肝衰竭診治指南(2024年版)解讀

肝衰竭診治指南（2024年版）解讀肝病中心2024年10月CONTENTS肝衰竭的定義和病因定義病因01.肝衰竭的分類和診斷分類組織病理學表現(xiàn)臨床診斷肝衰竭診斷格式療效判斷預警預后評估02.肝衰竭的治療內(nèi)科綜合治療非生物型人工肝支持治療肝移植03.肝衰竭的定義和病因01定義病因定義肝臟合成、解毒、代謝和生物轉化功能嚴重障礙或失代償由多種因素引起的嚴重肝臟損害黃疸、凝血功能障礙、肝腎綜合征、肝性腦病及腹水等肝衰竭導致臨床癥候群病因在我國引起成人肝衰竭的主要病因是肝炎病毒（尤其是乙型肝炎病毒），其次是藥物及肝毒性物質（如酒精、化學制劑等）。兒童肝衰竭多見于遺傳代謝性疾病。肝衰竭的常見病因見下表。肝衰竭的分類和診斷02分類組織病理學表現(xiàn)臨床診斷肝衰竭診斷格式療效判斷預警預后評估分類基于基礎肝病病史、起病特點及病情進展速度，肝衰竭分為4類：急性肝衰竭（ALF）、亞急性肝衰竭（SALF）、慢加急性（亞急性）肝衰竭［ACLF或SACLF］和慢性肝衰竭（CLF），見下表。組織病理學表現(xiàn)肝細胞呈一次性壞死，可呈大塊或亞大塊壞死，或橋接壞死，伴存活肝細胞嚴重變性，肝竇網(wǎng)狀支架塌陷或部分塌陷。急性肝衰竭在慢性肝病病理損傷的基礎上，發(fā)生新舊程度不等的肝細胞亞大塊壞死性病變，伴有匯管周圍的小膽管增生，有肝硬化基礎的患者，部分硬化結節(jié)結構仍然存在。慢加急性（亞急性）肝衰竭肝組織呈新舊不等的亞大塊壞死或橋接壞死；較陳舊的壞死區(qū)網(wǎng)狀纖維塌陷，或有膠原纖維沉積，殘留肝細胞有程度不等的再生，并可見細、小膽管增生和膽汁淤積。亞急性肝衰竭彌漫性肝臟纖維化，以及異常增生結節(jié)形成，可伴有分布不均的肝細胞壞死。慢性肝衰竭臨床診斷無基礎肝病病史，急性起病，4周內(nèi)出現(xiàn)Ⅱ級及以上肝性腦?。ò储艏壏诸惙▌澐郑┎⒂幸韵卤憩F(xiàn)者：乏力厭食、腹脹、惡心及嘔吐等嚴重消化道癥狀；凝血功能障礙，國際標準化比值（INR）≥1.5或凝血酶原活動度（PTA）≤40%，并排除其他原因者；總膽紅素（TBil）進行性升高。急性肝衰竭基于中國人群特征的COSSH診斷標準，將慢加急性肝衰竭劃分為1、2、3三個等級。慢加急性肝衰竭1級（早期）：肝衰竭（TBil≥12mg/dL）合并2.5≥INR≥1.5，或合并腎功能障礙（肌酐1.5~1.9mg/dL），或合并Ⅰ~Ⅱ級肝性腦?。ˋ1）。慢加急性肝衰竭2級（中期）：出現(xiàn)2個器官衰竭（肝、腎、腦、凝血、呼吸和循環(huán)）（A1）。慢加急性肝衰竭3級（晚期）：出現(xiàn)3個或3個以上器官衰竭（肝、腎、腦、凝血、呼吸和循環(huán)）（A1）。慢加急性（亞急性）肝衰竭無基礎肝病病史，起病較急，4~24周出現(xiàn)以下表現(xiàn)者：乏力、厭食、腹脹、惡心及嘔吐等嚴重消化道癥狀；嚴重黃疸，TBil≥10×ULN或每日上升≥1mg/dL；凝血功能障礙，INR≥1.5或PTA≤40%，并排除其他原因者；腹水，伴或不伴肝性腦病。