以創(chuàng)新驅(qū)動中國醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展

以創(chuàng)新驅(qū)動中國醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展

——臨床腫瘤學新藥研究的思考孫燕國家新藥（抗腫瘤）臨床研究中心中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院2015年10月24日杭州目錄1、抗腫瘤藥物發(fā)展的歷程2、近年來我國新藥研發(fā)的狀況

已經(jīng)上市的藥物

正在研究的新藥3、展望和思考

克服和提高病人免疫功能

替尼大戰(zhàn)到PDL-1抑制熱門

診療個體化到精準醫(yī)學

積極提高臨床研究水平近代腫瘤內(nèi)科治療的里程碑40s抗葉酸制劑、氮芥60s環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶70s阿霉素、順鉑、他莫昔芬80s紫杉類、拓撲異構(gòu)酶抑制劑90s靶向治療21世紀個體化治療-精準醫(yī)學目錄1、抗腫瘤藥物發(fā)展的歷程2、近年來我國新藥研發(fā)的狀況

已經(jīng)上市的藥物

正在研究的新藥3、展望和思考

克服和提高病人免疫功能

替尼大戰(zhàn)到PDL-1抑制熱門

診療個體化到精準醫(yī)學

積極提高臨床研究水平不同類型腫瘤分子標志物檢測結(jié)果分子靶點癌癥類型檢測方法檢測例數(shù)突變頻率EGFR非小細胞肺癌ARMS85948.9%EML4-ALK非小細胞肺癌FISH13033.1%IHC13036.2%Real-time

PCR11529.6%K-Ras結(jié)直腸癌直接測序法67434.4%B-Raf結(jié)直腸癌直接測序法6743.1%HER2乳腺癌FISH314942.6%IHC314946.9%我們的經(jīng)驗ARMS：突變阻遏擴增系統(tǒng)；FISH：熒光原位雜交技術(shù)IHC：免疫組織化學法；Real-timePCR：實時定量PCR

創(chuàng)新藥物是提升競爭力的重要手段

全球在研新藥項目數(shù)從2001年的5995個增長至2013年的10479個，年均增長率4.76%

新靶點藥物、抗體藥物、ADC藥物、免疫治療、新型疫苗不斷推出，2013年共有56種新藥和生物制劑首次上市，是過去10年內(nèi)數(shù)量最多的一年。2014年共批準47個新藥和生物制品

為鼓勵新藥開發(fā)，“突破性治療”概念得到認可創(chuàng)新藥物是醫(yī)藥行業(yè)永恒的主題2001-2014年全球在研藥物數(shù)量變化情況2014年全球不同階段在研藥物數(shù)量增長情況我國當前需求分析我國人民健康和社會發(fā)展的剛性需求

隨著社會經(jīng)濟發(fā)展和生活方式改變，我國疾病譜發(fā)生重大變化，腫瘤、代謝性疾病等復(fù)雜性疾病，嚴重危害我國人民的生命與健康，4500多種疾病中90%的疾病無藥可治，迫切需要普惠老百姓的好藥,TKI是近200年來在肺癌治療領(lǐng)域唯一的里程碑成果。單位：萬惡性腫瘤死亡率第一糖尿病患病率顯著上升我國一類新藥申請數(shù)量正在不斷增加甲磺酸阿帕替尼?甲磺酸阿帕替尼（Apatinib），恒瑞醫(yī)藥開發(fā)的具有自主知識產(chǎn)權(quán)的1.1類小分子靶向抗腫瘤創(chuàng)新藥（血管內(nèi)皮生長因子多靶點酪氨酸激酶抑制劑）；?通過計算機輔設(shè)計獲得先導(dǎo)化合物，經(jīng)藥物構(gòu)效關(guān)系研究及篩選獲得的新化合物。2014年11月，阿帕替尼獲得國家新藥證書和生產(chǎn)批件正式上市。?適應(yīng)癥為二線化療失敗的晚期胃癌，是胃癌靶向藥物中唯一一個口服制劑。?2014年6月，該藥臨床研究被美國ASCO選作大會報告并入選年會優(yōu)秀研究。西達本胺?全新結(jié)構(gòu)亞型選擇性組蛋白去乙酰化酶抑制劑，新作用機制，表觀遺傳調(diào)控劑類新型靶向抗腫瘤藥物。獲全球?qū)＠跈?quán)。?全球開發(fā)進展最快，2013年10月，首個適應(yīng)癥為“復(fù)發(fā)或難治性外周T細胞淋巴瘤(PTCL)”的新藥。2015已通過國家審評上市。?西達苯胺聯(lián)合卡鉑＋紫杉醇

