肝細(xì)胞癌合并微血管侵犯的外科治療探索

肝細(xì)胞癌合并微血管侵犯的外科治療探索內(nèi)容微血管侵犯MVI基礎(chǔ)知識(shí)與診斷肝癌伴微血管侵犯外科治療現(xiàn)狀索拉非尼治療肝癌伴MVI的探索什么是微血管侵犯微血管侵犯（MicrovascularinvasionMVI）也稱微血管癌栓，主要是指在顯微鏡下于內(nèi)皮細(xì)胞襯覆的血管腔內(nèi)見(jiàn)到癌細(xì)胞巢團(tuán)。MVI多見(jiàn)于癌旁肝組織內(nèi)的門靜脈小分支（含腫瘤包膜內(nèi)血管）這與門靜脈血流動(dòng)力學(xué)紊亂成為肝癌主要的出瘤血管有關(guān)。MVI是肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)，也是臨床肝癌術(shù)后抗復(fù)發(fā)治療的重要病理學(xué)指征。鏡下衛(wèi)星結(jié)節(jié)起源于MVI，當(dāng)兩者在組織學(xué)上不易區(qū)分時(shí)可診斷為衛(wèi)星結(jié)節(jié)。原發(fā)性肝癌規(guī)范化病理診斷指南（2015年版）腫瘤直徑越大，微血管侵犯發(fā)生率越高PawlikTM,Livertransplant2005;11:1086-92合并血管侵犯的百分比%腫瘤直徑（cm）注：*代表與腫瘤直徑≤3.0cm組差異顯著(P<0.05)原發(fā)瘤直徑MVI發(fā)生率<3cm25%3~5cm40%5~6.5cm55%>6.5cm63%>8cm90%大血管侵犯微血管侵犯TMPawlik.等對(duì)多中心1986-2000年手術(shù)治療的肝癌1073例患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)：隨原發(fā)腫瘤直徑增大，微血管侵犯的發(fā)生率逐漸上升；原發(fā)瘤直徑可預(yù)測(cè)MVI。原發(fā)灶通過(guò)微血管侵犯實(shí)現(xiàn)肝內(nèi)和肝外轉(zhuǎn)移1.RobbinsBasicPathology8thedition.Neoplasia.Carcinogenesis.AbilitytoInvadeandMetastasize.2007原發(fā)癌轉(zhuǎn)化細(xì)胞基底膜宿主淋巴細(xì)胞細(xì)胞外基質(zhì)血小板轉(zhuǎn)移癌克隆擴(kuò)增，生長(zhǎng)，多樣化，血管生成轉(zhuǎn)移性亞克隆粘附侵襲基底膜通過(guò)細(xì)胞外基質(zhì)通道血管內(nèi)與宿主淋巴樣細(xì)胞的相互作用血管侵犯粘附到基底膜外滲轉(zhuǎn)移沉積血管生成生長(zhǎng)肝內(nèi)肝外PVTT門靜脈癌栓遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶多結(jié)節(jié)2.PLoSOne.2015;10(8)e0135298.3.HPBSurgery,1996,Vol.10,pp.97-104微血管侵犯大血管侵犯MVI與腫瘤在肝內(nèi)外轉(zhuǎn)移密切相關(guān)內(nèi)容微血管侵犯MVI基礎(chǔ)知識(shí)與診斷肝癌伴微血管侵犯外科治療現(xiàn)狀索拉非尼治療肝癌伴MVI的探索

早期復(fù)發(fā)(early

recurrence/secondary

metastasis):

術(shù)后2年之內(nèi)復(fù)發(fā)高危因素：

微血管侵犯、非解剖性肝切除、AFP>32ng/mL、

Edmondson肝細(xì)胞癌（Ⅲ和Ⅳ）

晚期復(fù)發(fā)(laterecurrence/denovodevelopment):

術(shù)后2年之后復(fù)發(fā)高危因素：慢性病毒性肝炎、肝硬化、多發(fā)性腫瘤、

腫瘤大體分型1.ImamuraH,etal.JHepatol,2003;38:200-207.2.Kim

H,et

al.YonseiMedJ,2009,50:789-795.

肝癌術(shù)后早期轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)與微血管侵犯密切相關(guān)微血管侵犯顯著增加肝癌患者術(shù)后

復(fù)發(fā)和肝外轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)1.RoayaieS,etal.Gastroenterology.2009;137(3):850-5.2.JunL,etal.Oncologist.2012;17(7):963-9.合并微血管癌栓者手術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著升高1。P=0.001肝癌伴微血管侵犯與不伴微血管侵犯患者術(shù)后相比肝外轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比(HR)高達(dá)10.972。肝癌伴MVI顯著降低術(shù)后總生存和無(wú)復(fù)發(fā)生存率累積總生存率%無(wú)MVI有MVI71%16%86%58%累積無(wú)復(fù)發(fā)生存率%無(wú)MVI有MVI12%12%69%48%Zhaowc,etal.EurJSurg

Oncol.2013Aug;39(8)_858-64一項(xiàng)回顧性研究分析266例手術(shù)切除后的HCC患者，術(shù)后病理檢查64例伴MVI，202例無(wú)MVI伴MVI的HCC患者，術(shù)后總生存率和無(wú)復(fù)發(fā)生存率顯著降低（

