醫(yī)學(xué)教材 BNP在心衰診療中的價(jià)值

BNP在心衰診療中的價(jià)值目錄BNP研究歷程1BNP的臨床意義及生理作用2BNP在心衰治療中的應(yīng)用3總結(jié)4第一部分1BNP的研究歷程第三階段1984年Kangawa等確定了人心鈉肽(ANP)的

氨基酸序列；1988年Sudoh等確定了腦鈉肽(BNP)的結(jié)構(gòu)；第二階段1976年DeBold等將同種動(dòng)物的動(dòng)脈組織勻漿注入

大鼠體內(nèi)，觀察到大鼠的尿量增加；第一階段1956年Kisch從心房?jī)?nèi)膜上發(fā)現(xiàn)分泌腺細(xì)胞；1956年Henry等通過(guò)狗心房置入球囊導(dǎo)管，發(fā)現(xiàn)有利尿效應(yīng)，

隨后描述心臟神經(jīng)激素肽利鈉肽家族的發(fā)現(xiàn)主要存在于心臟中；心房、更主要的心室肌細(xì)胞是BNP的主要來(lái)源。最近發(fā)現(xiàn)心臟成纖維細(xì)胞等也可以產(chǎn)生BNP。BNP（B型利鈉肽，32肽）ANP（心房利鈉肽，28肽）ANP存在于成人的心房，胚胎和新生兒的心室組織和肥大的心室。在慢性心力衰竭等情況下，心房壓增加時(shí)，心房對(duì)其延展作出反應(yīng)而分泌ANP。CNP（C型利鈉肽，22或53肽）CNP主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和血管組織合成。不同于ANP和BNP，心臟組織中幾乎沒有CNP。利鈉肽家族成員BNP的產(chǎn)生Pre-Pro-BNP1-134（前腦利鈉肽）26-氨基信號(hào)序列Pro-BNP1-108（腦利鈉肽原）NT-proBNP1-76BNP77-108

室壁張力增加↑有生理活性無(wú)生理活性5腦利鈉肽（BNP）主要由心室合成，心衰時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)中一種重要的擴(kuò)血管激素。隨心室容量擴(kuò)增及壓力負(fù)荷反應(yīng)而分泌。有生理作用血液半衰期短(22min)血漿和血清穩(wěn)定性差清除：C受體、少數(shù)腎臟及中性內(nèi)切酶受腎功能影響小無(wú)生理活性血液半衰期較長(zhǎng)(120min)血漿和血清穩(wěn)定性好清除：腎臟腎病病人水平相對(duì)高2014中國(guó)心衰指南BNP＆NT-proBNP動(dòng)態(tài)評(píng)估可作為評(píng)估心衰治療效果的輔助手段，BNP/NT-proBNP水平降幅≥30%表明治療有效BNPNT-proBNP第二部分2BNP的臨床意義及生理作用早期/輕度心臟功能不全的檢測(cè)5與其他疾病的鑒別診斷2急性冠脈綜合征的危險(xiǎn)分級(jí)6心衰病人的治療監(jiān)測(cè)3心衰診斷1心衰病人的預(yù)后評(píng)估4BNPBNP的臨床意義生物學(xué)標(biāo)志物檢測(cè)-利鈉肽

（1）有助于急性心衰診斷和鑒別診斷（I類，A級(jí)）：BNP<100ng/L、NT-proBNP<300ng/L為排除急性心衰的切點(diǎn)。應(yīng)注意測(cè)定值與年齡、性別和體重等有關(guān)，老齡、女性、腎功能不全時(shí)升高，肥胖者降低。診斷急性心衰時(shí)NT-proBNP水平應(yīng)根據(jù)年齡和腎功能不全分層：50歲以下的成人血漿NT-proBNP濃度>450ng/L，50歲以上血漿濃度>900ng/L，75歲以上應(yīng)>1800ng/L，腎功能不全（腎小球?yàn)V過(guò)率<60ml/min）時(shí)應(yīng)>1200ng/L。

（2）有助于評(píng)估嚴(yán)重程度和預(yù)后（I類，A級(jí)）：NT-proBNP>5000ng/L提示心衰患者短期死亡風(fēng)險(xiǎn)較高；>1000ng/L提示長(zhǎng)期死亡風(fēng)險(xiǎn)較高。

（3）灰區(qū)值：定義為介于“排除”和按年齡調(diào)整的“納入”值之間，評(píng)估其臨床意義需綜合考慮臨床狀況，排除其他原因，因?yàn)榧毙怨跔顒?dòng)脈綜合征、慢性肺部疾病、肺動(dòng)脈高壓、高血壓、房顫等均會(huì)引起測(cè)定值升高。——中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2014一、心衰是什么？

