Checkpoint inhibitor 單藥-天津市腫瘤醫(yī)院張新偉教授

2017ASCO肺癌進展Checkpointinhibitor單藥天津市腫瘤醫(yī)院張新偉

GenericnameNivolumabPembrolizumabAtezolizumabAvelumabDurvalumabBMSMerckRocheMerck/PfizerAstraZenecaMelanoma2014-12-222015-10-12016-1-232014-9-42015-12-18NSCLC2015-3-42015-10-92015-10-22016-10-242017-5-102016-10-18RCC2015-11-23ClassicalHD2016-5-172016-3-15squamousHN2016-10-112016-8-5Urothelialcarcinoma2017-2-22017-5-182016-5-182017-4-172017-3-232017-5-1MerkelCellCarcinoma2017-5-9SolidTumorwithMSI-H217-5-23ApprovedPD-1/PD-L1inhibitorsAdverseEvents(AEs)PresentedByMelissaJohnsonat2017ASCOAnnualMeetingImmuneRelatedAdverseEvents(IRAEs)PresentedByMelissaJohnsonat2017ASCOAnnualMeetingPD1vs.PDL1—ifitcomesdowntoCostandconveniencePresentedByMelissaJohnsonat2017ASCOAnnualMeetingPD1/PD-L1—Allthesame?Isonethebest?PresentedByMelissaJohnsonat2017ASCOAnnualMeetingJClinOncol35,2017(suppl;abstr8508)JClinOncol35,2017(suppl;abstr9000)二線治療的無進展生存：PFS21.EMAguidelineontheevaluationofanticancermedicinalproductsinman.http://www.ema.Europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2016/03/WC500203320.pdf.正如EMA2012年首次定義的那樣1：在后線治療時，從隨機分組至客觀腫瘤進展或因任何原因死亡的時間，以先出現(xiàn)者為準(zhǔn)治療方案2治療方案1不治療PFS2OSPFS死亡JRBrahmer,etal.ASCO2016AbstractNo.9000用于評價交叉治療對OS的影響用于評價治療是否對后線治療的療效有積極或消極的影響KEYNOTE-024研究設(shè)計（NCT02142738）關(guān)鍵的納入標(biāo)準(zhǔn)未經(jīng)治療的Ⅳ期NSCLCPD-L1TPS≥50%ECOGPS0-1無EGFR活化突變或ALK易位無未經(jīng)治療的腦轉(zhuǎn)移無需要全身治療的活動性自身免疫性疾病Pembrolizumab200mgQ3W

持續(xù)治療2年R(1:1)N=305a非鱗狀細(xì)胞NSCLC可使用培美曲塞進行維持治療b僅適用于非鱗狀細(xì)胞NSCLCc為滿足交叉治療的條件，疾病進展（PD）必須以盲法通過獨立的研究中心進行影像學(xué)審核，且必須滿足所有安全性標(biāo)準(zhǔn)Pembrolizumab200mgⅣQ3W（2年）含鉑雙藥化療a（4-6個周期）培美曲塞+卡鉑b培美曲塞+順鉑b紫杉醇+卡鉑吉西他濱+卡鉑吉西他濱+順鉑PDcJRBrahmer,etal.ASCO2016AbstractNo.9000PD-L1IHC22C3pharmDx關(guān)鍵終點主要終點：PFS（RECISTv1.1，以盲法通過獨立的研究中心進行審核）次要終點：OS、ORR、安全性探索性終點：DOR、PFS2KEYNOTE-024：主要分析

（中位隨訪期：11.2個月）JRBrahmer,etal.ASCO2017AbstractNo.9000aRECISTv1.1以盲法通過獨立的研究中心進行審核。ReckMetal.NEnglJMed2016;375:1823-33.數(shù)據(jù)截止日期：2016年1月9日PFSaOS時間（月）時間（月）存在風(fēng)險的患者例數(shù)存在風(fēng)險的患者例數(shù)首次后續(xù)全身性治療：

Pembrolizumab組（N=48）a從接受后續(xù)治療的患者人數(shù)中計算出的百分比。b1接受卡鉑+培美曲塞+貝伐珠單抗方案的患者。c3接受卡鉑+紫杉醇+貝伐珠單抗方案的患者。數(shù)據(jù)截止日期：2017年1月5日J(rèn)RBrahmer,etal.ASCO2016AbstractNo.9000患者例數(shù)n(%)a治療位時間中位(范圍)含鉑雙藥42(87.5)3.6個月(1天至10.7+個月)

卡鉑+培美曲塞±貝伐珠單抗卡鉑+紫杉醇±貝伐珠單抗卡鉑+吉西他濱17(35.4)9(18.8)8(16.7)順鉑+培美曲塞

順鉑+吉西他濱鉑類+培美曲塞5(10.4)2(4.2)1(2.1)其他6(12.5)2.8個月（1天至10.0+個月)

