血栓性血小板減少性紫癜課件

血栓性血小板減少性紫癜

ThromboticThrombocytopenicPurura(TTP)

血栓性血小板減少性紫癜作為一種少見(jiàn)疾病、臨床與實(shí)驗(yàn)室征象又缺乏特異性，TTP是血液科醫(yī)生最難做出診斷的疾病之一過(guò)去10年有許多關(guān)于血栓性血小板減少性紫癜（TTP）病理生理的研究，TTP是一種危及生命的疾病血栓性血小板減少性紫癜TTP可發(fā)生在任何年齡，以10～40歲較多見(jiàn)，女性約占60％，黑色人種及肥胖人群高發(fā)?？蔀橥话l(fā)性，或反復(fù)發(fā)作。少數(shù)情況下一個(gè)家族內(nèi)可出現(xiàn)多個(gè)TTP患者。血栓性血小板減少性紫癜TTP的病因和發(fā)病機(jī)制血栓性血小板減少性紫癜20世紀(jì)80年代，Moake等發(fā)現(xiàn)TTP患者血漿中存在超大分子量的血管性血友病因子（vWF）。血漿中的vWF為多聚體形式，經(jīng)vWF裂解蛋白酶（vWF-CP）降解成不同大小的多聚體或者二聚體。vWF依賴于Ca2+和Zn2+，在高切變力下有活性。血栓性血小板減少性紫癜vWF的大小及功能vWF是血管內(nèi)皮細(xì)胞合成和分泌的糖蛋白，它的主要功能有：⑴參與血小板膜糖蛋白（GPⅠb）及內(nèi)皮下膠原結(jié)合，介導(dǎo)血小板在血管損傷部位的粘附。⑵做為因子Ⅷ的載體，穩(wěn)定Ⅷ因子。血栓性血小板減少性紫癜如缺乏大與中等大小的vWF,則會(huì)產(chǎn)生血管性血友病，血小板不能粘附于內(nèi)皮，瑞斯托霉素也不能誘導(dǎo)血小板聚集。若vWF分子量過(guò)大，與血小板結(jié)合能力增強(qiáng)，將促進(jìn)血小板聚集、血栓形成與微血管病性溶血。血栓性血小板減少性紫癜ADAMTS13在基礎(chǔ)研究方面，vWF-CP經(jīng)過(guò)層析純化，得到了4個(gè)多肽，它們是vWF-CP純化過(guò)程中的不同降解產(chǎn)物。其中分子量為150000的多肽已被純化，定位于9q34，肝臟合成的屬于金屬蛋白，ADAMTS亞家族，故命名為ADAMTS13。血栓性血小板減少性紫癜ADAMTS13的結(jié)構(gòu)蛋白前體含有1427個(gè)氨基酸殘基，包含：S-信號(hào)肽，P-前導(dǎo)肽，M－金屬蛋白酶，D-解聚素Cys-富含半胱氨酸區(qū)，Spacer-間隔區(qū)1－8：凝血酶敏感蛋白血栓性血小板減少性紫癜

先天性TTP（2%~3%）:

遺傳性vWF-CP基因缺乏TTP特發(fā)性TTP（大多數(shù)）：無(wú)病因可尋。繼發(fā)性TTP：如感染、藥物、腫瘤、骨髓移植與妊娠等。繼發(fā)性和獲得性TTP主要是由于機(jī)體產(chǎn)生抗vWF-CP的抗體，抑制了vWF-CP活性。血栓性血小板減少性紫癜正常止血和TTP的形成因素血栓性血小板減少性紫癜繼發(fā)性TTP血栓性血小板減少性紫癜1.艾滋病

HIV誘發(fā)TTP可能與免疫調(diào)節(jié)紊亂、機(jī)會(huì)感染、血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷及細(xì)胞因子失調(diào)等多種因素有關(guān)。

