警惕每一次出血課件

警惕每一次出血目錄血友病治療長期目標(biāo)每一次出血都有影響預(yù)防治療至關(guān)重要百因止，血友病A預(yù)防治療的首選我們的目標(biāo)：

阻止血友病性關(guān)節(jié)炎帶來的嚴(yán)重影響LuckJV,etal.JAmAcadOrthopSurg.2004.WFHGuidelinesfortheManagementofHemophilia.2005.關(guān)節(jié)內(nèi)反復(fù)出血蛋白水解酶引起關(guān)節(jié)組織破壞

關(guān)節(jié)畸形，關(guān)節(jié)功能受損關(guān)節(jié)軟骨及軟骨下骨質(zhì)破壞，骨質(zhì)吸收及軟骨骨化嚴(yán)重的疼痛與痛苦生活質(zhì)量差

。由于經(jīng)濟(jì)及社交的原因?qū)е聼o法獲得良好的教育目錄血友病治療長期目標(biāo)每一次出血都有影響預(yù)防治療至關(guān)重要百因止，血友病A預(yù)防治療的首選哪怕是一次出血，都可不幸地導(dǎo)致關(guān)節(jié)損害的崩塌Pergantouetal.Haemophilia.2006;12(3):241-247.我們不能預(yù)測誰會被影響而誰不會早期關(guān)節(jié)血腫后即出現(xiàn)滑膜改變狗膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射血液后48小時內(nèi)軟骨受到負(fù)面影響，滑膜組織呈現(xiàn)出軟骨破壞。Jansenetal.OsteoarthritisCartilage.2009;17(4):433-440.24小時對照15分鐘48小時出血次數(shù)與放射學(xué)上的關(guān)節(jié)損害成正比FischerKeral,ActaRadiol.2002;43,p528-53累計(jì)關(guān)節(jié)出血次數(shù)每年關(guān)節(jié)出血次數(shù)歲數(shù)，年累計(jì)關(guān)節(jié)出血次數(shù)Pettersson分?jǐn)?shù)（最高78）在平均10年期間，造成的Pettersson分?jǐn)?shù)上升一個點(diǎn)的出血次數(shù)為13，約每年出血1.3次。0246810051015202530350501001502002500501001502000510152025303540ABR和關(guān)節(jié)疾病與每位患者使用的因子劑量的相關(guān)性是成比例的Schrammetal.HaemophiliacareinEurope:theESCHQoLstudy.Haemophilia2012FVIII用量/總數(shù)(2005)國家>5IU/總數(shù)奧地利、丹麥、法國、德國、瑞典、英國

2–5IU/總數(shù)比利時、芬蘭、希臘、匈牙利、意大利、葡萄牙、斯洛伐克、斯洛文尼亞、西班牙、瑞士<2IU/總數(shù)捷克共和國、立陶宛、波蘭、羅馬尼亞、土耳其總體出血率=0.19出血/總數(shù)出血次數(shù)骨科關(guān)節(jié)評分區(qū)域1區(qū)域2區(qū)域1區(qū)域2區(qū)域3區(qū)域3(b)成人骨科關(guān)節(jié)評分(OJS)051015152025351050304054%27%9%在使用預(yù)防治療的嚴(yán)重患者中成人

所有出血

關(guān)節(jié)出血現(xiàn)在年齡3-6歲7-12歲13-17歲18-23歲24-32歲患者數(shù)量6(5A,1B)9(8A,1B)20(17A,3B)10(9A,1B)15(13A,2B)開始治療的年齡（年）1.1(1-1.5)1.2(0.5-2)2.6(1-4.5)4.9(3-7)7.0(3-13)每年關(guān)節(jié)出血的次數(shù)0.1(0-6)0.1(0-0.4)3(0.1-16.6)5.6(0.5-14)5.0(1.6-16)FVIII/FIX總劑量(單位x103kg-1

年-1)4.3(3.0-7.0)4.0-7.4(1.7-9.0)1.5-4.9(0.8-6.6)1.2-3.8(0.5-5)0.4-2.6(0.2-6)輸液前VIII:C/IX:C(IUdl-1)2(1-5)1(1-4)<1-31-2.5<1-2.5骨科關(guān)節(jié)評分001.2(0-7)2.9(0-7)6.6(0-15)影像學(xué)關(guān)節(jié)評分004.8(0-22)14.2(0-22)20.6(0-41)每年缺課/誤工（日）0.9(0.6-7)2.8(0-9.8)5.8(1-20)保持關(guān)節(jié)健康的AJBR是多少？15例關(guān)節(jié)完好（關(guān)節(jié)分?jǐn)?shù)0/0）的兒童

