如何開展外科臨床研究課件

如何開展外科臨床研究——

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)在外科臨床中的應(yīng)用

一、

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的概念和意義

轉(zhuǎn)化或轉(zhuǎn)換醫(yī)學(xué)（TranslationalMedicine）又稱轉(zhuǎn)化研究(Translationalresearch)、或稱醫(yī)學(xué)的轉(zhuǎn)化科學(xué)（translationalscienceinmedicine），是近年來國際醫(yī)學(xué)健康領(lǐng)域出現(xiàn)的新概念。它是醫(yī)學(xué)研究的一個分支，目的是將基礎(chǔ)科研成果快速轉(zhuǎn)向臨床應(yīng)用，在基礎(chǔ)研究與病人的診療之間，特別是與臨床試驗（clinicaltrials）建立更直接的聯(lián)系。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)在醫(yī)學(xué)研究中的重要性不斷提升，而它的精確定義也在不斷變化。（NIH）轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的定義美國國家衛(wèi)生研究所（NIH）轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的定義：（1）實驗室體外（invitro）發(fā)現(xiàn)和動物體內(nèi)（invivo）試驗；（2）在動物實驗的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步在人體內(nèi)試驗，加強(qiáng)臨床研究，證實其效果、安全性，并在實踐中推廣。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)就是從實驗臺到病床，再從病床到實驗臺（“benchtobedside”and“bedsidetobench“，“btob”）的連續(xù)過程?！癰tob”模式例如在20世紀(jì)70年代，我國用犬、鼠等進(jìn)行了一系列的動物實驗，解決了器官保存、移植技術(shù)和抗排斥反應(yīng)等關(guān)鍵問題并轉(zhuǎn)化到臨床應(yīng)用，從而促進(jìn)了我國器官移植外科的第一次大發(fā)展。歷經(jīng)幾十年的臨床實踐，我國器官移植外科積累了豐富的經(jīng)驗，無論是病例數(shù)還是存活率均達(dá)到國際先進(jìn)水平。近年來，活體肝移植在我國發(fā)展很快，通過臨床實踐又發(fā)現(xiàn)了許多需要通過基礎(chǔ)研究才能解決的問題，如供體安全評估體系的建立和標(biāo)準(zhǔn)化、最小有效供肝量的確定、小移植肝再生和免疫耐受等。相信隨著這些問題的解決和轉(zhuǎn)化到臨床應(yīng)用，我國器官移植外科又將掀起新一輪的發(fā)展高潮。二、開展轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)首先要保證