針對晚期非小細胞肺癌治療具有重要臨床價值。(Conmana?，Icotinib)Icotinib—apotentandselectiveoralEGFR-TKIforNSCLC(Iressa?,Gefitnib）（Tarceva?

，Erlotinib)凱美納：所有臨床研究均來源于中國患者BettaPharmaDataonfile.基礎(chǔ)藥理學及藥效學研究藥學研究NSCLC患者中的I期臨床研究ICOGENIII期臨床研究201120062005200420032002…2010200920082007非臨床藥代動力學研究多項健康志愿者的I期臨床研究NSCLC患者中的II期臨床研究上市后IV期臨床20122013CONVINCEIII期臨床研究埃克替尼針對中國患者的研究例數(shù)最多*藥物名稱中國/亞裔病例數(shù)?？颂婺?435a吉非替尼2456b厄洛替尼1090c*所有已發(fā)布的III期或IV期臨床研究a

包括ICOGEN、CONVINCE和ISAFEIV期研究b

包括ISEL、INTEREST、IPASS、INFORM、ICOGEN、ISCAN、IMPRESS、中國注冊臨床和中國EAP項目c

包括BR21、TITAN、SATURN、TRUST、OPTIMAL、FASTACT-II、ENSURE研究/oncology

PublishedonlineAugust13,2013/10.1016/S1470-2045(13)70355-3是中國第一個真正意義上自主研發(fā)的抗癌藥代表了腫瘤領(lǐng)域的一個里程碑開創(chuàng)了中國抗癌藥研制的先河新中國有史以來規(guī)格最高的新藥上市會凱美納上市后臨床研究涉及一線突變、腦轉(zhuǎn)移、新輔助、術(shù)后輔助、劑量探索等幾十項研究?？颂婺崧?lián)合三氧化二砷針對TKI耐藥的研究埃克替尼125mgtid三氧化二砷4mg/m2?？颂婺?25mgtid三氧化二砷6mg/m2埃克替尼125mgtid三氧化二砷8mg/m2?？颂婺?25mgtid三氧化二砷連用2周4周（28天）為1周期DLT：4度的皮膚毒性、易蒙停最大劑量治療48hr后無效的3-4度的腹瀉，其他CTCAE4.03級及以上毒性劑量設(shè)定：

As2O3治療白血病：5-10mg（或按體表面積每次7mg/m2），每日一次。四周為一療程，間歇1~2周，也可連續(xù)用藥。As2O3治療肝癌：每次7-8mg/m2，每日一次。兩周為一療程，間歇1~2周可進行下一療程。研究對象：既往含鉑化療失敗后服用埃克替尼耐藥的EGFR突變的晚期非小細胞肺癌患者研究方法：采用“3+3”原則，假如在目前的給藥組中有超過2/6的受試者出現(xiàn)DLT，劑量遞增將停止。研究設(shè)計：開放、單臂、I期臨床試驗入組人數(shù)：9-15人拉帕替尼（抗Her-2TKI)乳腺癌－晚期與輔助治療頭頸部癌Post-operativeadjuvantlapatinibandconcurrentchemoradiotherapy,followedbymaintenancelapatinibmonotherapyinhigh-riskpatientswithresectedsquamouscellcarcinomaoftheheadandneck:aphaseIII,randomized,doubleblind,placebo-controlledstud美國FDA批準的

