中國兒童低級別膠質(zhì)瘤診療指南(2024版)

中國兒童低級別膠質(zhì)瘤診療指南

(2024版)演講人目錄01.概述03.病理學(xué)診斷05.放療原則02.影像學(xué)評估04.外科手術(shù)原則06.系統(tǒng)性治療原則摘要

膠質(zhì)瘤是常見兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，低級別膠質(zhì)瘤多見，根據(jù)國內(nèi)多項數(shù)據(jù)推算的兒童CNS腫瘤年發(fā)病率為2.10/10萬~2.59/10萬,其中兒童低級別膠質(zhì)瘤(PLGG)的年發(fā)病率約為0.53/10萬~0.65/10萬，兒童膠質(zhì)瘤因神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育階段有獨特分子病理學(xué)特征，2021年WHO單獨命名相關(guān)類型，兒童膠質(zhì)瘤各方面有獨特性，治療策略異于成人，嬰幼兒膠質(zhì)瘤也有不同，本指南旨在規(guī)范兒童膠質(zhì)瘤診斷與治療，闡述PLGG多方面原則供兒童神經(jīng)腫瘤醫(yī)務(wù)工作者參考。01概述概述

PLGG的組織病理學(xué)類型多樣,其中毛細胞型星形細胞瘤最常見。PLGG好發(fā)于下丘腦、視交叉和小腦,大腦半球的PLGG好發(fā)于顳葉。以癲癇起病的胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮腫瘤(DNET)多見于兒童,最好發(fā)于額葉,其次為頂葉。與遺傳綜合征相關(guān)的PLGG較少見,包括并發(fā)于結(jié)節(jié)性硬化癥(TSC)的室管膜下巨細胞星形細胞瘤(WHO1級)和發(fā)生于1型神經(jīng)纖維瘤病(NF1)患兒的視路毛細胞型星形細胞瘤。概述

PLGG的中位發(fā)病年齡為6~8歲。臨床癥狀通常與亞型和部位有關(guān),多表現(xiàn)為視力、視野改變或共濟失調(diào)等小腦癥狀,大腦半球PLGG可表現(xiàn)為癲癇發(fā)作;而軀體感覺和運動障礙相對少見,也較少導(dǎo)致顱內(nèi)壓增高癥狀;合并NF1等其他先天性綜合征時,可有相應(yīng)的皮膚和合并癥表現(xiàn)。嬰幼兒患者還可能出現(xiàn)間腦綜合征等少見臨床表現(xiàn)。PLGG通常起病隱匿,除大腦半球PLGG表現(xiàn)為癲癇癥狀外,常因輕微視力障礙、消化道表現(xiàn)就診于其他科室,甚至長期無明顯癥狀、偶然被發(fā)現(xiàn)。概述

對于不合并NF1的PLGG,首選手術(shù)治療。手術(shù)的目的是切除腫瘤或盡可能地減瘤,明確病理學(xué)診斷,以及獲得可能的分子靶向治療的靶點信息。術(shù)后腫瘤殘留或進展時輔以化療;由于放療可能影響患兒的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和認知功能,一般不作為首選輔助治療方式。近年來,隨著基因測序技術(shù)的普及,PLGG的特征性分子靶點被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)。臨床試驗已證實,靶向PLGG中BRAF基因突變的藥物療效顯著,且該藥已被美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)NCCN)指南推薦使用。但靶向藥物的用藥時長、如何與傳統(tǒng)化療藥物聯(lián)合使用、聯(lián)合治療的時機和順序等均尚待明確。概述

PLGG患兒的總體預(yù)后良好、生存期長,5年和10年的總生存率分別超過90%和70%。但正因為患兒的術(shù)后生存期長、對化療或放療不敏感且其具有毒副作用,所以長期輔助治療的遠期不良反應(yīng)發(fā)生率較高,患兒可因腫瘤本身或相關(guān)治療而遺留視力、感覺或運動功能障礙。除了術(shù)后的神經(jīng)功能障礙,腫瘤本身以及相關(guān)治療對患兒的心理、行為、學(xué)習(xí)乃至社會融入的影響,也是PLGG患兒術(shù)后長程管理中需要重視的問題,而目前針對腫瘤治療反應(yīng)和進展的評估多局限于影像學(xué)和神經(jīng)功能障礙的變化。此外,影像學(xué)上表現(xiàn)出的治療反應(yīng)可能與神經(jīng)功能的變化并不一致。因此,PLGG患兒的術(shù)后治療評估和長程管理仍然面臨較多挑戰(zhàn)。02影像學(xué)評估一、PLGG的影像學(xué)特征

MRI是PLGG的重要影像學(xué)評估方法。常規(guī)T1加權(quán)成像(TlWI)、T2加權(quán)成像(T2WI)、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(FLAIR)和T1WI增強掃描可提供腫瘤的部位、大小、是否出血、壞死、囊變以及水腫范圍等信息。