亞急性肝衰竭在肝硬化基礎上，緩慢出現(xiàn)肝功能進行性減退和失代償：血清TBil升高，常<10×ULN；白蛋白明顯降低；血小板計數(shù)明顯下降，INR≥1.5（或PTA≤40%），并排除其他原因者；有頑固性腹水或門靜脈高壓等表現(xiàn)；肝性腦病。慢性肝衰竭肝衰竭診斷格式肝衰竭不是一個獨立的臨床診斷，而是一種功能判斷。在臨床實際應用中，完整的診斷應包括病因、臨床類型及分級，建議按照以下格式書寫：肝衰竭（分類、分級）疾病病因診斷（病毒、藥物、酒精、免疫、寄生蟲等）例如：（1）慢加急性肝衰竭1級乙型病毒性肝炎（2）急性肝衰竭病因待查療效判斷療效判斷療效指標肝衰竭主要療效指標是短期生存率（4及12周無移植生存率）。次要療效指標包括：癥狀：患者乏力、納差、腹脹、惡心及嘔吐等臨床癥狀的改善；并發(fā)癥：肝性腦病、腹水、上消化道出血、感染等并發(fā)癥的緩解；器官衰竭如呼吸、循環(huán)、腎臟等器官功能的恢復；實驗室指標：血液生化學檢查示TBil、PTA、INR等好轉。0102療效判斷標準臨床治愈率急性肝衰竭、亞急性肝衰竭以臨床治愈率作為判斷標準：乏力、納差、腹脹、尿少、出血傾向和肝性腦病等臨床癥狀消失；肝功能指標基本恢復；INR或PTA恢復正常。臨床好轉率慢加急性（亞急性）肝衰竭以臨床好轉率作為判斷標準：乏力、納差、腹脹、出血等臨床癥狀明顯好轉，肝性腦病消失；黃疸、腹水等體征明顯好轉；肝功能指標明顯好轉（TBil≤5×ULN，INR≤1.5或PTA≥40%）。臨床惡化急性肝衰竭、亞急性肝衰竭、慢加急性（亞急性）肝衰竭臨床惡化標準：乏力、納差、腹脹、出血等臨床癥狀及體征加重；肝功能指標加重；新發(fā)并發(fā)癥和/或肝外臟器功能衰竭，或原有并發(fā)癥加重。預警預后評估肝衰竭的治療03內(nèi)科綜合治療非生物型人工肝支持治療肝移植強調早診斷、早治療，采取相應的病因治療和綜合治療措施，并積極防治并發(fā)癥，維持或支持器官功能穩(wěn)定。整個治療過程中應動態(tài)評估病情、加強監(jiān)護，及時聯(lián)合人工肝、橋接肝移植，減低病死率。治療原則肝衰竭的治療一、內(nèi)科綜合治療1、一般支持治療日常生活：臥床休息，減少體力消耗，減輕肝臟負擔，病情穩(wěn)定后加強適當運動（A5）。加強病情監(jiān)護：評估精神狀態(tài)，監(jiān)測生命體征，記錄體質量、腹圍及二便變化等；建議完善病因及病情評估相關實驗室檢查，如INR/凝血酶原時間（PT）、纖維蛋白原、乳酸脫氫酶、血常規(guī)、肝功能、血糖、血脂、電解質、血肌酐、尿素氮、血氨、動脈血氣和乳酸、內(nèi)毒素、肝衰相關病原微生物、銅藍蛋白、自身免疫性肝病相關抗體檢測，以及肝臟影像學等檢查，定期檢測評估，門靜脈高壓者應酌情完善胃鏡（A5）。營養(yǎng)支持：途徑首選經(jīng)口進食，推薦分餐及夜間加餐、補充維生素和微量元素等，必要時予腸內(nèi)營養(yǎng)或腸外營養(yǎng)（A4）。積極糾正低蛋白血癥，補充白蛋白或新鮮血漿，并酌情補充凝血因子（A5）。監(jiān)測血氣分析和乳酸水平，注意糾正水電解質及酸堿平衡紊亂，特別要注意糾正低鈉、低氯、低鉀、低鎂血癥（A5）。注意消毒隔離，加強口腔護理、肺部及腸道管理，預防醫(yī)院感染發(fā)生（A5）。