個體化給藥的概念與原則福建衛(wèi)生課件

福建衛(wèi)生職業(yè)技術(shù)學(xué)院教師：陳娟第二節(jié)個體化給藥的概念與原則第十三章治療藥物監(jiān)測與個體化給藥個體化給藥的概念與原則個體化給藥的概念

個體化給藥是指根據(jù)個體患者的具體情況而“量身定制”的給藥方案，以消除個體差異的影響，保證藥物治療的安全、有效，實現(xiàn)最佳的藥物治療效果。概

念如何實現(xiàn)個體化給藥個體化給藥工作經(jīng)驗實施TDM依據(jù)血藥濃度指標(biāo)，計算出藥動學(xué)參數(shù)，制訂給藥方案個體化給藥的步驟個體化給藥流程圖明確診斷選擇藥物及給藥途徑確定給藥方案給

藥觀察臨床效果測定血藥濃度

處理數(shù)據(jù)，求出藥動學(xué)參數(shù)，制訂出調(diào)整后的給藥方案。個體化給藥原則遺傳藥理學(xué)在個體化給藥方面的應(yīng)用肝功能不全者的個體化給藥1腎功能不全者的個體化給藥23個體化給藥原則：肝功能不全者個體化給藥避免選用前體藥物和對肝臟有損害的藥物。（1）合理選擇藥物：密切觀察患者的體征，定期檢查肝功能。（2）用藥期間注意觀察，并定期檢查肝功能：接受科學(xué)治療，勿盲目自行選購藥品。（3）科學(xué)正規(guī)治療，避免盲目用藥：戒除煙酒嗜好。（4）改善生活方式：個體化給藥原則：腎功能不全者個體化給藥（1）腎功能不全患者的個體化給藥原則?

詳細(xì)了解患者病情。?

充分熟悉藥物特性。?

定期化驗?zāi)I臟功能。?

綜合考慮肝、腎功能。?

合理調(diào)整用藥方案。（2）腎功能不全患者的用藥方案調(diào)整?

減少維持劑量法。?

延長用藥間隔法。?

根據(jù)腎功能損害程度估計用藥劑量。?

根據(jù)TDM結(jié)果制訂或調(diào)整給藥方案。個體化給藥原則：腎功能不全者用藥方案調(diào)整●

減少維持劑量法腎衰竭時的血肌酐濃度腎衰竭時的用藥間隔＝×正常時的用藥間隔正常時的血肌酐濃度●

延長用藥間隔法腎衰竭時的藥物維持量＝×正常時的藥物維持量腎衰竭時的血肌酐濃度正常時的血肌酐濃度個體化給藥原則：腎功能不全者用藥方案調(diào)整●

根據(jù)腎功能損害程度估計用藥劑量根據(jù)腎功能損害程度估計藥物用量參考腎功能損害程度輕度中度重度評價指標(biāo)Clcr40~60ml/min10~40ml/min<10ml/minScr133~177μmol/L177~442μmol/L>442μmol/LBUN7.1~12.5mmol/L12.5~21.4mmol/L>21.4mmol/L藥物用量75%~100%50%~75%25%~50%個體化給藥原則：遺傳藥理學(xué)在個體化給藥方面的應(yīng)用

遺傳藥理學(xué)是在基因水平上研究藥物反應(yīng)的遺傳多態(tài)性，從而揭示藥物療效和不良反應(yīng)的遺傳個體差異的科學(xué)。通過檢測個體的代謝能力來間接地分析其基因變異?！?/p>

表型分型：提取受試者的DNA，直接分析其基因變異?！?/p>

基因分型：個體化給藥原則：遺傳藥理學(xué)在個體化給藥方面的應(yīng)用●

藥物基因檢測是從基因水平研究基因序列多態(tài)性與藥物效應(yīng)多樣性的作用關(guān)系，研究遺傳因素對藥物效應(yīng)的影響，確定藥物的靶點，從表型到基因型的藥物反應(yīng)個體多樣性的一門學(xué)科?！?/p>

藥物基因組學(xué)（Pharmacogcnomics）：研究DNA如何影響藥物反應(yīng)通常針對于藥物代能力和不良反應(yīng)的相關(guān)性已知的基因展開。●

藥物基因檢測：原位雜交技術(shù)、連鎖分析技術(shù)、基因芯片技術(shù)、熒光PCR技術(shù)、DNA測序技術(shù)?！?/p>

基因檢測技術(shù)：個體化給藥原則：遺傳藥理學(xué)在個體化給藥方面的應(yīng)用●

哪些人群需要基因檢測？通常需要長期甚至終身接受某種藥物治療的患者（如心血管藥物、精神病藥物、消化道藥物、抗病毒藥物）;1.同時接受多種藥物治療的患者；2.有過嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)史或家族成員中有過藥物不良反應(yīng)的人；3.使用某種藥物效果一直不理想，病情控制不穩(wěn)定的患者；4.經(jīng)常接觸有毒物質(zhì)的患者；5.某些特殊人群；6.兒童和老年人等適合作藥物相關(guān)基因檢測。7.個體化給藥原則：遺傳藥理學(xué)在個體化給藥方面的應(yīng)用●