抗腫瘤靶向藥物已達35種2015年10月9日整理藥名（英文）藥名（中文）適應(yīng)癥（英文）適應(yīng)癥（中文）靶點Ado-trastuzumabemtansine曲妥珠單抗Breastcancer乳腺癌HER2Afatinib阿法替尼NSCLC非小細胞肺癌EGFRAxitinib阿西替尼RCC腎細胞癌VEGFRBevacizumab貝伐珠單抗Colorectal,NSCLC,RCC,cervix,GBM結(jié)直腸癌,非小細胞肺癌,腎細胞癌,宮頸癌,多形性膠質(zhì)母細胞瘤VEGF-ABosutinib博舒替尼CML

慢性粒細胞白血病Bcr-ablCabozantnib卡博替尼MTC

甲狀腺髓樣癌RET,VEGFR,MET,TRKB,TIE2Ceritinib色瑞替尼NSCLC非小細胞肺癌ALK,ROS藥名（英文）藥名（中文）適應(yīng)癥（英文）適應(yīng)癥（中文）靶點Cetuximab西妥昔單抗Colon,NSCLC,HNC結(jié)腸癌,非小細胞肺癌,頭頸癌EGFRCrizotinib克唑替尼NSCLC非小細胞肺癌EML4-ALK,ROS1,METDabrafenib達拉菲尼Melanoma黑色素瘤BRAFV600EDasatinib達沙替尼CML

慢性粒細胞白血病Bcr-abl,SRC,cKIT,PDGFRErlotinib厄洛替尼NSCLC非小細胞肺癌EGFREverolimus依維莫斯RCC,breast,pNET腎細胞癌,乳腺癌,原發(fā)性神經(jīng)外胚層腫瘤mTOR,TSC1,TSC2Ibrutinib依魯替尼MCL,CLL

套細胞淋巴瘤,慢性淋巴細胞性白血病BTK藥名（英文）藥名（中文）適應(yīng)癥（英文）適應(yīng)癥（中文）靶點Imatinib伊馬替尼CML,GIST

慢性粒細胞白血病,胃腸道間質(zhì)瘤Bcr-abl,cKITLapatinib拉帕替尼Breast乳腺癌EGFRLenvatinib樂伐替尼Thyroid

甲狀腺癌VEGFR,FGFR,RET,KIT,PDGFRNilotinib尼洛替尼CML

慢性粒細胞白血病Bcr-ablOlaparib奧拉帕尼Ovary卵巢癌BRCAPalbociclib帕博西尼Breast乳腺癌CDK4/6Panitumumab帕尼單抗Colon結(jié)腸癌EGFR藥名（英文）藥名（中文）適應(yīng)癥（英文）適應(yīng)癥（中文）靶點Pazopanib帕唑帕尼RCC,STS腎細胞癌VEGFR,FGFR,KIT,PDGFRPertuzumab帕妥珠單抗Breast乳腺癌HER2Ramucirumab雷莫蘆單抗Gastric胃癌VEGFR2Regorafenib瑞格非尼Colon結(jié)腸癌VEGFR,TIE2,RET,cKIT,PDGFRRuxolitinib魯索利替尼Myelofibrosis骨髓纖維化JAK1,JAK2Sorafenib索拉非尼RCC,HCC,DTC腎細胞癌,肝細胞癌,分化型甲狀腺癌BRAF,KIT,FLT-3,RET,VEGFR,PDGFRSunitinib舒尼替尼RCC,GIST,pNET腎細胞癌,胃腸道間質(zhì)瘤,原發(fā)性神經(jīng)外胚層腫瘤KIT,FLT-3,RET,VEGFR,PDGFR藥名（英文）藥名（中文）適應(yīng)癥（英文）適應(yīng)癥（中文）靶點Temsirolimus替西羅莫司RCC腎細胞癌mTORTrametinib曲美替尼Melanoma