一、內(nèi)科綜合治療推薦使用具有抗炎、抗氧化、解毒、利膽和肝細胞膜修復保護作用的藥物，如異甘草酸鎂、水飛薊素、還原型谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸、多烯磷脂酰膽堿等。不同護肝藥物分別通過抑制炎癥反應、清除活性氧、解毒、免疫調節(jié)、調節(jié)能量代謝、改善肝細胞膜穩(wěn)定性、完整性及流動性等途徑，達到減輕肝臟組織損害，促進肝細胞修復和再生，減輕肝內(nèi)膽汁淤積，改善肝功能的目的（A5）?？寡鬃o肝藥物的應用建議肝衰竭患者盡早開展腸道優(yōu)勢菌群十聯(lián)檢檢測，及時發(fā)現(xiàn)腸道微生態(tài)失衡，為及時干預提供依據(jù)。應用腸道微生態(tài)調節(jié)劑，如雙歧桿菌、乳酸桿菌、戊糖片球菌等益生菌，乳果糖等益生元，以及益生菌和益生元組成的合生元，可改善肝衰竭腸道微生態(tài)（A5），維持微生態(tài)平衡，減少繼發(fā)感染，降低肝性腦病患者的血氨水平和改善心理測量測試，改善肝衰竭患者預后。微生態(tài)調節(jié)治療2、對癥治療一、內(nèi)科綜合治療2、對癥治療免疫調節(jié)劑的應用非病毒感染性肝衰竭，如自身免疫性肝炎、藥物誘導的自身免疫性肝炎及急性酒精中毒（重癥酒精性肝炎）等，可考慮腎上腺皮質激素治療（甲潑尼龍，1.0~1.5mg·kg-1d-1）（A1），治療中需密切監(jiān)測，及時評估療效與并發(fā)癥。其他原因所致的急性肝衰竭前期或早期，若病情發(fā)展迅速且無嚴重感染、出血等并發(fā)癥者，可酌情短期使用（B3）。有報道胸腺肽α1治療慢加急性肝衰竭，尤其是合并感染患者，有助于降低90d病死率（B2）。對肝衰竭合并感染患者建議早期應用。粒細胞集落刺激因子（G-CSF）治療能促進慢加急性肝衰竭患者CD34（+）細胞的動員，有望提高療效（B2）。其余免疫調節(jié)劑多應用于自身免疫性肝炎相關肝衰竭的治療，例如嗎替麥考酚酯、他克莫司、環(huán)孢素，可作為使用標準療法（潑尼松龍單用或聯(lián)合硫唑嘌呤）無效的自身免疫性肝炎患者二線用藥，西羅莫司、英夫利昔單抗和利妥昔單抗等可作為三線用藥（A2）。一、內(nèi)科綜合治療3、病因治療去除誘因：去除如重疊感染、應激、飲酒、勞累、藥物、出血等誘因。針對不同病因治療肝炎病毒感染：抗病毒藥物應優(yōu)先選擇快速強效的核苷（酸）類藥物，如恩替卡韋、替諾福韋、丙酚替諾福韋、艾米替諾福韋等（A2）。NS3/4A蛋白酶抑制劑、干擾素禁用于失代償期肝硬化患者。在治療過程中應定期監(jiān)測血液學指標、HCVRNA及不良反應等（A1）。有研究報道，戊型肝炎病毒（HEV）導致的肝衰竭患者接受利巴韋林治療，可快速清除HEV，但目前尚未證實在甲型、戊型病毒性肝炎引起的急性肝衰竭中，抗病毒治療有效（B5）。藥物性肝損傷確診或疑似毒蕈中毒的急性肝衰竭患者，考慮應用青霉素G和水飛薊素（A5）。在ICIs所致的3級以上肝損傷患者（ALT≥5~20×ULN，TB≥3~10×ULN）中，應立即停用ICIs，開始使用大劑量腎上腺皮質激素治療（每日1~2mg/kg甲基強的松龍或相當劑量激素），如治療3~5d后無明顯改善，可考慮加用麥考酚酯或他克莫司（A3）。