無氧射線輻射或內(nèi)源性物質(zhì)引起的環(huán)氮類的甲基化等因素產(chǎn)生的DNA損傷。BER是維持DNA穩(wěn)定的重要修復(fù)方式，其步驟是N-糖苷鍵水解，從而切除發(fā)生變化的堿基。堿基釋放過程是由DNA糖苷酶催化的。8編輯課件ppt9編輯課件ppt10編輯課件ppt2.核苷酸切除修復(fù)（nucleotideexciserepair,NER）NER可以修復(fù)UV照射形成的嘧啶二聚體以外，還能消除體內(nèi)產(chǎn)生的各種嘌呤和嘧啶加合物。NER的關(guān)鍵特征是對損傷的DNA鏈的兩端進(jìn)行切割。NER在已研究過的真核生物中都很相似，說明其在進(jìn)化過程中高度保守。11編輯課件ppt12編輯課件ppt13編輯課件ppt二、直接（回復(fù)）修復(fù)

直接修復(fù)即簡單地把損傷的堿基回復(fù)到原來狀態(tài)的修復(fù)，可分為以下幾種：1.O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶直接修復(fù)

通過從O6-甲基鳥嘌呤上把甲基直接轉(zhuǎn)移到酶的半胱氨酸殘基上來直接回復(fù)DNA的損傷。14編輯課件ppt15編輯課件ppt2.光解酶復(fù)活酶學(xué)光復(fù)活過程是修復(fù)UV導(dǎo)致的環(huán)丁烷嘧啶二聚體的直接機(jī)制，這種修復(fù)具有高度的專一性。3.單鏈斷裂修復(fù)DNA單鏈斷裂是損傷的一種常見形式，可以通過DNA連接酶的重接而修復(fù)。16編輯課件ppt三、錯配修復(fù)錯配修復(fù)可以糾正幾乎所有的錯配。此外對于對于插入或刪除引起的DNA遺傳信息的改變也有作用。錯配修復(fù)是以底物鏈上的信息為模板進(jìn)行的，因此這個系統(tǒng)有區(qū)分底物鏈和新合成鏈的機(jī)制，細(xì)胞通過識別DNA鏈的甲基化狀態(tài)來區(qū)分底物鏈和新合成的鏈。整個修復(fù)過程可以分為識別、切除和修補(bǔ)等步驟。17編輯課件ppt18編輯課件ppt19編輯課件ppt20編輯課件ppt四、交聯(lián)修復(fù)鏈間交聯(lián)是由多種多樣的致癌劑和化療藥物等引起的。大腸桿菌和哺乳動物細(xì)胞內(nèi)都存在這種修復(fù)機(jī)制，但細(xì)節(jié)還不清楚。五、雙鏈斷裂修復(fù)雙鏈斷裂（DSB）發(fā)生在體細(xì)胞重組和轉(zhuǎn)座的生理?xiàng)l件下，也是電離輻射和氧化應(yīng)激的主要損傷形式。依賴DNA的蛋白激酶對哺乳動物細(xì)胞中的雙鏈斷裂重接是必需的。21編輯課件ppt六、轉(zhuǎn)錄和修復(fù)從目前的研究來看，修復(fù)發(fā)生于轉(zhuǎn)錄的整個過程，如激活、起始和延伸都與修復(fù)有關(guān)。在轉(zhuǎn)錄激活過程中，主要是AP-1和NF-KB兩種轉(zhuǎn)錄因子可能參與轉(zhuǎn)錄－偶聯(lián)修復(fù)。在轉(zhuǎn)錄起始過程中轉(zhuǎn)錄輔助因子TFIIH也是一種修復(fù)因子。轉(zhuǎn)錄的延伸過程中，轉(zhuǎn)錄的序列修復(fù)比非轉(zhuǎn)錄的序列更迅速。22編輯課件ppt23編輯課件ppt24編輯課件ppt七、大腸桿菌的挽回系統(tǒng)挽回系統(tǒng)（retrievalsystem）也稱“復(fù)制后修復(fù)”（post-replicationrepair）因?yàn)樗鼈冊趶?fù)制后起作用，也稱為“重組修復(fù)”（recombination-repair）。此系統(tǒng)在處理復(fù)制含有損傷堿基模板后產(chǎn)生的子代二倍體的缺陷中起作用。25編輯課件ppt26編輯課件ppt27編輯課件ppt八、SOS系統(tǒng)許多損傷DNA或抑制大腸桿菌復(fù)制的手段引起一系列綜合的表現(xiàn)型改變，稱為SOS反應(yīng)。這是由RecA蛋白和LexA抑制物相互作用而引起的。SOS反應(yīng)表現(xiàn)為修復(fù)損傷DNA的能力增強(qiáng),這是通過誘導(dǎo)長補(bǔ)丁修復(fù)系統(tǒng)和RecA重組修復(fù)系統(tǒng)組分的合成來實(shí)現(xiàn)的。28編輯課件ppt29編輯課件ppt第三節(jié)基因突變所有生物基因組中的DNA并不穩(wěn)定，很容易發(fā)生各種各樣的、可以遺傳的改變，即基因突變（mutation）。按突變的形式，可以將突變分為堿基替換（basesubstitution）、缺失（deletion）和插入（insert