黑色素瘤MEK1,MEK2Trastuzumab曲妥珠單抗Breast,gastric乳腺癌,胃癌HER2Vandetanib凡德他尼MTC

甲狀腺髓樣癌RET,EGFR,VEGFR,TIE2Vemurafenib威羅菲尼Melanoma

黑色素瘤BRAFV600EVismodegib維莫得吉BCC基底細胞癌SMO中國在過去五年里上市了13個創(chuàng)新藥，遠落后于美國和日本，抗腫瘤藥只有西達本胺和凱美納美、日、中三國監(jiān)管機構(gòu)在2009-13年間批準的本土新藥數(shù)目FDA2621303927558106PMDA22702CFDA藥物名機理適應(yīng)癥安妥沙星奎諾酮類抗生素細菌感染左奧硝唑硝唑類抗生素病原蟲感染神經(jīng)生長因子促神經(jīng)恢復(fù)神經(jīng)損傷阿德福韋酯1抑制逆轉(zhuǎn)錄酶乙肝CD25單抗免疫T細胞抑制器官移植艾瑞昔布COX-2抑制劑關(guān)節(jié)炎埃克替尼EGFR抑制劑肺癌艾拉莫德NF-ΚB抑制劑類風濕關(guān)節(jié)炎塞洛多辛腎上腺素受體前列腺增生托伐普坦血管升壓素受體低鈉血癥帕拉米韋神經(jīng)氨酸酶流感康柏西普VEGFR抑制劑眼底黃斑變性200910111213化學藥生物藥中國創(chuàng)新藥包括化學1.1、1.2、1.3類和生物1、2類