HIV并發(fā)TTP其臨床表現(xiàn)與一般TTP相似，患者血漿中缺乏vWF-CP活性，并可檢測(cè)到該酶的自身抗體。預(yù)后主要取決于艾滋病的階段與嚴(yán)重程度。血栓性血小板減少性紫癜2.造血干細(xì)胞移植異基因移植比自體移植更易發(fā)生TTP。其機(jī)制與移植前大劑量化療和/或全身放療引起的內(nèi)皮細(xì)胞損傷、感染、環(huán)孢素以及GVHD有關(guān)?；颊哐獫{中不缺乏vWF-CP，主要由于內(nèi)皮細(xì)胞損傷，釋放大量的大分子vWF超過(guò)了酶的降解能力，導(dǎo)致其活性相對(duì)不足。血漿置換對(duì)移植并發(fā)TTP患者的緩解率較低。血栓性血小板減少性紫癜3.藥物最引人注意的有5種：絲裂霉素C、環(huán)孢素、奎寧、噻氯吡啶及其衍化物格雷匹定。前2種藥物有毒性作用，與劑量有關(guān)；后3種藥物通過(guò)免疫反應(yīng)介導(dǎo)TTP。血栓性血小板減少性紫癜絲裂霉素C

為抗腫瘤藥物，可損傷內(nèi)皮，減少前列環(huán)素的合成，促進(jìn)血小板聚集等微血管損害?？倓┝浚?0mg/m2時(shí)很少發(fā)生腎臟損害或TTP。環(huán)孢素是抑制器官移植后排斥反應(yīng)的主要藥物，其最大毒性是對(duì)腎臟的損害。表現(xiàn)為腎小球?yàn)V過(guò)率的降低，急性微血管病變，腎小球硬化及間質(zhì)纖維化。血栓性血小板減少性紫癜噻氯吡啶及其衍化物格雷匹定

在用藥2～4周內(nèi)發(fā)生TTP，比一般人群高80倍?；颊叩膙WF-CP的活性明顯降低或?yàn)殛幮裕乖撁傅淖陨砜贵w為陽(yáng)性，血漿置換治療可獲得緩解。血栓性血小板減少性紫癜臨床表現(xiàn)血栓性血小板減少性紫癜主要表現(xiàn)有:五聯(lián)癥

1發(fā)熱原因尚未確定，可能與下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞損害、組織壞死、溶血、白細(xì)胞釋放致熱產(chǎn)物及繼發(fā)感染等有關(guān)。血栓性血小板減少性紫癜2血小板減少引起的出血約25％的患者PLT＜20×109/L。由于本病同時(shí)有微血管損害，出血通常不與血小板的減少相關(guān)，而可能表現(xiàn)的更嚴(yán)重。主要表現(xiàn)為皮膚的瘀點(diǎn)瘀斑，亦可發(fā)生鼻出血、胃腸道出血、血尿及視網(wǎng)膜出血。血栓性血小板減少性紫癜3溶血

40％的患者出現(xiàn)溶血，間接膽紅素增高，網(wǎng)織紅細(xì)胞增多，外周血涂片見(jiàn)破碎紅細(xì)胞，有核紅細(xì)胞易見(jiàn)。多數(shù)患者有不同程度的貧血。外周血涂片血栓性血小板減少性紫癜4神經(jīng)系統(tǒng)癥狀