妊娠期急性脂肪肝（AFLP）/HELLP綜合征導致的肝衰竭：當發(fā)生HELLP綜合征、AFLP使孕婦病情迅速惡化的情況時，應在診斷明確和疾病穩(wěn)定后立即終止妊娠（A1）。肝豆狀核變性肝移植可以挽救肝豆狀核變性所致慢加急性肝衰竭患者的生命，提高患者的長期生存率（A3）。人工肝聯(lián)合銅螯合劑可用于肝豆狀核變性導致的急性肝衰竭患者，在較短時間內(nèi)改善病情，有利于過渡到肝移植手術（A4）。一、內(nèi)科綜合治療4、并發(fā)癥的內(nèi)科綜合治療腦水腫：有顱內(nèi)壓增高者，給予甘露醇0.5~1.0g/kg或者高滲鹽水治療（A3），對于存在腎功能損傷時不宜使用甘露醇，宜使用高滲鹽水（A3）；襻利尿劑，一般選用呋塞米，可與滲透性脫水劑交替使用；應用人血白蛋白，特別是肝硬化白蛋白偏低的患者，提高膠體滲透壓，可能有助于降低顱內(nèi)壓，減輕腦水腫癥狀；人工肝支持治療；腎上腺皮質激素不推薦用于控制顱內(nèi)高壓（A1）。一、內(nèi)科綜合治療4、并發(fā)癥的內(nèi)科綜合治療肝性腦病識別并去除誘因，如嚴重感染、出血及電解質紊亂等；調整蛋白質攝入及營養(yǎng)支持，為減輕肝臟負擔及預防肝性腦病的發(fā)生和加重，建議減少蛋白攝入，一般情況下蛋白質攝入量維持在1.2~1.5g·kg-1·d-1，Ⅲ級以上肝性腦病者蛋白質攝入量為0.5~1.2g·kg-1·d-1（A4），在總蛋白攝入量不超過限制的前提下，可考慮用植物蛋白和乳蛋白替代動物蛋白（B4）。對不能耐受口服蛋白質攝入的患者可考慮補充支鏈氨基酸（BCAA）（B5）。營養(yǎng)支持能量攝入在危重期推薦25~35kcal·kg-1·d-1，病情穩(wěn)定后推薦35~40kcal·kg-1·d-1（A4）。一旦病情改善，可給予標準飲食。建議在白天少食多餐，夜間睡前可食用適量碳水（B5）；應用乳果糖或低聚果糖，口服或高位灌腸，可酸化腸道，促進氨的排出，調節(jié)微生態(tài)，減少腸源性毒素吸收（A1）。利福昔明可作為乳果糖的輔助用藥，推薦作為二級預防用藥（A2）；視患者電解質和酸堿平衡情況酌情選擇精氨酸、門冬氨酸-鳥氨酸等降氨藥物（A2）。益生菌和微生物糞便移植可能會改善顯性肝性腦病的發(fā)展，降低血氨（A2）；Ⅲ~Ⅳ級肝性腦病患者可酌情使用BCAA或BCAA與精氨酸混合制劑以糾正氨基酸失衡（B5）；Ⅲ級以上的肝性腦病患者存在誤吸風險，GCS評分≤7分的患者可轉移至重癥監(jiān)護病房（ICU）接受治療（A4）；抽搐患者可酌情使用半衰期短的藥物，例如丙泊酚、右美托咪定來鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛，不推薦預防用藥（B5）；人工肝支持治療可改善肝性腦病癥狀（A2）。