藥物基因檢測流程基于特殊連接酶和熒光捕獲探針的測序技術(shù)原理，應(yīng)用天隆特有的測序反應(yīng)試劑及Fascan熒光定量分析儀，可快速獲取個體化用藥相關(guān)基因信息。原

理臨床申請檢驗項目取樣（全血）樣本處理藥物基因檢測結(jié)果解釋?

標(biāo)本種類：2~3ml靜脈全血（不需空腹）?

采集方式：一次性真空抽血管（EDTA抗凝紫帽管）?

保存條件：新鮮抗凝血樣于4℃低溫保存標(biāo)本來源個體化給藥原則：遺傳藥理學(xué)在個體化給藥方面的應(yīng)用●

基因檢測的藥物編號藥物基因檢測意義適用人群1葉酸MTHFR、MTRR調(diào)整劑量，出生缺陷風(fēng)險提示，心腦血管疾病預(yù)警備孕、孕期或有不良孕產(chǎn)史的婦女；心腦血管疾病患者、服用碟呤及嘧啶類等藥物的患者2華法林CYP2C9、CYP4F2、VKORC1調(diào)整劑量，減少出血或心梗風(fēng)險房顫、血栓病患者；瓣膜置換術(shù)后預(yù)防血栓形成3氯吡格雷CYP2C19指導(dǎo)服用氯吡格雷、奧美拉唑、氟西汀及苯巴比妥等藥物患者合理用藥，預(yù)防血栓或出血，減少毒副作用冠心病、血栓病患者；預(yù)防支架及導(dǎo)管術(shù)后循環(huán)障礙患者4硝酸甘油ALDH2調(diào)整劑量，避免急救無效；指導(dǎo)合理飲酒，降低對身體的傷害心絞痛患者、冠心病患者、飲酒人群5阿司匹林IGTB3、PTGS1、GP1BA、GSTP1、PEAR1和LTC4S調(diào)整劑量，預(yù)測療效及不良反應(yīng)，并對高風(fēng)險患者提前干預(yù)，以降低患者用藥風(fēng)險急性冠狀動脈綜合征和經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)后抗栓及心腦血管疾病的患者6他汀類ApoE、SLCO1B1預(yù)測冠心病、老年癡呆及視網(wǎng)膜色素變性等疾病風(fēng)險，指導(dǎo)合理膳食高血脂、動脈粥樣硬化等心腦血管疾病患者7抗高血壓類CYP2D6和ADRB1（β-受體阻滯劑）、CYP2C9和AGTR1（ARB）、ACE（ACEI）、NPPACCB、利尿劑）、CYP3A5（CCB）調(diào)整劑量，有效控制血壓，降低心腦血管發(fā)病風(fēng)險原發(fā)、繼發(fā)性高血壓患者●

案例1

患者信息：女45歲

主訴：頭痛、惡心、嘔吐6天，表情淡漠伴乏力5h。

診斷：重癥肺炎，尿路感染；重型剝脫性皮炎，自身免疫性腦炎，癲癇持續(xù)狀態(tài)，肝功能不全，應(yīng)激性潰瘍。

入院：2018050621:45急診入成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科。

轉(zhuǎn)科：5月7日：因腦炎轉(zhuǎn)神經(jīng)內(nèi)科治療，入科后完善相關(guān)檢查，考慮為自身免疫性腦炎，給予靜脈滴注人免疫球蛋白和激素沖擊治療。

查體情況：神志清楚，判斷力、記憶力下降,理解力尚可，全身可見散在或密集分布大小不一的紅斑，上半身及面部水皰融合成片，水皰較前增多,表皮剝脫，皮疹向下發(fā)展，波及雙側(cè)大腿前部，雙足底可見紅色皮疹，左側(cè)較多，剝脫約占全身面積的60%;左面部三叉神經(jīng)分布區(qū)域皮膚呈藍(lán)褐色斑狀損害，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約3.0mm,對光反射靈敏，四肢肌力、肌張力正常，頸軟，雙側(cè)病理征(-)，克氏征(-);體溫37.9℃-40.1℃，持續(xù)心電監(jiān)測示心率每分鐘122-140次,收縮壓142-187mmHg，舒張壓86-125mmHg;自身免疫性抗體均陰性?！?/p>