目錄1、抗腫瘤藥物發(fā)展的歷程2、近年來我國新藥研發(fā)的狀況

已經(jīng)上市的藥物

正在研究的新藥3、展望和思考

克服和提高病人免疫功能

替尼大戰(zhàn)到PDL-1抑制

診療個體化到精準醫(yī)學

積極提高臨床研究水平臨床研究總數(shù)及增長情況年份項目數(shù)2006-2014年臨床試驗總數(shù)及增長率年份2006年2007年2008年2009年2010年2011年2012年2013年2014年項目數(shù)83100133173198259350411365遞增率%017.024.823.112.623.626.014.8-12.6I期臨床試驗情況項目數(shù)I期臨床試驗14年開展情況年份2000年2001年2002年2003年2004年2005年2006年2007年2008年2009年2010年2011年2012年2013年2014年項目數(shù)67491218111213242332353737國際多中心臨床試驗2006年-2014年國際多中心臨床試驗?zāi)攴?6年07年08年09年10年11年12年13年14年國際多中心223231787165767661總數(shù)83100133173198259350411365百分比26.5%32.0%23.3%45.1%35.9%25.1%21.7%18.5%16.7%目前在研新藥分析藥物作用靶點涵蓋Bcr-Abl、VEGFR、PDGFR、EGFR、HER2、B-Raf、MEK和c-Met等多個國際研發(fā)熱門適應(yīng)癥包括乳腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌、肝癌等多種惡性腫瘤抑制血管形成相關(guān)的激酶，包括VEGFR1/2/3、PDGFRα/β、FGFR1/2/3、c-Kit、Met、Ret、Tie2等激酶。抑制多種腫瘤相關(guān)激酶靶點:EGFR、ALK、ABL、Aurora-A/B、DDR2、EphB4等。對多種激酶突變體具有抑制活性，大多數(shù)抑制作用強于對野生型的抑制作用。如ABL(H396P)、PDGFRα(V561D)、c-Kit(D816V、V654A)、Met(D1246H、Y1248C/D/H)、EGFR(L861Q)、FGFR2(N549H)等。安羅替尼多靶點酪氨酸激酶抑制劑分子式：C23H22FN3O3·2HCl分子量：480.36結(jié)直腸癌注冊臨床研究－－相似藥物安羅替尼瑞格非尼作用靶點主要靶點VEGFR1/2/3、PDGFRα/β、FGFR、c-Kit、Met、Ret、Tie2等激酶VEGFR1/2/3、PDGFRβ、FGFR、c-Kit、Ret、Tie2等激酶IC50VEGFR-20.2±0.1nmol/L4.2±1.6nmol/LFGFR-140.4202±18藥物體內(nèi)半衰期~100h28h臨床推薦治療方案連2停1連3停12012年FDA批準瑞格非尼用于治療既往接受過以氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎(chǔ)的化療以及抗VEGF、EGFＲ治療(K-Ｒas野生型)的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。隨后NCCN指南（結(jié)直腸癌）推薦其用于三線以上治療。前期腸癌研究－－最佳療效瀑布圖26例結(jié)直腸癌患者，1例1周期出組，25例最佳療效瀑布圖-紅色代表患者的影像學顯示瘤體出現(xiàn)空洞-綠色代表腫瘤的密度下降。非小細胞肺癌（3）－－療效（瀑布圖）進行過一次療效評價患者療效圖N＝1001：1雙盲、隨機對照RR率=10.3%DCRKCPI；64y；女藥物編號:067診斷:術(shù)后復(fù)發(fā)左上肺腺癌；伴雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移，雙側(cè)胸膜侵犯，右側(cè)腎上腺結(jié)節(jié)；TNM:T4N0M1b;治療史：接受TC-DC-A等化療約10周期；口服替吉奧1年；服吉非替尼穩(wěn)定11個月；放療及手術(shù)史：2007年左肺癌根治術(shù)；驅(qū)動基因：EGFR19外顯子突變；主要不良事件:血壓升高I度，口腔粘膜炎II度，咯血(10-20ml)；由首都醫(yī)科大學附屬北京胸科醫(yī)院提供；基線基線第2周期：PR第2周期：PR第1周期：SD（空洞）基線肺窗ZMXI；67y；女藥物編號:053診斷:右肺腺癌(伴部分鱗癌分化)；伴有肺內(nèi)轉(zhuǎn)移及局部胸膜侵犯，左側(cè)腎上腺轉(zhuǎn)移；TNM:T3N0M1;治療史：接受GC-DC-TP等化療約11周期，服埃克替尼獲益4年余；放療及手術(shù)史：無；驅(qū)動基因：EGFR18外顯子突變陽性，ALK/ROS1/c-MET均陰性；主要不良事件:

血壓升高III度，輕生傾向(SAE)；由浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院提供；縱隔窗阿可拉定簡介阿可拉定（Icaritin）又名淫羊藿素為中藥淫羊藿(herbaepimedii)中提取分離得到的主要活性成分淫羊藿苷經(jīng)酶轉(zhuǎn)化得到的新的有效單體屬于黃酮類化合物，具有植物雌激素性質(zhì)國際首例以雌激素受體ER-α36為作用靶點的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑。體內(nèi)外試驗證實，阿可拉定可特異性地結(jié)合新發(fā)現(xiàn)的雌激素受體亞型ER-α36，是目前已知的唯一一種能下調(diào)全部三種雌激素受體亞型的小分子化合物，并通過誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡從而達到抑制腫瘤增殖的目的，尤其對乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌和HCC效果顯著。治療前肝癌觀察病例001：影像學治療前治療前治療前治療前46肝癌觀察病例001：影像學治療后介入后2個月，連續(xù)用藥21天介入后2個月，連續(xù)用藥21天連續(xù)用藥7個月連續(xù)用藥10個月47連續(xù)用藥個月26個月肝癌觀察病例001介紹：AFP變化檢查指標用藥前用藥19天用藥70天4個月5個月8個月12個月23個月26個月AFPng/ml663.712.13.43.12.31.81.45原發(fā)性肝癌，肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移和門脈癌栓病人，肝臟腫瘤病灶全部消失，持續(xù)至今，持續(xù)用藥至今已達32個月。4849