一、內(nèi)科綜合治療4、并發(fā)癥的內(nèi)科綜合治療感染：推薦常規(guī)進行血液和體液的病原學及感染相關檢查；除肝移植前圍手術期患者外，不推薦常規(guī)預防性使用抗感染藥物；一旦出現(xiàn)感染征象，應首先明確感染部位，根據(jù)經(jīng)驗選擇抗感染藥物，并及時根據(jù)病原學檢測及藥敏試驗結果調整用藥（A4）；應用廣譜抗感染藥物，聯(lián)合應用多個抗感染藥物，以及應用腎上腺皮質激素類藥物等治療時，應注意防治繼發(fā)真菌感染（A4）。低鈉血癥及頑固性腹水水鈉潴留所致稀釋性低鈉血癥是其常見原因，托伐普坦作為精氨酸加壓素V2受體阻滯劑，可通過選擇性阻斷集合管主細胞V2受體，促進自由水的排泄，用于治療低鈉血癥及頑固性腹水（A4）。對頑固性腹水患者：限制鈉鹽的攝入，每日鈉鹽攝入量不超過4~6g；推薦螺內(nèi)酯聯(lián)合呋塞米起始聯(lián)用，應答差者，可應用托伐普坦（B2）；特利加壓素1~2mg/次，1次/12h；腹腔穿刺放腹水；輸注白蛋白（A3）；經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門腔靜脈分流術（TIPS）治療。一、內(nèi)科綜合治療4、并發(fā)癥的內(nèi)科綜合治療AKI及肝腎綜合征（HRS）對于肝衰竭患者，應積極預防AKI的發(fā)生：系統(tǒng)性抗炎治療，積極控制感染，降低膽紅素水平，糾正低血容量和維持高平均動脈壓，避免腎毒性藥物和非甾體類藥物等，需用靜脈造影劑的檢查者需權衡利弊后選擇（B3）。AKI患者的治療應綜合評估病因、嚴重程度、血流動力學及全身情況等：當診斷為AKI時，應盡快調查其病因并積極控制，對于疑似細菌感染的患者，建議采集培養(yǎng)標本后，盡早給予經(jīng)驗性抗生素（A4）；應立即停用利尿治療和/或β受體阻滯劑，并停用可能腎損傷藥物、血管擴張劑和非甾體消炎藥（A3）；根據(jù)液體丟失的原因和程度進行擴容量和補液，腎前性的患者可以使用晶體液治療，而急性消化道出血患者應給予濃縮紅細胞，以維持血紅蛋白水平在70~90g/L（A3）；在停用利尿劑并控制誘因后，按照1g·kg-1d-1劑量（最大劑量100g/d）連續(xù)2d靜脈輸注20%白蛋白擴充血容量，無效者需考慮是否存在肝腎綜合征（A3）。一、內(nèi)科綜合治療4、并發(fā)癥的內(nèi)科綜合治療AKI及肝腎綜合征（HRS）對于肝衰竭患者，應積極預防AKI的發(fā)生：系統(tǒng)性抗炎治療，積極控制感染，降低膽紅素水平，糾正低血容量和維持高平均動脈壓，避免腎毒性藥物和非甾體類藥物等，需用靜脈造影劑的檢查者需權衡利弊后選擇（B3）。肝腎綜合征患者應立即接受白蛋白輸注聯(lián)合血管收縮藥物治療，改善腎臟灌注：對于HRS-AKI優(yōu)先推薦特利加壓素（2mg/24h）聯(lián)合白蛋白（20~40g/d），治療2d且血肌酐下降≤25%，特利加壓素可逐步增加至6mg/24h（A1）。若有效，療程7~14d；若無效，停用特利加壓素。去甲腎上腺素（0.5~3.0mg/h）聯(lián)合白蛋白（10~20g/L）在HRS-AKI患者的治療上與特利加壓素有相似的效果（A1）。在休克患者的治療上，優(yōu)先推薦使用去甲腎上腺素（A5）。米多君聯(lián)合奧曲肽，僅在無法獲取特利加壓素及去甲腎上腺素時推薦使用（B2）。