用藥情況5月13日5月21日5月29日6月5日6月20日患者因抽搐發(fā)作頻繁、高熱、心率加快。給予氣管插管呼吸機輔助通氣治療?？刂瓢d癇發(fā)作控制癲癇發(fā)作患者下頜、前胸、后背出現(xiàn)紅色皮疹。心率突然驟降至每分鐘41次，呈逸搏心律，大動脈搏動消失，雙瞳散大，光反射消失，搶救無效后死亡。并給于口服丙戊酸鈉緩釋片0.4g，每日2次，抗癲癇治療效果不佳，后換做靜脈泵入丙戊酸鈉0.8g，每日2次，癲癇控制效果仍不理想。加用苯巴比妥100mg，每日3次。停用苯巴比妥，繼續(xù)口服丙戊酸鈉緩釋片0.4g，每日3次。①給予口服醋酸潑尼松60mg，每日1次，葡萄糖酸鈣注射液1.0g，每日1次，抗過敏治療后皮疹仍進行性加重，且出現(xiàn)部分皮膚損傷融合；②后加用口服鹽酸西替利嗪滴劑1mL,，每日1次，軀干局部外用爐甘石洗劑及鹵米松乳膏，面部用3%硼酸液濕敷；③經(jīng)皮膚科會診后確認(rèn)為剝脫性皮炎，經(jīng)靜脈滴注人免疫球蛋白20g，每日1次，沖擊治療5d后，患者皮膚剝脫面積仍增大，且病情仍進行性加重。說明：該患者在使用丙戊酸鈉控制癲癇效果不佳時，加用了苯巴比妥，經(jīng)檢測丙戊酸鈉血藥濃度低于有效血藥濃度下限值，苯巴比妥血藥濃度超過有效血藥濃度范圍，出現(xiàn)此現(xiàn)象的原因可能與患者的肝功能異常，聯(lián)合用丙戊酸鈉有關(guān)。血藥濃度檢測結(jié)果5月28日：

采用FLC全自動二維液相色譜法測得丙戊酸鈉血藥濃度為44.70μg/mL（血藥濃度有效范圍為50-100μg/mL），苯巴比妥鈉血藥濃度為54.88μg/mL。（血藥濃度有效范圍為10-40μg/mL）6月5日：

測得丙戊酸鈉血藥濃度為77.4μg/mL，苯巴比妥血藥濃度10.71μg/mL。基因檢測結(jié)果

本研究對CYP2C19進行了基因檢測，檢測結(jié)果為*1/*2為中等代謝型，該類型酶的活性較CYP2C19*2型稍高，但較野生型活性降低，因此不能排除該患者SJS可能與CYP2C19基因突變有關(guān)?！?/p>

檢測結(jié)果●

引起剝脫性皮炎原因分析用藥情況分析?

該患者于2018年6月5日出現(xiàn)皮疹，在此之前使用的藥物有丙戊酸鈉、苯巴比妥、頭孢噻肟鈉、頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉、還原型谷胱甘肽、復(fù)方甘草酸苷。?

經(jīng)查閱相關(guān)資料，該患者的SJS嚴(yán)重不良反應(yīng)由頭孢噻肟鈉、頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉、還原型谷胱甘肽、復(fù)方甘草酸苷引起的可能性基本可以排除。?

文獻(xiàn)報道較多的，引起SJS可能性較大的藥物為丙戊酸鈉和苯巴比妥。結(jié)

果?

由于患者用丙戊酸鈉的療程較長，且平時規(guī)律口服丙戊酸鈉并未出現(xiàn)過皮疹，因此單由丙戊酸鈉引起SJS的可能性較小。?

研究顯示丙戊酸鈉可抑制苯巴比妥的代謝，正常受試者聯(lián)合丙戊酸鈉和苯巴比妥后，苯巴比妥的半衰期增加了50%。?

苯巴比妥單藥引起SJS的報道較多，有報道認(rèn)為丙戊酸鈉與苯巴比妥合用后其抑制苯巴比妥代謝，增加體內(nèi)毒性代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生，誘發(fā)SJS。?

因此該患者由苯巴比妥引發(fā)的SJS可能性較大，而丙戊酸鈉可能起到了促進作用。藥物基因監(jiān)測相關(guān)指南《CYP2D6基因型和阿托西汀治療》●2019年臨床藥物基因組學(xué)實施聯(lián)盟（CPIC）：《基因多態(tài)性與抗栓藥物臨床應(yīng)用專家建議》●2017年：《藥物代謝酶和藥物作用靶點基因檢測技術(shù)指南（試行）概要》●2015年中華人民共和國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會（NHFPC）：《CYP2D6基因型與昂丹司瓊和托烷司瓊的應(yīng)用》●2016CPIC指南：《華法林治療中CYP2C9和VKORC1基因變異檢測》●2015CPNDS