PLGG在MRI上多表現(xiàn)為T1WI低信號、T2WI高信號、FLAIR高信號,瘤周無或伴輕度水腫,T1WI增強掃描無強化或輕度強化,可伴有囊變。毛細胞型星形細胞瘤、多形性黃色星形細胞瘤、部分小腦彌漫性星形細胞瘤和少數(shù)節(jié)細胞膠質(zhì)瘤可明顯強化。推薦意見推薦意見1:推薦常規(guī)行TlWI、T2WI、FLAIR和T1WI增強掃描,條件允許時建議增加彌散加權(quán)成像(DWI)、彌散張量成像、磁敏感加權(quán)成像、磁共振波譜和灌注加權(quán)成像等相融合的多模態(tài)MRI檢查,以多維度獲取腫瘤的細胞密度、與重要白質(zhì)纖維束(如皮質(zhì)脊髓束)的關(guān)系、出血、代謝、血流灌注情況等信息(證據(jù)等級:中;推薦強度:強)。二、PLGG治療反應(yīng)的影像學(xué)評估

2020年,國際兒童神經(jīng)腫瘤療效評估委員會制訂并發(fā)布了PLGG治療反應(yīng)評價共識,推薦用于PLGG。1.非囊變的PLGG:

常規(guī)行MRI平掃及增強掃描。MRI平掃包括T1WI、T2WI、FLAIR和DWI,增強后推薦三維掃描。對于高度懷疑脊髓轉(zhuǎn)移(如多形性黃色星形細胞瘤、毛細胞型星形細胞瘤)、有脊髓癥狀(如背痛和尿潴留)的顱內(nèi)原發(fā)性PLGG患兒,推薦術(shù)前或術(shù)后10~14d行脊髓MRI篩查,完成脊髓轉(zhuǎn)移腫瘤的基線評估;對于明確存在脊髓轉(zhuǎn)移的患兒,推薦術(shù)后常規(guī)復(fù)查脊髓MRI,時間間隔同頭顱MRI。對于原發(fā)性脊髓膠質(zhì)瘤懷疑有顱內(nèi)轉(zhuǎn)移可能的患兒,同樣推薦術(shù)前或術(shù)后10~14d行頭顱MRI掃描,完成腫瘤基線的評估;若明確存在顱內(nèi)轉(zhuǎn)移,推薦術(shù)后常規(guī)復(fù)查頭顱MRI,時間間隔同脊髓MRI。二、PLGG治療反應(yīng)的影像學(xué)評估2.伴囊變的PLGG:若腫瘤實性成分較基線增加≥25%,無論囊變大小,均應(yīng)視為疾病進展。若腫瘤實性成分保持穩(wěn)定或較基線增大<25%,但腫瘤相關(guān)囊變進展,應(yīng)考慮4~6周或根據(jù)臨床指征隨訪MRI。若隨訪中囊壁的強化信號呈進展性表現(xiàn)或?qū)嵭猿煞钟羞M展,應(yīng)考慮疾病進展;若囊壁強化穩(wěn)定不變,并且實性成分未見進展,提示疾病穩(wěn)定,按常規(guī)間隔進行隨訪,每3個月復(fù)查1次MRI。若腫瘤實性成分保持穩(wěn)定或較基線增加<25%,但囊變擴大,需密切關(guān)注囊變的占位效應(yīng)和患兒的臨床癥狀。若囊腫未引起占位效應(yīng),并且患兒的臨床情況穩(wěn)定,可定期隨訪。若囊變引起占位效應(yīng)或相關(guān)顱高壓癥狀,可行手術(shù)減壓,術(shù)后行常規(guī)MRI檢查。推薦意見推薦意見2:顱內(nèi)原發(fā)性PLGG術(shù)前常規(guī)行頭顱MRI檢查,術(shù)后72h內(nèi)完成頭顱MRI檢查。若因出血、止血材料等干擾而無法清晰識別殘留腫瘤,于術(shù)后2~3周再次進行頭顱MRI檢查。治療期間至少每3個月進行1次頭顱MRI檢查,以評價患兒的治療反應(yīng)(證據(jù)等級:高;推薦強度:強)。推薦意見推薦意見3:脊髓原發(fā)性PLGG術(shù)前常規(guī)行脊髓MRI檢查,術(shù)后72h內(nèi)完成脊髓MRI檢查。當(dāng)殘留腫瘤無法明確時,術(shù)后2~3周再次進行脊髓MRI檢查。治療期間至少每3個月進行1次脊髓MRI檢查,以評價治療反應(yīng)(證據(jù)等級:高;推薦強度:強)。推薦意見推薦意見4:對于腫瘤伴隨囊變者,術(shù)前和術(shù)后評估時需明確是否為囊實性混合腫瘤或真性腫瘤囊變:囊變位于實性成分中,呈“肥皂泡”外觀;囊變與實性腫瘤成分無明顯分界(排除腫瘤與周圍腦組織間囊腔形成以及術(shù)后殘留腫瘤周圍的手術(shù)殘腔),或存在厚囊壁增強,亦或兩者同時存在;腫瘤內(nèi)多發(fā)微小囊變;影像上表現(xiàn)為大型囊變合并明顯強化的附壁腫瘤結(jié)節(jié),若囊壁無明顯強化,囊變部分不計入進展評估(證據(jù)級別:高;推薦強度:強)。03病理學(xué)診斷一、PLGG的病理學(xué)分類概述