順鉑

Cabozantinib

卡鉑阿糖胞苷培美曲塞+貝伐珠單抗2(4.2)1(2.1)1(2.1)1(2.1)1(2.1)首次后續(xù)全身性治療：

化療組（N=97）a從接受后續(xù)治療的患者人數(shù)中計算出的百分比。數(shù)據(jù)截止日期：2017年1月5日J(rèn)RBrahmer,etal.ASCO2016AbstractNo.9000患者例數(shù)n(%)a療程中位值(范圍)交叉至Pembrolizumab治療79(81.4)4.2個月(1天至20.3+個月)在交叉治療之外還接受了抗PD-1治療12(12.4)3.0個月(1天至11.3+個月)NivolumabPembrolizumab9(10.4)3(4.2)其他6(12.5)1.9個月（1天至5.2個月)

培美曲塞

卡鉑+吉西他濱

卡鉑+紫杉醇

多西他賽

紫杉醇2(4.2)1(2.1)1(2.1)1(2.1)1(2.1)采用Kaplan-Meier估算的PFS2：pembrolizumab達(dá)到18.3個月，顯著優(yōu)于化療組8.4個月JRBrahmer,etal.ASCO2016AbstractNo.9000a名義P值研究者按RECISTv1.1進行評估數(shù)據(jù)截止日期：2017年1月5日時間（月）化療存在風(fēng)險的患者例數(shù)事件數(shù)，n中位值（95%CI）18.3個月（12.7-NE）8.4個月（6.8-9.8）HR（95%CI）采用Kaplan-Meier估算的OS：

更新分析HR0.63JRBrahmer,etal.ASCO2016AbstractNo.9000a名義P值數(shù)據(jù)截止日期：2017年1月5日時間（月）存在風(fēng)險的患者例數(shù)化療事件數(shù)，nHR（95%CI）中位值（95%CI）NR（19.4個月-NE）14.5個月（9.8-19.6）總結(jié)和結(jié)論Pembrolizumab一線治療PD-L1TPS≥50%的晚期NSCLC患者的OS獲益持續(xù)優(yōu)于化療在中位隨訪19個月期間，未達(dá)到Pembrolizumab的中位OS盡管有效交叉治療率為60％（91/151），但OS曲線仍存在較高的分離度與化療組相比，Pembrolizumab組的PFS2明顯改善PD-L1TPS≥50%的腫瘤患者使用Pembrolizumab，而非含鉑雙藥化療進行初始治療，生存獲益更佳JRBrahmer,etal.ASCO2016AbstractNo.9000ATEZOLIZUMABTREATMENTBEYONDDISEASEPROGRESSIONINADVANCEDnsclc:resultsfromtherandomizedphiiioakSTUDYAbstractNo.9001Atezolizumab進展后治療晚期NSCLC：來自III期OAK研究的結(jié)果Atezolizuamb進展后治療（TBP）基于RECISTv1.1標(biāo)準(zhǔn)的終點指標(biāo)如ORR和PFS低估了免疫檢測點抑制劑免疫治療（CIT）的OS潛在獲益DavidRGandara,etal.ASCO2017

AbstractNo.9001

1.GandaraD,etal.JAMAOnc2016.2.RittmeyerA,etal.Lancet2017.3.MazieresJ,etal.ASCO2016OAK研究設(shè)計主要終點（最初入組850例），ITT人群OSAtezolizumab組允許進展后治療（TBP），只需按方案設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)患者具有臨床獲益DavidRGandara,etal.ASCO2017

AbstractNo.9001

局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC既往1－2線化療包括至少1個含鉑方案無論PD-L1表達(dá)狀態(tài)Atezolizumab1200mgIVq3w多西他賽75mg/m2q3wPD或不再臨床獲益非方案治療（NPT）/生存隨訪PDNPT/生存隨訪無交叉至atezolizumab組R1：1進行本次分析的目的在于評估RECISTv1.1標(biāo)準(zhǔn)PD后繼續(xù)atezolizumab治療的獲益－風(fēng)險比OAK研究：TBP患者分布DavidRGandara,etal.ASCO2017

AbstractNo.9001

OAK主要分析人群N=850Atezolizumabn=425多西他賽n=425RECISTv1.1標(biāo)準(zhǔn)未PDn=93，22%RECISTv1.1標(biāo)準(zhǔn)PDn=332，78%RECISTv1.1標(biāo)準(zhǔn)未PDn=135，32%RECISTv1.1標(biāo)準(zhǔn)PDn=290，68%PD后繼續(xù)Atezo治療n=168，51%PD后NPT其他抗腫瘤治療n=94，28%PD后NPT無抗腫瘤治療n=70，21%PD后NPT無抗腫瘤治療n=123，42%PD后NPT其他抗腫瘤治療n=167，58%免疫治療an=7，2%非免疫治療n=87，26%免疫治療an=65，22%非免疫治療n=102，35%a包括其他NPT以外的非方案免疫治療PD后OS：不同治療組Atezolizumabn=425RECISTv1.1標(biāo)準(zhǔn)未PDn=93，22%RECISTv1.1標(biāo)準(zhǔn)PDn=332，78%多西他賽n=425RECISTv1.1標(biāo)準(zhǔn)未PDn=135，32%RECISTv1.1標(biāo)準(zhǔn)PDn=290，68%mOS8.6個月95%CI（7.0，9.9）mOS6.4個月95%CI（5.3，7.6）數(shù)據(jù)截止：2016年7月7日DavidRGandara,etal.ASCO2017