你知道什么是心衰嗎？

?1.心衰的死亡率和癌癥相當(dāng)，70歲以上老人中，每10個(gè)人可能就有一個(gè)人患有心衰。?2.心力衰竭也稱心功能不全，是心血管病發(fā)展到了嚴(yán)重的階段，心臟的泵血功能衰退，就像彈性減退的“皮球”，輸出血量不能夠滿足身體代謝的需要，器官和組織中的血液也不能順利回流到心臟，這種狀態(tài)就叫做心力衰竭。?3.心衰是一種嚴(yán)重的臨床綜合征，可能出現(xiàn)呼吸困難、乏力、水腫（尤其下肢）等表現(xiàn)。心力衰竭心衰代償期SNS/RAAS過(guò)度激活與鈉尿肽系統(tǒng)相對(duì)或絕對(duì)減弱，兩大系統(tǒng)的失衡程度與心衰程度呈平行變化。BNP爆發(fā)式合成，迅速被誘導(dǎo)表達(dá)，外周清除受體下調(diào)；心臟泵血功能下降，縮血管神經(jīng)激素系統(tǒng)激活，心室充盈壓升高，進(jìn)一步刺激心肌細(xì)胞合成釋放BNP。BNP可與縮血管神經(jīng)激素系統(tǒng)形成對(duì)抗性調(diào)節(jié)，BNP分泌增加可抵抗或延緩體循環(huán)和腎血管收縮及其所引起的心臟前負(fù)荷增加和腎臟鈉潴留。制衡過(guò)度應(yīng)激反應(yīng)，保護(hù)心臟。14縮血管-抗利鈉系統(tǒng)擴(kuò)血管-利尿鈉系統(tǒng)BNP利鈉肽血管緊張素II醛固酮內(nèi)皮素加壓素去甲腎上腺素

心衰代償期心力衰竭心衰失代償期BNP分泌雖被上調(diào)，但與機(jī)體過(guò)度應(yīng)激反應(yīng)相比，仍然存在嚴(yán)重的絕對(duì)或相對(duì)不足，難以代償急劇惡化的血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)隨著對(duì)BNP研究的深入，人們開始利用增加內(nèi)源性BNP濃度，發(fā)揮其生理活性作用來(lái)治療心力衰竭。BNP利鈉肽縮血管-抗利鈉系統(tǒng)擴(kuò)血管-利尿鈉系統(tǒng)心衰失代償血管緊張素II醛固酮內(nèi)皮素加壓素去甲腎上腺素第三部分3BNP在心衰治療中的應(yīng)用重組人腦利鈉肽（rhBNP）重組人腦利鈉肽（rhBNP）作用機(jī)制

cGMP新活素中性肽鏈內(nèi)切酶GCRARCcGMPGTP選擇性的擴(kuò)張血管、利尿排鈉、拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌、抗心臟重塑、心肌細(xì)胞保護(hù)PKG-1GC=鳥苷酸環(huán)化酶;cGMP=環(huán)一磷酸鳥苷；GTP＝三磷酸鳥苷；PKG-1=cGMP依賴蛋白激酶;RA=特異性A型利鈉肽受體；RC＝C型利鈉肽受體資料來(lái)源：BurnettJCJr.JHypertens.1999;17(suppl1):S37–S43.重組人腦利鈉肽（rhBNP）藥代動(dòng)力學(xué)起效時(shí)間2-15min最大藥效時(shí)間30minT1/218min獨(dú)特的代謝/排泄途徑C型受體分解失活(血管內(nèi)皮細(xì)胞)中性肽鏈內(nèi)切酶腎臟過(guò)濾清除(<2%)新活素-藥理作用迅速糾正血流動(dòng)力學(xué)紊亂1利尿排鈉，對(duì)K+及SCr無(wú)影響2抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過(guò)度激活3天然抗心臟重塑41.AbrahamWTetal.JCardiacFail.1998;4:37-44.2.MarcusLSetal.Circulation.1996;94:3184-3189.3.AndrewJ,Burger,etal.CongestiveHeartFailure.2005;11(1):30-384.NaohisaTamura，etal.PNAS.2000;97(8):4239-4244臨床研究VMAC(VasodilatationintheManagementofAcuteCongestiveHeartFailure)急性充血性心力衰竭的擴(kuò)血管治療研究目的：比較重組腦利鈉肽與硝酸甘油治療急性CHF的有效性和安全性的試驗(yàn)研究用藥前三小時(shí)觀察如下指標(biāo)：肺循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)變化，包括肺毛細(xì)血管楔壓（PCWP），肺動(dòng)脈壓（PAP），肺循環(huán)阻力（PVR）?；颊吆粑щy和全身臨床癥狀。主要不良反應(yīng)。資料來(lái)源：YoungJ