第5版《WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類》根據(jù)年齡、組織學(xué)及分子遺傳學(xué)特征等信息將彌漫性膠質(zhì)瘤分為“成人型”及“兒童型”兩組,兒童型彌漫性膠質(zhì)瘤又進一步分為4種彌漫性低級別膠質(zhì)瘤和4種彌漫性高級別膠質(zhì)瘤。兒童型彌漫性低級別膠質(zhì)瘤包括:彌漫性星形細胞瘤-MYB或MYBL1變異、血管中心性膠質(zhì)瘤、青少年多形性低級別神經(jīng)上皮腫瘤和彌漫性低級別膠質(zhì)瘤-MAPK通路變異。兒童型彌漫性膠質(zhì)瘤主要發(fā)生于兒童,但并非只發(fā)生于兒童。兒童亦可發(fā)生成人型彌漫性膠質(zhì)瘤,比如發(fā)生于兒童的IDH突變型彌漫性膠質(zhì)瘤等。此外,局限性膠質(zhì)瘤、膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤和神經(jīng)元腫瘤大多為低級別,也是PLGG的重要組成部分。二、病理學(xué)檢查的原則

需綜合組織學(xué)和分子遺傳學(xué)特征整合診斷,組織學(xué)診斷仍是診斷的基礎(chǔ),分子遺傳學(xué)特征作為重要的補充,提供額外的診斷和預(yù)后信息,提高診斷的準(zhǔn)確性,有助于治療和參加臨床試驗。兒童型彌漫性低級別膠質(zhì)瘤與局限性膠質(zhì)瘤和膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤的分子遺傳學(xué)特征有較廣泛的重疊,不可脫離組織學(xué)特征解讀分子遺傳學(xué)變異。相對而言,局限性膠質(zhì)瘤和膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤在組織學(xué)形態(tài)上的辨識度較高。二、病理學(xué)檢查的原則

未包含充分的分子遺傳學(xué)信息的膠質(zhì)瘤病理學(xué)診斷并不完整。因為,相比于組織形態(tài)的多變性,在同一個腫瘤內(nèi),其分子遺傳學(xué)特征具有較高的保守性;且只有充分地評估分子遺傳學(xué)特征,才能正確診斷一些形態(tài)學(xué)異質(zhì)性較明顯的腫瘤,同時獲得治療和預(yù)后的重要信息。PLGG的組織學(xué)、分子遺傳學(xué)特征與腫瘤類型并非一一對應(yīng),有時即使通過充分的組織學(xué)觀察和分子病理檢測依然難以精準(zhǔn)診斷,此時DNA甲基化聚類分析可進一步輔助診斷。PLGG通常由RAS/MAPK通路的基因變異驅(qū)動,且驅(qū)動基因的變異方式常與發(fā)病年齡、組織病理學(xué)級別及預(yù)后相關(guān),可根據(jù)患兒的年齡、腫瘤部位、驅(qū)動基因變異方式等將PLGG分為低危組、中危組和高危組。二、病理學(xué)檢查的原則

DNA甲基化檢測可發(fā)現(xiàn)分子表觀遺傳學(xué)層面的變異,是對分子遺傳學(xué)檢測方法的必要補充。DNA甲基化聚類分析已成為CNS腫瘤分類的有效輔助方法之一。第5版WHO

CNS腫瘤分類中將DNA甲基化聚類分析與腫瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)系分為必要診斷標(biāo)準(zhǔn)、理想診斷標(biāo)準(zhǔn)或非必要診斷標(biāo)準(zhǔn)等。目前,對于無法通過其他檢測方法獲得精準(zhǔn)診斷的少數(shù)患兒、或需明確腫瘤分子亞型以指導(dǎo)治療的腫瘤類型、或WHO

CNS腫瘤分類中將DNA甲基化檢測作為必要診斷標(biāo)準(zhǔn)的腫瘤類型,均推薦進一步行DNA甲基化聚類分析檢測。二、病理學(xué)檢查的原則

然而,DNA甲基化聚類分析受限于資源及技術(shù)條件(包括但不限于組織量、設(shè)備、經(jīng)濟條件和數(shù)據(jù)庫積累)。此外,部分腫瘤通過DNA甲基化聚類分析仍難以歸類于具體亞型,有可能是新的腫瘤類型。因此,診斷過程中應(yīng)綜合DNA甲基化聚類分析結(jié)果及其他分子遺傳學(xué)信息和形態(tài)學(xué)特征后,方能做出精準(zhǔn)診斷;若分型不一致,則建議院級會診或前往有條件的神經(jīng)腫瘤?？撇±碇行臅\。