AJBR為0.1(0-6)

NilssonIMetal.JofInternalMedicine1992;232:25-32變量一直0.0不是0.0p(U-檢驗(yàn))患者數(shù)量2119-平均分?jǐn)?shù)（體格檢查）03.5-平均分?jǐn)?shù)（X線檢查）03.8-平均年齡6.05.50.61平均劑量19728150.41中位值劑量843751-平均總出血次數(shù)7.219.60.0013平均每年關(guān)節(jié)出血次數(shù)1.811.20.0001經(jīng)過45周預(yù)防治療9-0.002平均預(yù)防治療的周數(shù)21.82.60.09Aledortetal.J.Intern.Med.1994:236(4):391-399.在為期6年的研究中保持關(guān)節(jié)評分為0的嚴(yán)重血友病A患者平均每年發(fā)生1.8次關(guān)節(jié)出血患者數(shù)量(A/B)開始治療（年）每年關(guān)節(jié)出血次數(shù)FVIII/IX總劑量kg-1

年-1

（單位x103）輸液前VIII:C/IX:C（IUdl-1）關(guān)節(jié)分?jǐn)?shù)骨科影像學(xué)16A4.00.21.5-5.72-30017A3.06.51.6-5.02-371518A1.56.02.3-6.4<1-22019A2.00.33.0-6.520020A2.01.21.2-5.81.5-30021A3.01.32.5-4.72-30022A2.00.31.8-6.5<1-2.50023A3.08.62.3-5.5<2-33824A4.53.61.3-1.5<1-2.542225A3.03.92.3-3.8<1-20126A2.02.00.9-6.0<1-20727A2.00.21.6-4.3<1-20228A2.03.02.2-6.6<1-20429A2.00.10.8-5.21-2.50030A2.01.41.5-5.51-2.50031A2.53.01.3-5.4<1-221232A2.016.60.8-4.9<1-272133B3.00.41.3-2.61.5-2.50034B2.00.31.5-3.91-2.50035B1.00.31.8-3.51-200Nilssonetal.JInternMed.1992;232(1):25-32.AJBR:存在顯著個體差異

關(guān)節(jié)評分為0/0的患兒其AJBR為0.1-1.420例接受預(yù)防治療的男孩年齡在13-17歲之間即便是中等的AJBR數(shù)值，也無法保障關(guān)節(jié)的健康Fischeretal.Haemophilia.2002;8(6):753-760.出生于1970-79的患者出生于1980-89的患者中等劑量n=44高劑量n=24P-值中等劑量n=42高劑量n=18P-值評估時年齡（年）22.7(20.4-25.3)17.2(15.2-20.4)<0.00113.5(10.6-15.7)9.0(6.3-13.5)0.005關(guān)節(jié)出血/年(n)*2.5(1-5.7)0.5(0.2-1.8)0.0503.7(1.7-5)0.2(0-0.3)<0.001無關(guān)節(jié)出血的患者*5%25%0.04210%50%0.001臨床評分(最高90)2(0-5)0(0-4)0.4490(0-2)0(0-0)<0.001Pettersson

評分(最高78)10(3.5-17.5)4(0-15)0.7500(0-5)0<0.001Pettersson

評分=011%46%0.56054%100%0.797平均AJBR為3.7的患者中僅54%評分完好

隊(duì)列研究報道100%AJBR為0.2的患者保持原始關(guān)節(jié)

不變(Pettersson評分=0)中等劑量與高劑量對比，或

血友病A預(yù)防治療零出血與關(guān)節(jié)損害：AdaptedfromManco-Johnsonetal.NEnglJMed.2007;357(6):535-544;ValentinoL.JThrombosisHaemostatis,2010,8:1895-1902MRI分?jǐn)?shù)出血事件數(shù)量3813182328-2024681012新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志：預(yù)防療法與間斷療法在預(yù)防嚴(yán)重血友病男童患者關(guān)節(jié)疾病中的對比每次出血都很重要，應(yīng)盡量避免出血同一關(guān)節(jié)多次出血導(dǎo)致關(guān)節(jié)損傷，0次關(guān)節(jié)出血達(dá)到最佳關(guān)節(jié)健康10%關(guān)節(jié)損傷健康膝關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)畸形、骨贅形成90%關(guān)節(jié)損傷ABR：0ABR：1~5Fischer

K,

et

al.