AbstractNo.9001

AtezolizumabTBP靶病灶最佳變化7%（12/168）患者靶病灶出現(xiàn)后續(xù)緩解（PD后縮小≥30%）49%（83/168）患者靶病灶穩(wěn)定（最佳變化在+20%至－30%之間）PD后腫瘤縮小或穩(wěn)定可見于所有PD-L1表達(dá)亞組數(shù)據(jù)截止：2016年7月7日。SLD：最長徑總和。a為TC2/3或IC2/3排除TC3或IC3。b為TC1/2/3或IC1/2/3排除TC2/3或IC2/3。c研究者評估DavidRGandara,etal.ASCO2017

AbstractNo.9001

Atezolizumab組：基線特征臨床特征Atezolizumab組PD后患者（n=332）繼續(xù)atezolizumab治療n=168其他抗腫瘤治療n=94無抗腫瘤治療n=70中位年齡，歲636362男性59%63%63%ECOGPS，0/1分44%/56%44%/56%21%/79%既往治療線數(shù)，1/2線80%/20%71%/29%70%/30%PD-L1表達(dá)TC1/2/3或IC1/2/360%52%57%TC0和IC040%48%40%吸煙史

從不/目前/曾吸煙21%/16%/63%25%/9%/67%16%/11%/73%DavidRGandara,etal.ASCO2017

AbstractNo.9001

Atezolizumab組：自基線至PD臨床特征Atezolizumab組PD后患者（n=332）繼續(xù)atezolizumab治療n=168其他抗腫瘤治療n=94無抗腫瘤治療n=70新病灶：骨/>1個腦轉(zhuǎn)移灶11%/13%16%/3%6%/20%ECOGPS惡化18%29%33%體重變化%，中位（范圍）－0.7（－26.0－+20.6）－0.9（－12.4－+10.6）－2.5（－16.1－+8.8）白蛋白變化%，中位（范圍）－2.7（－25.0－+29.0）－4.5（64.4－+36.3）－11.1（－41.7－+6.1）靶病灶SLD增大%，中位（范圍）16.5（－100－+175.0）21.6（－100－+110.5）22.6（－76.6－+89.5）PD前終點ORR，%（95%CI）7.7%（4.2，12.9）6.4%（2.4，13.4）10.0%（4.1，19.5）中位PFS，月（95%CI）1.7（1.5，2.6）2.8（2.5，4.1）1.5（1.4，2.8）DavidRGandara,etal.ASCO2017

AbstractNo.9001

數(shù)據(jù)截止：2016年7月7日Atezolizumab組PD后OS：不同PD后治療Atezolizumabn=425RECISTv1.1標(biāo)準(zhǔn)未PDn=93，22%RECISTv1.1標(biāo)準(zhǔn)PDn=332，78%PD后繼續(xù)Atezo治療n=168，51%PD后NPT其他抗腫瘤治療n=94，28%PD后NPT無抗腫瘤治療n=70，21%數(shù)據(jù)截止：2016年7月7日DavidRGandara,etal.ASCO2017

AbstractNo.9001

12.7個月8.8個月2.2個月（9.3，14.9）（6.0，12.1）（1.9，3.4）NPT：nonprotocoltreatment多西他賽組PD后OS：不同PD后治療數(shù)據(jù)截止：2016年7月7日DavidRGandara,etal.ASCO2017

AbstractNo.9001

多西他賽n=425RECISTv1.1標(biāo)準(zhǔn)未PDn=135，32%RECISTv1.1標(biāo)準(zhǔn)PDn=290，68%PD后NPT無抗腫瘤治療n=123，42%PD后NPT其他抗腫瘤治療n=167，58%mOS9.6個月3.7個月95%CI（7.9，11.8）（2.7，4.0）多西他賽組PD后OS

免疫治療vs非免疫治療作為NPT多西他賽n=425RECISTv1.1標(biāo)準(zhǔn)未PDn=135，32%RECISTv1.1標(biāo)準(zhǔn)PDn=290，68%PD后NPT無抗腫瘤治療n=123，42%PD后NPT其他抗腫瘤治療n=167，58%免疫治療an=65，22%非免疫治療n=102，35%mOS17.3個月7.5個月95%CI