不同病理學(xué)類型PLGG的分子遺傳學(xué)特征、檢測方法及鑒別要點等詳見下表。不同病理學(xué)類型兒童低級別膠質(zhì)瘤的特征及推薦的檢測方法腫瘤病理學(xué)類型WHO級

(級)

主要分子遺傳學(xué)特征

推薦的檢測方法

備注毛細胞型星形細胞瘤1IDH野生

,BRAF-KIAA1549融合

,BRAF、NF1等

MAPK通路基因變異IHC、FISH、qPCR、Sanger測

序、NGS、DNA-MC毛黏液性星形細胞瘤作為該類型的亞型

描述

,更常見于學(xué)齡前兒童的鞍區(qū)病變(下丘腦或視交叉)彌漫性星形細胞瘤

,MYB或

MYBL1變異型1IDH野生

,MYB或MYBL1變異FISH、NGS、DNA-MC瘤細胞

GFAP陽性

,Olig2、MAP2陰性

,CD34陰性血管中心型膠質(zhì)瘤1IDH野生

,MYB變異FISH、NGS、DNA-MCMYB重排伴侶基因以

QKI多見

;瘤細胞GFAP陽性

,Olig2、CD34陰性

,EMA核

旁點狀陽性青少年多形性低級別神經(jīng)上皮腫瘤1IDH野生

,BRAF,FGFR家族或

MAPK通路基因變異IHC、qPCR、Sanger測序、NGS、DNA-MCCD34在腫瘤細胞和腫瘤周圍神經(jīng)元成分

,以BRAFV600E突變和

FGFR2/3基因融合多見不同病理學(xué)類型兒童低級別膠質(zhì)瘤的特征及推薦的檢測方法腫瘤病理學(xué)類型WHO級

(級)

主要分子遺傳學(xué)特征

推薦的檢測方法

備注彌漫性低級別膠質(zhì)瘤

,MAPK信號通路變異-IDH野生

,FGFR1、BRAF突變或

MAPK通路

基因變異IHC、FISH、qPCR、Sanger測序、NGS、DNA-MC常見于兒童、青少年或20~40歲的成人

;IDH/H3野生型且缺乏

CDKN2A純合

缺失

,最常見FGFR和

BRAF的變異

,WHOCNS分類尚未建立神經(jīng)節(jié)細胞膠質(zhì)瘤1IDH野生

,BRAF等

MAPK通路活化相關(guān)基因變異IHC、FISH、qPCR、Sanger測

序、NGS、DNA-MC第5版

WHOCNS分類未建立間變性神

經(jīng)節(jié)細胞膠質(zhì)瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)

,尚需更多研究證實

,臨床中應(yīng)加以關(guān)注胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮腫瘤1IDH野生

,FGFR1變異(內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)

,融合或無義突變)IHC、FISH、qPCR、Sanger測序、NGS、DNA-MC常見于兒童和青少年癲癇相關(guān)性膠質(zhì)瘤

,癲癇表現(xiàn)為皮質(zhì)內(nèi)多結(jié)節(jié)生長方式

,以少突膠質(zhì)樣細胞形成柱狀結(jié)構(gòu)

注:WHO為世界衛(wèi)生組織,IHC為免疫組織化學(xué)染色,FISH為熒光原位雜交檢測,qPCR為實時熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng),NGS為二代基因測序,DNA-MC為DNA甲基化聚類分析,CNS為中樞神經(jīng)系統(tǒng);“-”為WHO只定義為低級別,未區(qū)分1、2級推薦意見推薦意見5:對所有腫瘤進行組織學(xué)觀察和免疫組織化學(xué)檢查,無論是否有條件完成相關(guān)分子病理檢測,盡可能在組織學(xué)上初步區(qū)分是彌漫性膠質(zhì)瘤亦或其他低級別神經(jīng)上皮腫瘤,并加注注“NOS(nototherwisespecified,非特指)”(證據(jù)等級:高;推薦強度:強)。推薦意見推薦意見6:盡可能對PLGG進行充分的分子遺傳學(xué)評估,完成整合診斷。在分子病理檢測前應(yīng)進行嚴(yán)格的病理學(xué)質(zhì)控(證據(jù)等級:高;推薦強度:強)。推薦意見7:對于組織學(xué)和分子遺傳學(xué)特征無法歸類的情況,通過DNA甲基化聚類分析有助于鑒別診斷或發(fā)現(xiàn)新的腫瘤類型(證據(jù)等級:高;推薦強度:弱)。三、病理學(xué)診斷的規(guī)范術(shù)語

膠質(zhì)瘤的病理學(xué)診斷應(yīng)當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化,并按第5版WHO

CNS腫瘤分類進行整合診斷。分層診斷信息包括:(1)整合診斷;(2)組織病理學(xué)診斷;(3)WHO分級;(4)分子遺傳學(xué)信息。應(yīng)明確腫瘤部位、標(biāo)本類型、檢測方法和變異類型等關(guān)鍵信息。三、病理學(xué)診斷的規(guī)范術(shù)語