B，etalJAMA2002，287：1531-1540臨床研究：VMAC試驗(yàn)--迅速降低PCWPVMAC試驗(yàn)--迅速降低PAP臨床研究：臨床研究：VMAC試驗(yàn)臨床研究腦利鈉肽緩解呼吸困難療效與硝酸甘油相當(dāng)，但起效速度更快腦利鈉肽降低肺毛細(xì)血管楔壓比硝酸甘油更迅速、更顯著低血壓發(fā)生率與硝酸甘油相當(dāng)，頭痛發(fā)生率顯著低于硝酸甘油VMAC試驗(yàn)--結(jié)論臨床研究國(guó)內(nèi)Ⅳ期臨床試驗(yàn)八個(gè)研究中心八個(gè)中心牽頭人北京中心（北京、山西、內(nèi)蒙、新疆）胡大一教授上海中心（上海、合肥）葛均波教授廣東中心（廣東、廣西、海南）林曙光教授東北中心（黑龍江、吉林、遼寧）李為民教授湖南中心趙水平教授浙江中心王建安教授湖北河南中心黃從新教授福建中心浦曉東教授臨床研究國(guó)內(nèi)Ⅳ期臨床試驗(yàn)資料來(lái)源：胡大一,等.中華心血管病雜志,2011,39(4),305-308.臨床研究INHECRUC試驗(yàn)臨床研究INHECRUC試驗(yàn)臨床研究美國(guó)醫(yī)師繼續(xù)教育協(xié)會(huì)(CME-TODAY)推薦治療方案急性失代償性心力衰竭(循環(huán)血容量超負(fù)荷、呼吸困難伴收縮壓>90mmHg)靜脈髄袢利尿劑吸氧基因重組人腦鈉肽沖擊劑量2ug/kg靜脈滴注0.01ug/kg/min癥狀緩解標(biāo)準(zhǔn)口服抗心衰治療患者自我診療教育出院家庭靜養(yǎng)初始心衰治療增加基因重組人腦鈉肽給藥劑量有創(chuàng)性血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)靜脈正性肌力藥機(jī)械性輔助設(shè)備頑固性心衰治療療效不理想*AbrahamWTetal.RevCardiovascMed.2001;2:235–236.*WilliamT,etalPreviewsinCardiovascularMedicine

rhBNP降低左室充盈壓，對(duì)心輸出量、尿量和尿鈉排泄也有一定療效。有初步研究表明，與單獨(dú)使用利尿劑相比，聯(lián)用重組人腦利鈉肽，患者的呼吸困難程度改善的更迅速2017/2016/2013ACC/AHA心衰管理指南rhBNP與心衰常規(guī)治療藥物（如：利尿劑）聯(lián)用，可顯著緩解心衰患者呼吸困難癥狀在2016ESC急慢性心衰診斷治療指南rhBNP降低體循環(huán)及肺循環(huán)阻力，降低左心及右心后負(fù)荷，同時(shí)具有利鈉排尿作用，增加心排血量，無(wú)正性肌力作用不增加心肌耗氧2017低心排血量綜合征中國(guó)專家共識(shí)重組人利鈉肽通過(guò)擴(kuò)張靜脈和動(dòng)脈（包括冠狀動(dòng)脈），降低前、后負(fù)荷；同時(shí)具有一定的促進(jìn)鈉排泄、利尿及抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)的作用。2018中國(guó)心衰診斷和治療指南rhBNP指南推薦情況若SBP＞120mmHg（任何EF），癥狀嚴(yán)重，考慮給予硝酸甘油或rhBNP2018AHA《右心衰竭的評(píng)估和管理科學(xué)聲明》2016ESC急慢性心衰診斷治療指南2018中國(guó)心衰診斷和治療指南2017低心排血量綜合征中國(guó)專家共識(shí)2018AHA《右心衰竭的評(píng)估和管理科學(xué)聲明》第四部分4總結(jié)心力衰竭-常用藥物對(duì)比心衰治療方法可選藥物新活素（rhBNP）強(qiáng)心正性肌力藥-利尿利尿劑√擴(kuò)管血管擴(kuò)張劑√抑制心肌重塑ACEI√抑制交感神經(jīng)β受體阻滯劑√rhBNP是心衰時(shí)最全面的心臟保護(hù)因子rhBNP的臨床應(yīng)用35通常與利尿劑合用，可顯著增加尿量，迅速緩解呼吸困難；也可與其他血管擴(kuò)張劑、正性肌力藥物合用。適應(yīng)癥：急性心力衰竭或者慢性心力衰竭急性發(fā)作；慢性失代償性心力衰竭長(zhǎng)期應(yīng)用；肺動(dòng)脈高壓；急性心梗等應(yīng)用時(shí)機(jī)：宜早用，而不是山窮水盡時(shí)才用可先用，而不是其他血擴(kuò)劑無(wú)用時(shí)才用rhBNP的臨床應(yīng)用36避免負(fù)荷劑量注射速度過(guò)快引起嚴(yán)重低血壓避免低血壓以及休克狀態(tài)下應(yīng)用rhBNP避免同時(shí)應(yīng)用其他擴(kuò)血管藥物，以防低血壓發(fā)生禁用于rhBNP過(guò)敏患者rhBNP使用的注意事項(xiàng)為什么體內(nèi)BNP已經(jīng)升高的情況下還要外源性補(bǔ)充rhBNP？1）、心衰時(shí)，體內(nèi)的BNP水平雖然急劇升高，但是不足以拮抗過(guò)度激活的縮血管-抗利鈉系統(tǒng)。BNP的單位一般是pg/ml（mg、μg、