基礎(chǔ)研究的科學(xué)性1．如何保證基礎(chǔ)研究的科學(xué)性是開展轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的一個首要問題。2．選題應(yīng)具有科學(xué)意義和研究價值。3．研究設(shè)計是科學(xué)研究過程的依據(jù)和綱領(lǐng)，是研究工作成功的基礎(chǔ)保證基礎(chǔ)研究的科學(xué)性如何保證基礎(chǔ)研究的科學(xué)性是開展轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的一個首要問題，如果基礎(chǔ)研究的結(jié)果不可靠，就談不上“基礎(chǔ)研究成果的轉(zhuǎn)化”，更不可能在臨床實踐中取得成果。其中合格的動物、可靠的實驗技術(shù)是重要環(huán)節(jié)，這是開展轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的前提。例如歷史上曾獲諾貝爾獎的科赫（R.Koch,1843-1910）在還沒有完成實驗研究的情況下就匆忙宣布結(jié)核菌素可以作為新型的抗結(jié)核藥，結(jié)果導(dǎo)致不少人成為結(jié)核菌素的犧牲品。選題應(yīng)具有科學(xué)意義和研究價值外科醫(yī)生的強(qiáng)項是臨床工作，而在分子生物學(xué)等基礎(chǔ)研究方面并不具有優(yōu)勢，應(yīng)鼓勵我國外科研究生選擇轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)或與臨床關(guān)系密切的基礎(chǔ)研究課題，純基礎(chǔ)研究應(yīng)主要由從事基礎(chǔ)學(xué)科的研究人員承擔(dān)。當(dāng)然，個人興趣和好奇也是選題的來源之一。研究設(shè)計研究設(shè)計是科學(xué)研究過程的依據(jù)和綱領(lǐng)，是研究工作成功的基礎(chǔ)。巧妙的實驗設(shè)計能取得事半功倍的效果。隨機(jī)、對照、盲法是研究設(shè)計的三項基本原則。強(qiáng)調(diào)要在正確的統(tǒng)計學(xué)思想和方法的指導(dǎo)下去運(yùn)用統(tǒng)計學(xué)。內(nèi)容包括統(tǒng)計描述、參數(shù)估計、假設(shè)檢驗、統(tǒng)計比較、關(guān)聯(lián)性分析、回歸分析、生存資料分析、遺傳統(tǒng)計、生物信息學(xué)分析和薈萃分析等。要重視實驗方法學(xué)的研究，能正確地分析研究資料和做出結(jié)論。三、如何突破基礎(chǔ)研究與臨床應(yīng)用之間的壁壘和鴻溝1．外科醫(yī)生首先要做好臨床工作，爭取成為名副其實的臨床科學(xué)家。2．大力推廣隨機(jī)對照試驗(RCT)。3．將動物實驗的結(jié)果運(yùn)用到人體的過程需要經(jīng)過反復(fù)的比較分析和邏輯推理。4．積極研發(fā)診斷及檢測人類疾病的新參數(shù)－分子標(biāo)志物。5．實施多學(xué)科交叉（multidisciplinaryapproach）的新概念。6．轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)要求進(jìn)行系列、序貫研究。7．開展轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)需要投入足夠的資金，資助轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的研究和獎勵研究成果，以組建一個完整的研究體系，來增強(qiáng)基礎(chǔ)研究和臨床醫(yī)學(xué)的溝通。外科醫(yī)生首先要做好臨床工作雖然臨床醫(yī)學(xué)屬于應(yīng)用科學(xué)的范疇，但也肩負(fù)著科學(xué)發(fā)現(xiàn)的重任?；仡欋t(yī)學(xué)史，提示幾乎一切人類疾病都是首先靠臨床醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)的，對疾病臨床表現(xiàn)的認(rèn)識也總是先于對疾病的病因、發(fā)病機(jī)制等基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的認(rèn)識。所以，臨床工作不是簡單的重復(fù)性操作，而是科研工作的重要組成部分。臨床研究在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中應(yīng)起主導(dǎo)作用，如果沒有臨床醫(yī)生的努力就不會有臨床醫(yī)學(xué)的進(jìn)步。故臨床醫(yī)生應(yīng)在“病床邊”花費(fèi)更多的精力和時間，在為病人提供優(yōu)質(zhì)服務(wù)的同時進(jìn)行臨床病例的系統(tǒng)研究。雖然臨床工作既艱辛又有風(fēng)險，但可從中獲得親身經(jīng)歷和樂趣，能積累經(jīng)驗、歷練操作、開闊視野、提高洞察力、訓(xùn)練思維能力，從而能發(fā)現(xiàn)新的問題，為基礎(chǔ)研究指出研究方向，防止臨床和基礎(chǔ)研究的脫節(jié)。大力推廣隨機(jī)對照試驗(RCT)當(dāng)前絕大部分的分子生物學(xué)研究使用的是小鼠、果蠅和線蟲，而且越來越多地被計算機(jī)模型和細(xì)胞培養(yǎng)所替代，其與人體的真實情況有天壤之別。即使應(yīng)用靈長類等高級動物也不可能在實驗室設(shè)計和重復(fù)出人的生命現(xiàn)象，因此，不能將動物實驗的結(jié)果直接推廣到人。實驗室的研究成果是否能應(yīng)用于人體，還有待于臨床試驗等大規(guī)模群體研究來驗證。臨床試驗是實現(xiàn)從試驗臺到病床的必經(jīng)之路，總體而言，所有醫(yī)學(xué)研究的發(fā)現(xiàn)最終要通過臨床試驗才能證實其應(yīng)用價值，需要通過以人體為研究對象的循證醫(yī)學(xué)研究，才能制定出具有個體化特征、有臨床意義和切實可行的診療建議。應(yīng)該要求，凡是有關(guān)確認(rèn)治療方案利弊的課題，必須采用隨機(jī)對照實驗；診斷性研究課題則應(yīng)根據(jù)診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”采用盲法測試所有的病人。