膠質(zhì)瘤惡性程度的分級體系有別于體部腫瘤分級,故WHO建議其分級術(shù)語使用“CNS

WHO+級別”。第5版WHO膠質(zhì)瘤分級是腫瘤類型內(nèi)分級,強調(diào)腫瘤類型內(nèi)的生物學(xué)相似性。CNS

WHO分級反映的是基于腫瘤自然病程的預(yù)后結(jié)果,而非接受規(guī)范診治后的轉(zhuǎn)歸。三、病理學(xué)診斷的規(guī)范術(shù)語

診斷過程中未能獲得WHO指定的診斷信息或不確定診斷為某一腫瘤類型時,應(yīng)在診斷結(jié)論加后后綴“NOS”或“NEC(notelsewhereclassified,未確定分類)”。

后綴“NOS”特指尚未進行完整的分子病理檢測或檢測不成功。后綴“NEC”指的是盡管進行了充分的檢測并獲得可靠的結(jié)果,但檢測結(jié)果不符合WHO已收錄的腫瘤類型的標(biāo)準(zhǔn)診斷。推薦意見推薦意見8:實踐中應(yīng)充分解讀PLGG的形態(tài)學(xué)特征、關(guān)鍵免疫組織化學(xué)標(biāo)記及分子變異事件,證據(jù)充分的情況下,應(yīng)盡可能獲得精準(zhǔn)診斷分型和分級;完成整合診斷并非均需進行大Panel基因測序(證據(jù)等級:高;推薦強度:強)。推薦意見9:對于帶“NOS”或“NEC”后綴的“描述性診斷”,病理學(xué)診斷賦予分級時可描述為“相當(dāng)于組織學(xué)分級”(證據(jù)等級:中;推薦強度:強)。三、病理學(xué)診斷的規(guī)范術(shù)語

在基層醫(yī)院或不具備神經(jīng)病理學(xué)診斷條件的單位,病理工作者仍需加強形態(tài)學(xué)診斷的培訓(xùn)?；谛螒B(tài)學(xué)診斷基礎(chǔ),充分理解診斷必要信息的內(nèi)涵和層次關(guān)系,準(zhǔn)確使用“NOS”和“NEC”,并給出進一步完善診斷的檢測建議,必要時請神經(jīng)病理專科醫(yī)生或建議至上級醫(yī)院會診。帶“NOS”或“NEC”后綴的“描述性診斷”被賦予“相當(dāng)于組織學(xué)分級”的病理分級具有一定的局限性,其受限于檢測條件或認識水平。因此,臨床使用其作為處置依據(jù)時應(yīng)充分考慮腫瘤的部位、生長方式、手術(shù)切除程度和病程等,并強烈建議多學(xué)科會診。四、PLGG病理學(xué)檢查的注意事項

病理學(xué)診斷應(yīng)對所有腫瘤進行組織學(xué)及免疫組織化學(xué)檢測。在標(biāo)本較少的情況下,為保證有充分的組織用于分子遺傳學(xué)變異分析,可省略用于分析分子遺傳學(xué)變異的免疫組織化學(xué)標(biāo)志物檢測(如:IDH1

R132H,BRAF

V600E,ATRX和H3K27M等),直接進行分子病理檢測。需要特別注意的是,所有進行分子病理檢測的新鮮組織或石蠟組織均需在檢測前進行嚴(yán)格的病理質(zhì)控。四、PLGG病理學(xué)檢查的注意事項

兒童腦膠質(zhì)瘤可能涉及遺傳腫瘤易感性綜合征,除了通過臨床特征和家族史進行診斷,還可通過二代基因測序發(fā)現(xiàn)可遺傳的致病性基因變異。在發(fā)現(xiàn)腦腫瘤相關(guān)性遺傳綜合征的病史線索時,需進一步檢查胚系基因變異。發(fā)現(xiàn)相應(yīng)遺傳腫瘤易感性綜合征,不僅有助于患兒本人監(jiān)測和預(yù)防腦或其他器官的多發(fā)性病變的出現(xiàn),同時可為整個家族人群提供遺傳性疾病的監(jiān)控和生育指導(dǎo)。四、PLGG病理學(xué)檢查的注意事項

DNA甲基化聚類分析需要注意的是:術(shù)中充分獲取腦腫瘤樣本仍然是取得準(zhǔn)確DNA甲基化特征的前提條件;DNA甲基化聚類分析也需考慮腫瘤的異質(zhì)性,且與腫瘤成分在檢測樣本中的純度、活性差異程度有關(guān)。

此外,目前DNA甲基化聚類分析主要用于分類,發(fā)現(xiàn)疑難或罕見的腫瘤類型,或鑒定某些與治療策略相關(guān)的腫瘤分子亞型。由于國家相關(guān)法律規(guī)定國人遺傳學(xué)信息不可外泄,若需進行DNA甲基化聚類分析,不建議將患兒遺傳學(xué)信息批量上傳至國外網(wǎng)站進行數(shù)據(jù)分析,建議在國內(nèi)有條件的神經(jīng)腫瘤專科病理中心會診完成。04外科手術(shù)原則外科手術(shù)原則