Haemophilia

2002;8:753–760.那些報告ABR為3-4次或更多次數(shù)的嚴(yán)重血友病A的患者結(jié)局更差與ABR為0相比，ABR為3-4次甚至更多次數(shù)的患者有著顯著更差的評分，其他方面的健康評分結(jié)局也能得到類似的結(jié)果（p<0.05）:PedsQL總結(jié)分?jǐn)?shù)（身體的、社會心理、學(xué)校）EQ-5D慢性疼痛靶關(guān)節(jié)的數(shù)量缺課天數(shù)Valentino.ISTH2013PosterPB3.38-2.19目錄血友病治療長期目標(biāo)每一次出血都有影響預(yù)防治療至關(guān)重要百因止，血友病A預(yù)防治療的首選預(yù)防治療防止出血和關(guān)節(jié)損傷預(yù)防治療防止了出血和關(guān)節(jié)的損壞，是以維持正常骨骼肌肉功能為目標(biāo)的治療。(第2級)預(yù)防治療并不能使已有的關(guān)節(jié)損傷逆轉(zhuǎn)，但降低出血頻率，可能會減緩關(guān)節(jié)病變的進(jìn)展并提高生活質(zhì)量。2012年WFH血友病管理指南2013WFH血友病管理指南1.Manco-Johnsonetal,N.Engl.J.Med.,2007;357:5352.GringeriA.etal.JThrombHaemost9(4):700-710.2011兩項(xiàng)隨機(jī)對照研究證實(shí)了預(yù)防治療減少出血和關(guān)節(jié)損害的益處研究結(jié)果預(yù)防治療按需治療以關(guān)節(jié)為終點(diǎn)的研究1(JOS)(Manco-Johnson2007)總出血/年(中位數(shù))關(guān)節(jié)出血/年(平均數(shù))患者無關(guān)節(jié)損傷(MRI)1.2*0.63*93%*17.04.8955%ESPRIT研究2(Gringeri2011)總出血/年(中位數(shù))關(guān)節(jié)出血/年(平均數(shù))患者無關(guān)節(jié)損傷(MRI)4.01.071%12.05.526%*P<0.001目錄血友病治療長期目標(biāo)每一次出血都有影響預(yù)防治療至關(guān)重要百因止，血友病A預(yù)防治療的首選接受預(yù)防治療后，年出血次數(shù)從按需治療的43.9次降至1次此項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、雙盲、開放性、多中心的四期臨床研究，旨在比較百因止預(yù)防治療和按需治療PTP患者的年出血率和安全性。73例PTP患者，平均年齡26歲?；€八因子水平≤2%。所有患者經(jīng)6個月按需治療后，隨機(jī)入選為期12個月的標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防方案(n=32,20~40IU/kg，每48±6小時注射一次)或基于藥代動力學(xué)(PK)的預(yù)防方案(n=34，20~40IU/kg，每72±6小時注射一次)ValentinoLA,MamonovV,HellmannAetal.JThrombHaemost.2012;10:359-367.百因止標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防治療，追求0出血改為預(yù)防治療后出血次數(shù)下降比例（P<0.0001）98%此項(xiàng)前瞻性、開放性、多中心研究，旨在評估百因止治療重度血友病患兒的藥代動力學(xué)、療效及安全性53例先前接受過治療的嚴(yán)重甲型血友病患兒(基礎(chǔ)八因子水平≤2%)，入組前年齡均<6歲患兒先前有≥50天的八因子暴露日與按需治療相比，接受預(yù)防治療的患者年關(guān)節(jié)出血次數(shù)從14.2次降至0次BlanchetteVS,ShapiroAD,LiesnerRJ,etal.JThrombHaemost.2008;6:1319-1326.百因止標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防治療，追求0出血100%百因止標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防治療，追求0出血ValentinoLA.etal.ADVATEprophylaxis:posthocanalysisofjointbleedingepisodes.Haemophilia2014;20:630-638.12年Advate預(yù)防研究的后續(xù)：共分析53名甲型血友病患者，F(xiàn)VIII≤2%，中位年齡26歲，均接受按需治療6個月，后轉(zhuǎn)為標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防方案30名，藥代動力學(xué)調(diào)整預(yù)防方案23名，調(diào)查1年。