肝癌觀察病例003：肝臟病灶阿可拉定治療前阿可拉定治療2.5個月阿可拉定治療5.5個月阿可拉定治療20個月50BiomarkerDay0Day7Day141個月2個月4個月5個月6個月8個月16個月AFPng/ml168018001600940910477360804713肝癌觀察病例003：AFP變化原發(fā)性肝癌，廣泛肺轉(zhuǎn)移的病人，療效評價為PR（部分緩解），該病人用藥2.5個月后肺部轉(zhuǎn)移灶大部分部消失，用藥20個月發(fā)現(xiàn)肝臟病灶消失，肺部轉(zhuǎn)移灶也基本全部消失，并持續(xù)至今。目前已持續(xù)用藥25個月。5051

肝癌觀察病例003：肺多發(fā)轉(zhuǎn)移病灶阿可拉定治療前阿可拉定治療2.5個月阿可拉定治療5.5個月阿可拉定治療20個月

1.1類創(chuàng)新藥“普納布林注射液”52完成48個月的普納布林原料藥及制劑的穩(wěn)定性試驗英文名：Plinabulin,或稱NPI-2358化學名:脫氫苯基阿夕斯丁;分子量：340“普納布林注射液”創(chuàng)新點擁有全球?qū)＠Ｗo起源:來源于海藻

從250多種衍生物中選擇7種海洋衍生藥物已被FDA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）批準CMC（化學成分生產(chǎn)和控制）數(shù)據(jù)庫

：完成了活性藥物成分(API)和藥品制劑48個月穩(wěn)定性檢測第一適應(yīng)癥：NSCLC（非小細胞肺癌）其他適應(yīng)癥：在多個其他癌癥類型中具有潛在功效Plinabulin(NPI-2358)具備新穎作用機制的獨特藥物新穎的

MOA（作用機制）:靶向作用于腫瘤血管系統(tǒng)，通過Ras-JNK通道誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡；藥物類別顯示其具有免疫調(diào)節(jié)的特性普納布林和多西他賽聯(lián)用二線治療NSCLC展現(xiàn)出令人鼓舞的療效和安全性數(shù)據(jù)比單獨使用多西他賽的總生存期延長47%比單獨使用多西他賽的中性粒細胞減少癥發(fā)病率低(白細胞計數(shù)低的情況)

(p<0.001))獨特的非小細胞肺癌目標市場:

在和普納布林機理相符的肺癌人群NSCLC大腫瘤病人：大約占NSCLC的50%NSCLC的Kras變異病人：西方病人的25%；亞洲病人的10%53目錄1、抗腫瘤藥物發(fā)展的歷程2、近年來我國新藥研發(fā)的狀況

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正在研究的新藥3、展望和思考

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替尼大戰(zhàn)到PDL-1抑制熱門

診療個體化到精準醫(yī)學

積極提高臨床研究水平2020年：生物仿制藥將搶走一半原研藥市場

（來源：生物谷）國際權(quán)威評級機構(gòu)Morningstar表示：生物仿制藥市場份額將超過預(yù)期，銷量前10位的生物藥物受仿制藥沖擊，2014年銷售額已降至620億美元，2020年銷售額將下降至490億美元。換句話說，生物仿制藥從專利懸崖中獲取350億美元的市場。那么哪些公司損失最大呢？艾伯維首當其沖。據(jù)分析，Humira（修樂美，阿達木單抗）為公司帶來了60%的利潤。羅氏、安進生產(chǎn)的Rituxan（美羅華，利妥昔單抗），Herceptin（赫賽汀，曲妥珠單抗），Avastin（安維汀，貝伐珠單抗），Neupogen，Neulasta（非格司亭）和Epogen（阿法依泊汀）同樣無法幸免。

羅氏、安進情況還不算太糟.2