PLGG通常被偶然發(fā)現(xiàn)或伴發(fā)癲癇,患兒可無明顯的神經(jīng)功能障礙。術(shù)前需認真權(quán)衡積極手術(shù)切除腫瘤的相關(guān)風(fēng)險與潛在的神經(jīng)功能障礙風(fēng)險。腫瘤全切除的PLGG患兒10年總生存率可達90%,同時手術(shù)全切除也是無進展生存的主要預(yù)測因素。然而,目前尚缺乏有效的、可于術(shù)前輔助診斷PLGG的影像或生物學(xué)標(biāo)志物。對于術(shù)前初步判斷為低級別、非浸潤生長,且生長于手術(shù)可及位置、風(fēng)險較小和可控的腫瘤,手術(shù)治療的重要目標(biāo)是全切除腫瘤以期達到治愈。手術(shù)未能全切除而殘留的PLGG中,約50%的腫瘤在5年內(nèi)無任何進展,這部分患兒的長期生存預(yù)后也非常好。PLGG向高級別惡性轉(zhuǎn)化的比例不足10%，但長期甚至終身的反復(fù)檢查,仍可造成患兒和父母的心理壓力。外科手術(shù)原則

鑒于腫瘤的發(fā)生部位和生長特點不同,對于腫瘤呈浸潤生長或生長于難以手術(shù)切除的部位、可能導(dǎo)致明顯神經(jīng)功能障礙(如視路、腦干彌漫生長的膠質(zhì)瘤)的患兒,手術(shù)目的還包括減瘤、解除腦積水、緩解癥狀、降低惡性轉(zhuǎn)化風(fēng)險和明確病理學(xué)診斷。外科手術(shù)原則

對于影像學(xué)特征典型、診斷較為明確的視路和下丘腦低級別膠質(zhì)瘤,由于手術(shù)或活組織檢查可能導(dǎo)致相應(yīng)的神經(jīng)功能障礙,因此并不推薦手術(shù)治療;當(dāng)腫瘤巨大、占位效應(yīng)明顯、合并腦積水,或觀察過程中發(fā)現(xiàn)腫瘤進展需要啟動治療時,為獲得組織學(xué)和分子病理學(xué)診斷并制定相應(yīng)的系統(tǒng)性治療方案,可考慮手術(shù)切除或進行活組織檢查。

合并癲癇的皮質(zhì)或皮質(zhì)下PLGG,可以參照癲癇的手術(shù)原則,采用術(shù)中神經(jīng)電生理監(jiān)測技術(shù)進行癲癇灶定位,同時加強圍手術(shù)期癲癇的預(yù)防、控制和管理。推薦意見推薦意見10:建議術(shù)前通過多學(xué)科討論確定手術(shù)目的和切除程度(證據(jù)等級:高;推薦強度:強)。推薦意見11:激光間質(zhì)熱療可以作為手術(shù)難以到達部位腫瘤的治療選擇(證據(jù)等級:中;推薦強度:弱)。推薦意見推薦意見12:分子病理學(xué)診斷在目前PLGG診治和預(yù)后判斷中的作用日益凸顯,為獲得組織標(biāo)本的活組織檢查術(shù)風(fēng)險較低,對于腫瘤難以切除的患兒值得推薦(證據(jù)等級:中;推薦強度:強)。05放療原則一、放療適應(yīng)證

雖然放療對PLGG的療效確切,但由于PLGG患兒預(yù)后好,生存期長,放療相關(guān)遠期不良反應(yīng)及對生活質(zhì)量的影響往往限制其應(yīng)用。研究數(shù)據(jù)表明,放療范圍及劑量與認知功能下降、內(nèi)分泌功能障礙、血管病變、生長遲緩以及繼發(fā)腫瘤等風(fēng)險增加相關(guān),且放療時年齡越小則風(fēng)險越高。但現(xiàn)有的放療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率的數(shù)據(jù)大多基于二維普通放療或三維適形放療技術(shù),而新進的精準(zhǔn)放療技術(shù)如調(diào)強放療、質(zhì)子放療可更好地減少對正常組織的照射,因此應(yīng)有新的臨床研究重新評估放療獲益與相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生的增益風(fēng)險比,以指導(dǎo)放療。一、放療適應(yīng)證

目前,對于不可切除的PLGG,通常在假設(shè)延遲放療不影響疾病轉(zhuǎn)歸的情況下,首先給予化療或靶向治療,出現(xiàn)進展再考慮放療。NF1相關(guān)視路膠質(zhì)瘤患兒較非NF1患兒放療后發(fā)生血管病變(煙霧病)、第二腫瘤或認知功能下降等不良反應(yīng)的風(fēng)險高,因此通常首選化療。但對于存在高危因素的患兒,如病理學(xué)類型為彌漫性星形細胞膠質(zhì)瘤、腫瘤位于中腦或丘腦等,推遲放療可能降低患兒的總生存期,因此應(yīng)充分權(quán)衡疾病進展帶來的致死風(fēng)險與放療不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險,而不可無限期推遲放療甚至避免放療。此外,對于化療或靶向治療失敗的PLGG患兒也應(yīng)積極考慮應(yīng)用放療控制疾病的進展。推薦意見推薦意見13:放療主要應(yīng)用于以下患兒：(1)年齡>3歲且腫瘤未全切除,伴有神經(jīng)功能缺損癥狀;(2)腫瘤持續(xù)進展;(3)多線治療失敗的患兒。