腎臟替代治療（RRT）的時機應根據(jù)個體情況綜合評估，對于藥物治療效果欠佳且有機會接受肝移植的患者，RRT作為腎功能惡化、電解質紊亂或容量過載的橋接治療（A2）。TIPS可用于改善HRS-NAKI患者的腎功能、控制難治性腹水，但尚不倡導在HRS-AKI患者中使用TIPS（B3）。一、內(nèi)科綜合治療4、并發(fā)癥的內(nèi)科綜合治療消化道出血：常規(guī)推薦使用質子泵抑制劑（A1）；對確診門靜脈高壓性出血的患者，應立即使用血管活性藥物降低門靜脈壓力，首選特利加壓素、生長抑素類似物或奧曲肽，持續(xù)治療3~5d（A1）。急性出血期應避免使用β受體阻滯劑和血管擴張劑；建議在發(fā)生出血后即開始抗生素預防性治療，降低感染發(fā)生率并改善出血（A1），推薦使用頭孢曲松或喹諾酮類藥物；盡早開始擴容補液，恢復和維持血流動力學穩(wěn)定，保證組織灌注（A5），紅細胞輸注閾值為血紅蛋白低于70g/L，并維持70~90g/L（A2）；推薦常規(guī)進行血液和體液的病原學及感染相關檢查；在血流動力學恢復后，應盡早完善窺鏡治療，行內(nèi)鏡下套扎、硬化劑注射或組織黏合劑治療止血（A1）；食管胃底靜脈曲張所致出血者可用三腔管壓迫止血作為內(nèi)鏡難以治療的過渡治療（B5）；對于Child-Pugh評級C級（<14分），或Chilg-Pugh評級B（評分>7分）合并活動性出血的患者，可考慮早期行TIPS（B2）。對于藥物聯(lián)合內(nèi)鏡治療后仍持續(xù)出血的患者，應首選TIPS治療（A5）。肝肺綜合征和門脈性肺動脈高壓：PaO2<80mmHg（1mmHg=0.133kPa）時給予氧療，通過鼻導管或面罩給予低流量氧（2~4L/min），對于氧氣量需要增加的患者，可以加壓面罩給氧或者氣管插管。重度門脈性肺動脈高壓（POPH）患者進行肝移植風險極高，前列環(huán)素等擴血管藥物可能改善POPH患者的血液動力學。二、非生物型人工肝支持治療非生物型人工肝已在臨床廣泛應用并被證實有一定療效（A3），生物型和混合型人工肝尚在研發(fā)階段，臨床應用仍需積極探索。Li-NBAL3.0系統(tǒng)功能介紹簡述如下：解毒代謝功能：通過血漿吸附、血液/血漿濾過分別清除炎性介質、膽紅素、血氨、芳香族氨基酸及內(nèi)毒素等多種有害物質；合成功能：通過血漿分離法選擇性地從循環(huán)血液中除去病理血漿或血漿中的某些大分子致病物質，同時補充白蛋白和凝血因子等有益物質，提高機體膠體滲透壓、物質轉運載體水平，改善凝血因子；平衡功能：通過血液/血漿濾過保持水、電解質和酸堿平衡。各醫(yī)療單位可根據(jù)實際情況，結合患者病情，選擇上述功能單獨使用，也可以對各功能進行組合使用。二、非生物型人工肝支持治療適應證各種病因引起的急性肝衰竭、亞急性肝衰竭和慢加急性肝衰竭COSSH分級1~2級（早、中期）的患者；COSSH分級3級（晚期）的慢加急性肝衰竭患者病情重、并發(fā)癥多，應權衡利弊，慎重進行治療，同時積極尋求肝移植機會（A3）；肝衰竭患者肝移植前等待肝源、肝移植術后排異反應及移植肝無功能、ABO血型不合肝移植圍手術期脫敏治療的患者（A4）。相對禁忌證并發(fā)癥人工肝治療的并