積極研發(fā)診斷及檢測人類疾病的新參數(shù)－分子標(biāo)志物這是開展轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的有效方法與工具，它可反映轉(zhuǎn)化的過程，能夠預(yù)示轉(zhuǎn)化的結(jié)局，驗證從動物轉(zhuǎn)化到人體的有效性和安全性。基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)的進(jìn)展可發(fā)現(xiàn)越來越多的關(guān)鍵基因、調(diào)控分子、受體和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的路徑，為研發(fā)分子標(biāo)志物開創(chuàng)了廣闊的空間。該項技術(shù)轉(zhuǎn)化應(yīng)用到臨床以后能將病因?qū)W、預(yù)防和治療有機(jī)地連貫起來，不僅促進(jìn)新藥開發(fā)，而且在外科學(xué)的多個領(lǐng)域開辟新的診療途徑，如同當(dāng)年發(fā)現(xiàn)甲胎蛋白而促進(jìn)亞臨床肝癌的研究一樣具有重大意義。AFP實施多學(xué)科交叉的新概念一些重大疾病研究的復(fù)雜性已遠(yuǎn)遠(yuǎn)超越了人們的預(yù)料，單因素致病的傳統(tǒng)研究方法和單一專業(yè)的研究者已不能滿足需要，應(yīng)由多學(xué)科共同來研究疾病的診斷、治療、預(yù)防、預(yù)后判斷和危險因素評估。外科學(xué)需建立整合醫(yī)學(xué)和系統(tǒng)生物學(xué)的理念，要與不同技能和學(xué)科背景的專業(yè)人員緊密配合，吸納臨床醫(yī)生、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、流行病學(xué)、統(tǒng)計學(xué)、數(shù)理化、計算機(jī)等方面的一流人才，形成多學(xué)科交叉的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)團(tuán)隊，搭建學(xué)科交叉的開放式研究平臺。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)要求進(jìn)行系列、序貫研究應(yīng)強(qiáng)調(diào)研究方向的相對穩(wěn)定，以保證研究的深度和廣度。青年外科醫(yī)生需要有持之以恒和專心致志的精神，研究生畢業(yè)和取得學(xué)位后不應(yīng)輕易放棄以往的研究，而應(yīng)在臨床實踐中對有發(fā)展前途的課題繼續(xù)進(jìn)行深入探討。從諾貝爾獎獲得者的經(jīng)歷中可以看出，許多獲獎?wù)叨际窃谇嗄陼r期就有重大發(fā)現(xiàn)，在以后的若干年內(nèi)逐漸形成完整的理論并轉(zhuǎn)化為應(yīng)用，從而對本學(xué)科的發(fā)展以及對經(jīng)濟(jì)建設(shè)、社會發(fā)展產(chǎn)生巨大的推動作用。開展轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)需要投入足夠的資金歐美各國投入了巨資開展轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)，如美國NIH每年投入5億美金用于轉(zhuǎn)換醫(yī)學(xué)教育、培訓(xùn)，開展課題研究，并設(shè)立了多種獎項，如臨床轉(zhuǎn)化科學(xué)獎、優(yōu)秀轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)獎、病床邊到實驗臺轉(zhuǎn)化獎，以及多種轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的優(yōu)秀論文獎，還創(chuàng)辦了兩本轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的雜志(TranslationalMedicine