年齡≤3歲的患兒建議通過化療延遲放療或避免放療(證據(jù)等級:中;推薦強度:強)。推薦意見推薦意見14:對于NF1相關(guān)視路膠質(zhì)瘤,放療不宜作為初始選擇,僅在多線化療后腫瘤未控制或進展時作為挽救性治療手段。而對于非NF1相關(guān)視路膠質(zhì)瘤,放療可有效控制腫瘤,保留甚至改善患兒視力(證據(jù)等級:低;推薦強度:強)。推薦意見推薦意見15:對于組織病理學(xué)為彌漫性星形細胞膠質(zhì)瘤或腫瘤位于中腦或丘腦的患兒,盡早放療可能帶來生存獲益(證據(jù)等級:中;推薦強度:弱)。二、放療技術(shù)

為更好地保護正常腦組織,減少放療相關(guān)晚期不良反應(yīng),PLGG首選調(diào)強放療技術(shù),有條件的情況下可以采用質(zhì)子放療。在模擬定位中,除了采用傳統(tǒng)的頭膜小面罩配合體板進行頭部固定,也可以使用由新型復(fù)合材料碳纖維支架、彈性頭托和頭部定位膜組成的頭部固定系統(tǒng)進行固定,可提高固定精度、頭部塑形服帖度及患兒的舒適度;對于脊髓PLGG,定位時根據(jù)腫瘤所在部位(頸部、胸部、腰骶部)選擇相應(yīng)固定裝置。由于兒童尤其是低齡患兒容易哭鬧,放療定位配合度低,難以固定,因此可以適當(dāng)使用鎮(zhèn)靜藥物或由麻醉醫(yī)生實施麻醉。研究表明,兒童對于放療容易產(chǎn)生焦慮及恐懼心理,因此鼓勵有條件的醫(yī)療機構(gòu)通過對患兒及家庭進行積極的心理疏導(dǎo)及干預(yù),幫助患兒有效地配合放療。推薦意見推薦意見16:放療技術(shù)應(yīng)采用三維適形放療或調(diào)強放療技術(shù)(證據(jù)等級:高;推薦強度:強)。推薦意見17:放療定位通常使用頭膜小面罩配合體板進行頭部體位固定,采用CT平掃模擬定位,有條件的單位可采用MRI模擬定位(證據(jù)等級:中;推薦強度:強)。推薦意見18:部分兒童可能存在無法配合放療定位的情況,可以使用鎮(zhèn)靜催眠類藥物如水合氯醛,或由麻醉醫(yī)生行靜脈麻醉(證據(jù)等級:中;推薦強度:強)。三、放療靶區(qū)及放療劑量

對于PLGG靶區(qū)的勾畫,強烈推薦進行CT與MR圖像融合,低級別膠質(zhì)瘤通常強化不明顯,需要進一步參考FLAIR或T2WI序列確定腫瘤靶區(qū)(GTV)。如有正電子發(fā)射斷層顯像(PET)的影像資料,可增加PET圖像的融合,幫助更好地確定GTV的范圍。擬定臨床靶區(qū)(CTV)范圍時,為減輕放療對正常腦組織的損傷,可以適當(dāng)縮小CTV的外放范圍。有研究表明,CTV甚至可以縮小至外放5mm,也不增加腫瘤邊緣組織的復(fù)發(fā)率。三、放療靶區(qū)及放療劑量

在放療劑量方面,照射總劑量因腫瘤發(fā)病部位而異。對于脊髓PLGG,考慮到正常脊髓的耐受性,放療總劑量多為45GY;而位于顱內(nèi)的腫瘤,放療總劑量可達54GY。由于放療遠期神經(jīng)功能損傷與單次劑量較高有明顯的相關(guān)性,因此不推薦對PLGG采用低分割劑量模式,而常規(guī)分割劑量1.8~2.0GY/次是目前標(biāo)準(zhǔn)的分割模式。推薦意見推薦意見19:放療靶區(qū)范圍的確定需要參考術(shù)前和術(shù)后的MRI影像,PLGG的CTV通常為GTV外放10mm(證據(jù)等級:中;推薦強度:強)。推薦意見20:PLGG的放療總劑量通常為45~54GY,均采用常規(guī)分割劑量1.8~2.0GY/次(證據(jù)等級:中;推薦強度:強)。06系統(tǒng)性治療原則系統(tǒng)性治療原則