90％的患者有神經(jīng)精神癥狀。表現(xiàn)多變，如頭痛、意識(shí)障礙、神志模糊、癱瘓、抽搐，昏迷等。與大腦皮質(zhì)或腦干小血管的病變有關(guān)。5腎臟損害約85％的患者有蛋白尿、血尿及管型尿的表現(xiàn)，少數(shù)可發(fā)生腎皮質(zhì)壞死導(dǎo)致急性腎衰。有典型“五聯(lián)征”的占TTP總數(shù)的40％，出現(xiàn)溶血、神經(jīng)損害及血小板減少性紫癜“三聯(lián)征”占75％。血栓性血小板減少性紫癜TTP的主要診斷依據(jù)血栓性血小板減少性紫癜1.血管內(nèi)性溶血性貧血2.血小板減少3.神經(jīng)精神異常4.腎臟損害5.發(fā)熱血栓性血小板減少性紫癜⑴貧血：正細(xì)胞、正色素性中重度貧血⑵微血管病性溶血：①黃疸，高膽紅素血癥，間膽為主；尿膽紅素陰性②血片中破碎紅細(xì)胞＞2%,偶見(jiàn)有核紅及幼稚粒細(xì)胞③網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)增高④骨髓紅系高度增生，粒/紅比下降⑤血漿結(jié)合珠蛋白下降，LDH升高血栓性血小板減少性紫癜⑴PLT計(jì)數(shù)明顯降低，血片中可見(jiàn)巨大PLT。⑵皮膚和/或其它部位的出血。⑶骨髓巨核細(xì)胞數(shù)正?；蛟龆?，伴成熟障礙。⑷PLT壽命縮短。血栓性血小板減少性紫癜TTP的輔助診斷依據(jù)血栓性血小板減少性紫癜⒈組織病理學(xué)檢查A、B、C、D四張圖:微動(dòng)脈及毛細(xì)血管中均一性透明樣血小板血栓，內(nèi)皮細(xì)胞增生，偶見(jiàn)紅細(xì)胞、白細(xì)胞，栓塞局部有缺血壞死，無(wú)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)及炎癥反應(yīng)。血栓性血小板減少性紫癜2.ADAMTS13檢測(cè)ADAMTS13正常值為40％－140％。血小板減少性疾病、DIC、敗血癥、新生兒、手術(shù)后、肝硬化和慢性炎癥。這些情況下ADAMTS13也可缺乏，但通常為中度或者輕度缺乏（10％－40％）。血漿酶的活性不能測(cè)出或很低時(shí)（＜10％），一般可以確定有遺傳性或獲得性TTP。血栓性血小板減少性紫癜TTP與其它TMA的鑒別診斷血栓性血小板減少性紫癜疾病共同表現(xiàn)不同表現(xiàn)HUS血小板減少，具有畸形紅細(xì)胞的溶貧胃腸道感染（大腸埃希氏菌、志賀氏菌），出血性腸炎，肌酐升高HELLP綜合征溶貧、血小板減少肝酶升高先兆子癇和子癇血小板減少、蛋白尿高血壓、水腫、D-Dimer升高DIC血小板減少D-Dimer明顯升高，PT延長(zhǎng)APS（抗磷脂綜合征）血小板減少，LA陽(yáng)性ACA、APA陽(yáng)性Evens綜合征溶貧、血小板減少Coombs試驗(yàn)陽(yáng)性，無(wú)器官缺血表現(xiàn)HIT（肝素誘導(dǎo)的血小板減少）血小板減少大動(dòng)脈和靜脈血栓形成、抗血小板抗體血栓性血小板減少性紫癜TTP的治療血栓性血小板減少性紫癜遺傳性TTP無(wú)論在急性期還是緩解期，其血漿ADAMTS13水平通常很低。血漿輸注是其最佳選擇。可規(guī)律間歇輸注FFP（10～15ml/kg/2～3周）預(yù)防性治療遺傳性TTP。谷值為10％以上的蛋白酶活性可以預(yù)防血小板減少和臨床復(fù)發(fā)。血漿輸注血栓性血小板減少性紫癜血漿置換（plasmaexchange）TTP病情險(xiǎn)惡，在運(yùn)用血漿置換前患者的病死率達(dá)90％以上。血漿置換有確定的效果，使病死率降低至10％～20％，目前已成為TTP最主要的治療措施。血栓性血小板減少性紫癜血漿置換獲得性TTP正常血漿可以補(bǔ)充患者缺乏或被抑制的vWF-CP，同時(shí)清除抗該酶的自身抗體及與促血小板凝聚的巨大vWF。無(wú)論ADAMTS13水平高低，急性發(fā)作期患者需盡快接受血漿置換（PE），即使對(duì)無(wú)嚴(yán)重ADAMTS13缺乏的患者PE也有滿意療效。