和JournalofTranslationaledicine)。強(qiáng)化證據(jù)意識、提高隨機(jī)對照實驗的質(zhì)量強(qiáng)化證據(jù)意識、提高隨機(jī)對照實驗的質(zhì)量是外科臨床研究的當(dāng)務(wù)之急當(dāng)前人們已接受了用隨機(jī)對照試驗來評估外科療效，但是提高試驗質(zhì)量和標(biāo)準(zhǔn)并未受到重視。Jadad評分是國際上的一種評價方法。雖然RCT在外科領(lǐng)域正發(fā)揮越來越大的作用，但前提是必須提高RCT的質(zhì)量，否則就有得出錯誤結(jié)論的危險，會影響外科RCT的發(fā)展和推廣。外科RCT應(yīng)有足夠大的樣本量，要考慮患者的選擇、圍手術(shù)期的護(hù)理、手術(shù)技巧和操作標(biāo)準(zhǔn)化、盲法等，還要規(guī)范輔助和后續(xù)治療，以保證研究結(jié)論的可信度。Jadad評分量表隨機(jī)序列的產(chǎn)生

1．恰當(dāng)：計算機(jī)產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)字或類似方法（2分）

2．不清楚：隨機(jī)試驗但未描述隨機(jī)分配的方法（1分）

3．不恰當(dāng)：采用交替分配的方法如單雙號（0分）隨機(jī)化隱藏

1．恰當(dāng)：中心或藥房控制分配方案、或用序列編號一致的容器、現(xiàn)場計算機(jī)控制、密封不透光的信封或其他使臨床醫(yī)生和受試者無法預(yù)知分配序列的方法（2分）

2．不清楚：只表明使用隨機(jī)數(shù)字表或其他隨機(jī)分配方案（1分）

3．不恰當(dāng)：交替分配、病例號、星期日數(shù)、開放式隨機(jī)號碼表、系列編碼信封以及任何不能防止分組的可預(yù)測性的措施（0分）

4．未使用（0分）盲法

1．恰當(dāng)：采用了完全一致的安慰劑片或類似方法（2分）

2．不清楚：試驗陳述為盲法，但未描述方法（1分）

3．不恰當(dāng)：未采用雙盲或盲的方法不恰當(dāng)，如片劑和注射劑比較（0分）撤出與退出

1．描述了撤出或退出的數(shù)目和理由（1分）

2．未描述撤出或退出的數(shù)目或理由（0分）

（1-3分視為低質(zhì)量，4-7分視為高質(zhì)量）臨床試驗需進(jìn)行注冊臨床試驗需進(jìn)行注冊“己所不欲，勿施于人”。臨床試驗的信息應(yīng)完全透明化、公開化，要保護(hù)患者的隱私權(quán)和知情權(quán)，受試者有權(quán)知道臨床試驗的細(xì)節(jié)和結(jié)果，使公眾了解臨床試驗的目的、設(shè)計、資助者、實施者、在什么地方實施。醫(yī)學(xué)期刊只應(yīng)發(fā)表已注冊的臨床試驗報告，還必須排除RCT贊助者可能對RCT結(jié)果施加的影響。避免文獻(xiàn)發(fā)表偏倚避免文獻(xiàn)發(fā)表偏倚（publicationbias）的影響。Meta分析是建立在前人研究成果之上的一種量化分析方法，受前人研究資料質(zhì)量的影響較大，其中最常見的偏倚是發(fā)表偏倚，是指未能發(fā)表陰性的研究結(jié)果而對結(jié)論造成的影響，故應(yīng)科學(xué)地對待包括陰性結(jié)果在內(nèi)的一切結(jié)果?？朔蓚€“轉(zhuǎn)化障礙”轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)需克服兩個“轉(zhuǎn)化障礙”（translationalblock），分別命名為T1和T2。T1障礙是指將基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)成果轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用，T2障礙是指將臨床研究的結(jié)果轉(zhuǎn)化為日常的臨床實踐和