大多數(shù)腦和脊髓PLGG表現(xiàn)為非侵襲性臨床行為,較少惡性轉(zhuǎn)化(<10%),手術(shù)全切除是PLGG最重要的預(yù)后因素,全切除術(shù)后不需要輔助治療,這類患兒的復(fù)發(fā)率<20%。然而,對于中線深部結(jié)構(gòu)、視路、腦干或伴隨播散的PLGG無法手術(shù)全切除。化療是PLGG臨床惡化或影像學(xué)進展時的首選治療方式。

由于嬰幼兒低級別膠質(zhì)瘤生長快,患兒死于疾病的風(fēng)險高,一經(jīng)診斷應(yīng)立即開始化療,不應(yīng)觀察等待。3歲以上PLGG如果癥狀不明顯,予隨訪觀察,觀察期間腫瘤進展或出現(xiàn)癥狀,則開始化療。推薦意見推薦意見21:嬰幼兒PLGG未手術(shù)或手術(shù)未全切除者,不予觀察,即刻開始化療;3歲以上PLGG手術(shù)未全切除且有癥狀者,或隨訪觀察期間腫瘤進展者,予以化療(證據(jù)等級:高;推薦強度:強)。一、一線治療方案1.傳統(tǒng)藥物化療:

PLGG最常用的一線化療方案為CV方案和TPCV方案。CV方案為卡鉑(CBP)+長春新堿(VCR)。TPCV方案為硫鳥嘌呤(Thioguanine)+丙卡巴肼(Procarbazine)+洛莫司汀(Lomustine)+VCR。這兩種方案療效相當(dāng),客觀反應(yīng)率約為50%。但TPCV方案含烷化劑多,遠期第二腫瘤發(fā)生率高,不推薦用于NF1患兒。此外,TPCV方案片劑多,幼兒不易服用。一、一線治療方案1.傳統(tǒng)藥物化療:

CV或TPCV化療方案約對50%的患兒無效。在一項優(yōu)化CV方案的隨機對照臨床研究中,與CV方案相比,CV方案聯(lián)合依托泊苷并不能提高療效,客觀有效率分別為46.4%和41%;而且聯(lián)合依托泊苷治療后,4級血液學(xué)毒性和3/4級感染的發(fā)生率更高。此外,有研究表明,多靶點抗腫瘤血管生成藥物重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合CV方案有助于提高有效率并縮短起效時間。一項單臂Ⅱ期研究顯示,既往未經(jīng)化療的PLGG經(jīng)長春花堿單藥治療后的客觀反應(yīng)率約為26%,5年無進展生存率為53%。在這項試驗的基礎(chǔ)上,一些國家或機構(gòu)將長春花堿作為一線治療。推薦意見推薦意見22:PLGG的一線化療方案推薦CV方案或TPCV方案(證據(jù)等級:高;推薦強度:強)。長春花堿是PLGG的一種可選化療方案(證據(jù)等級:中;推薦強度:弱)。不推薦在CV方案基礎(chǔ)上聯(lián)合依托泊苷(證據(jù)等級:高;推薦強度:強)。一、一線治療方案2.靶向藥物治療:

RAS/MAPK通路激活在PLGG中占主導(dǎo)地位。具有相應(yīng)分子靶點改變的患兒可以選擇靶向治療。一項隨機對照Ⅱ期研究顯示,第一代BRAF突變抑制劑達拉非尼(Dabrafenib)聯(lián)合MEK抑制劑曲美替尼(Trametinib)一線治療具有BRAF突變PLGG的客觀反應(yīng)率和無進展生存期可能優(yōu)于CV方案。達拉非尼聯(lián)合曲美替尼已被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療BRAFV600E突變的PLGG。一、一線治療方案2.靶向藥物治療:

對于具有BRAF融合的PLGG,MEK抑制劑曲美替尼具有一定活性。而第一代BRAF抑制劑,如達拉非尼、維莫非尼(Vemurafenib),由于無法靶向RAF激酶二聚體,并可能導(dǎo)致MAPK通路異常激活,促進腫瘤加速生長,因此不適合用于BRAF融合患兒的治療。第二代BRAF抑制劑托沃拉非尼(Tovorafenib)可阻斷BRAF二聚體并減少異常通路激活。復(fù)發(fā)或難治性BRAF融合PLGG經(jīng)托沃拉非尼治療后客觀緩解率可達50%。另外,BRAF融合PLGG可否選擇托沃拉非尼一線治療的研究正在進行中。一、一線治療方案2.靶向藥物治療:

85%~95%的室管膜下巨細胞型星形細胞瘤患兒具有TSC1/2基因突變,導(dǎo)致mToR通路異常激活。mToR選擇性抑制劑依維莫司(Everolimus)對室管膜下巨細胞型星形細胞瘤治療有效。推薦用于不適合手術(shù)切除的TSC相關(guān)的室管膜下巨細胞型星形細胞瘤。

拉羅替尼適用于全年齡段的NTRK融合實體瘤患者。恩曲替尼適用于年齡≥12歲的