各組患者關(guān)節(jié)總出血次數(shù)，其中按需治療為6個月內(nèi)，其他2組為12個月內(nèi)，AJBR為人均預(yù)防治療降低關(guān)節(jié)出血次數(shù)N=53N=30N=23與按需治療相比，預(yù)防治療顯著減少了患兒的關(guān)節(jié)損害一項(xiàng)對45例(1-7歲)甲型血友病患兒進(jìn)行的獨(dú)立，多中心，平行，開放性，隨機(jī)對照研究，隨機(jī)分為預(yù)防治療組(n=21)和按需治療組(n=19)，平均隨訪期82.5個月。評價兩組出現(xiàn)顯著出血事件的次數(shù)及關(guān)節(jié)受損的嚴(yán)重度。Gringeri,A,LundinB,VonmackensenS,etal.ArandomizedclinicaltrialofprophylaxisinchildrenwithhemophiliaA(theESPRITStudy).JThrombHaemost9(4):700-710.2011百因止預(yù)防治療，顯著減少患兒關(guān)節(jié)損害*P<0.05*血源性含大量血漿成分感染風(fēng)險高重組第二代僅在培養(yǎng)過程中加入血漿成分大大降低感染風(fēng)險重組第三代生產(chǎn)過程完全避免血漿成分使感染風(fēng)險降低至“0”美國國家血友病基金會“重組八因子導(dǎo)致的人類病毒感染風(fēng)險毫無疑問遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于血漿來源的八因子——（因而）甲型血友病患者治療推薦使用重組八因子產(chǎn)品?！庇巡≈行尼t(yī)生組織“重組八因子是甲型血友病患者的治療選擇”“重組產(chǎn)品在生產(chǎn)和制備過程中幾乎不添加人類或動物。這與病毒滅活過程一起將大大減少接觸感染源的風(fēng)險。“GrillbergerL,KreilTR,NasrSetal.BiotechnolJ2009;4:186-201.NationalHemophiliaFoundation.MASACrecommendationsconcerningproductslicensedforthetreatmentofhemophiliaandotherbleedingdisorders.MASACDocument#210.May2012.UnitedKingdomHaemophiliaCentreDoctors'Organisation(UKHCDO).Haemophilia2008;14:671-684.百因止，第三代重組因子，安全0感染百因止，不含任何血漿成份的全長鏈第三代重組八因子，使感染風(fēng)險降至“0”百因止，全長鏈第三代重組八因子，抑制物發(fā)生率低*PTP是先前接受過FVIII治療的患者，PTP是研究產(chǎn)品免疫原性的最合適人群。a患者的FVIII暴露日≥150天b部分患者參加的研究數(shù)超過1個c患者FVIII暴露日≥50天d一例未經(jīng)確認(rèn)的低滴度抑制物，不伴隨抑制物臨床癥狀，且在稍后的測定中消失ShapiroA,GruppoR,PabingerI,etal.ExpertOpinBiolTher2009;9:273-283.ValentinoLA,MamonovV,HellmannAetal.JThrombHaemost.2012;10:359-367.百因止，抑制物發(fā)生率低臨床研究確認(rèn)抑制物PTP臨床試驗(yàn)抑制物發(fā)生率患者數(shù)——————270抑制物發(fā)生率——————1(0.37%)注冊研究a,b,1(n=108)1(<1%)-低滴度，一過性維持性研究a,b,1(n=82)0(0%)兒童研究c,1(n=53)0(0%)外科手術(shù)研究a,b,1(n=59)0(0%)日本研究

1(n=15)0(0%)預(yù)防治療研究a,b,2(n=73)0(0%)AledortLM,NavickisRJandWilkesMM.JournalofThrombosisandHaemostasis2011;9:2180–2192此項(xiàng)回顧性薈萃臨床研究對經(jīng)治患者使用全長重組FVIII(FL-rFVIII)與B區(qū)段缺失重組FVIII(BDD-rFVIII)患者抑制物產(chǎn)生率的差別進(jìn)行了比較，研究包括29項(xiàng)臨床研究的