血栓性血小板減少性紫癜PE需要的血漿為患者血漿容量的1.0～1.5倍/天，約2000ml/d。若當(dāng)?shù)匮淳o張，可先考慮血漿輸注（30ml/kg第一天，第二天起15ml/kg），待有充足血漿后再改為PE。血栓性血小板減少性紫癜緩解率在1周后為50％，2周后為75％。精神與神志異常PE后可立即好轉(zhuǎn)，LDH很快下降，PLT及RBC回升較緩。緩解數(shù)日后PE可逐漸減量，直至完全停用。如在減量或停用過(guò)程中病情又有復(fù)發(fā)，需重新PE。血栓性血小板減少性紫癜選擇PE，PLT計(jì)數(shù)回升較快，且沒(méi)有新的神經(jīng)系統(tǒng)事件發(fā)生，減輕腎臟負(fù)擔(dān)。有著更高的反應(yīng)率，死亡率較低。有部分患者由于血漿輸注時(shí)腎功能不良，循環(huán)血容量增加而不能繼續(xù)耐受血漿輸注。PE和血漿輸注相比：血栓性血小板減少性紫癜預(yù)測(cè)TTP急性期PE反應(yīng)的因素患者年齡、血紅蛋白、發(fā)病時(shí)的發(fā)熱表現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)、血清LDH抗ADAMTS13抗體滴度：低滴度對(duì)PE反應(yīng)迅速，高滴度對(duì)PE反應(yīng)遲緩，達(dá)到緩解的時(shí)間延長(zhǎng)，死亡率較高。血栓性血小板減少性紫癜血漿置換的風(fēng)險(xiǎn)溶血、中心靜脈置管局部血腫置管周圍血栓形成、靜脈血栓細(xì)菌和真菌感染，可達(dá)30％，導(dǎo)管源性敗血癥發(fā)熱、超敏反應(yīng)、肺水腫傳染性疾病如肝炎等低血壓血栓性血小板減少性紫癜免疫抑制劑特發(fā)性TTP與抗vWF-CP自身抗體引起的免疫異常有關(guān)，PE見(jiàn)效迅速，維持時(shí)間短，而免疫抑制治療可以達(dá)到持續(xù)的緩解狀態(tài)?？梢钥紤]①糖皮質(zhì)激素，如強(qiáng)的松：1～2mg/kg/d，緩解后逐漸減量至停藥；或者甲基強(qiáng)的松龍：1.0/d×3d。血栓性血小板減少性紫癜②化學(xué)藥物

對(duì)于血漿置換、血小板抑制劑和/或糖皮質(zhì)激素?zé)o效及復(fù)發(fā)的TTP患者可以考慮使用：長(zhǎng)春新堿，2mg/w×4w，聯(lián)合其它藥物如阿司匹林/雙嘧達(dá)莫等可縮短達(dá)緩解時(shí)間。環(huán)磷酰胺硫唑嘌呤

CHOP方案等血栓性血小板減少性紫癜③抗CD-20單抗（美羅華）預(yù)防復(fù)發(fā)、清除抗－ADAMTS13、恢復(fù)蛋白酶活性。尚需大規(guī)模臨床研究證實(shí)，價(jià)格昂貴，也有可能發(fā)生不良反應(yīng)。血栓性血小板減少性紫癜脾切除不再是一線治療。但對(duì)于TTP血漿置換后沒(méi)有反應(yīng)或者置換后復(fù)發(fā)的患者仍是非常重要的。腹腔鏡－脾切除對(duì)于TTP患者的機(jī)體損傷小，能快速恢復(fù)，目前開(kāi)展中。血栓性血小板減少性紫癜抗血小板藥物不增加血漿置換的效果。血小板數(shù)量減少時(shí)可能增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。血漿置換后血小板數(shù)上升時(shí)可考慮適當(dāng)應(yīng)用此類藥物，可以預(yù)防TTP復(fù)發(fā)，特別是妊娠的患者。單抗－7E3F(ab’)2：針對(duì)血小板GPⅡb/Ⅲa受體，抵抗微血管溶血性貧血及微血栓性腎衰血栓性血小板減少性紫癜血小板輸注可加劇微血管血栓性病變，導(dǎo)致臨床惡化。僅在有嚴(yán)重出血或需手術(shù)等特殊情況下實(shí)施。血栓性血小板減少性紫癜妊娠合并TTP的治療接近生產(chǎn)時(shí)或者產(chǎn)