均P<0.001）。手術(shù)后時(shí)間（月）手術(shù)后時(shí)間（月）1年2年1年2年SumieS,etal.AnnSurgOncol.2014;21:1002–1009微血管侵犯程度越高，肝切除術(shù)后生存越差abSumieS.等回顧性分析了207例HCC術(shù)后患者，其中50%無(wú)MVI、28%輕度MVI，22%重度MVI；輕度MVI定義為：腫瘤周圍受侵血管數(shù)目1-5(如圖a)；重度MVI：腫瘤周圍受侵血管數(shù)目>5個(gè)(如圖b)；這種MVI分型可預(yù)測(cè)HCC患者的術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和生存（除輕度vs.重度MVI間無(wú)復(fù)發(fā)生存P>0.01，其余任意兩組間無(wú)復(fù)發(fā)生存和無(wú)病生存均有顯著差異）。2年5年75.9%91.5%47.2%70.4%32.7%51.4%a.腫瘤直徑0-2cmb.腫瘤直徑>2cmAnnSurg

Oncol(2013)20:1223–1229

病灶大于2cm的肝癌伴MVI術(shù)后生存較差Shindoh等對(duì)全球6個(gè)中心的1109例進(jìn)行肝切除術(shù)的肝癌患者進(jìn)行分析，其中375例（33.8%）的患者合并MVI，中位隨訪時(shí)間40.3個(gè)月。結(jié)論：對(duì)于直徑>2cm的肝癌患者，合并MVI比未合并MVI者長(zhǎng)期生存顯著更差（P<0.0001）。內(nèi)容微血管侵犯MVI基礎(chǔ)知識(shí)與診斷肝癌伴微血管侵犯外科治療現(xiàn)狀索拉非尼治療肝癌伴MVI的探索索拉非尼雙重機(jī)制減少術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)索拉非尼同時(shí)抑制腫瘤血管生成及癌細(xì)胞增殖肝癌術(shù)后RAF-MEK-ERK通路表達(dá)促進(jìn)腫瘤復(fù)發(fā)，索拉非尼抑制相關(guān)通路，延緩HCC復(fù)發(fā)時(shí)間PDGFVEGF水平增高1.AnnalsofHepatology.2008;7(1):46-512.當(dāng)代醫(yī)學(xué).2014年12月第20卷第36期總第371期生長(zhǎng)因子EGFVEGFPDGF……EFGRVEGFRPDGFRRASRAFMEKERK細(xì)胞增殖索拉非尼索拉非尼新生血管形成微血管侵犯患者術(shù)前索拉非尼治療，療效確切一項(xiàng)開(kāi)放性、多中心

II期臨床試驗(yàn)，納入30例可手術(shù)切除的早期肝癌患者術(shù)前口服索拉非尼400mgbid4周，術(shù)后病理標(biāo)本分析：48%合并微血管侵犯客觀緩解率術(shù)后病理檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死的比例早期可手術(shù)切除的肝癌患者術(shù)前接受短期索拉非尼治療，抗腫瘤效果確切；術(shù)前索拉非尼治療與術(shù)后病理標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)的腫瘤壞死相關(guān)。9thILCAAnnualconferenceposter0-031.6thSep2015.

HCC合并微血管侵犯術(shù)后索拉非尼治療納入標(biāo)準(zhǔn)肝切除術(shù)后分化不良單個(gè)腫瘤

微血管侵犯/衛(wèi)星灶Child–PughAECOGPS0索拉非尼(N=14)無(wú)索拉非尼/系統(tǒng)治療(N=17)終點(diǎn)指標(biāo)

無(wú)復(fù)發(fā)生存率復(fù)發(fā)時(shí)間術(shù)后14天開(kāi)始，400mg/qd，治療4個(gè)月臺(tái)灣一項(xiàng)雙臂開(kāi)放對(duì)照Ⅱ期研究：研究設(shè)計(jì)WangSN,etal.HepatologyRes,2013N=31隨訪19個(gè)月微血管侵犯11例微血管侵犯7例主要結(jié)果：TTR（至復(fù)發(fā)時(shí)間）索拉非尼組較對(duì)照組中位無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間顯著延長(zhǎng)達(dá)8個(gè)月（P=0.006），

索拉非尼組21.45+1.98M，對(duì)照組13.44+2.66M中位RFS對(duì)照組是8M,索拉非尼組至觀察截至日期尚未達(dá)到復(fù)發(fā)率在兩組差別顯著:70.7%VS29.4%Cox回歸分析顯示是否使用索拉非尼是唯一獨(dú)立術(shù)后復(fù)發(fā)影響因素結(jié)論：HCC肝切輔助以預(yù)防早期復(fù)發(fā)是索拉非尼的潛在適應(yīng)癥。累積RFS證明了索拉非尼預(yù)防復(fù)發(fā)的有效性復(fù)發(fā)率(%)至復(fù)發(fā)時(shí)間（月）無(wú)復(fù)發(fā)生存期(月)均值中位數(shù)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)差評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)差對(duì)照組n=1770.713.442.668.001.12索拉非尼n=1429.421.451.98－－P值0.0140.0060.006

HCC合并微血管侵犯術(shù)后索拉非尼治療臺(tái)灣一項(xiàng)雙臂開(kāi)放Ⅱ期研究：研究結(jié)果無(wú)復(fù)發(fā)時(shí)間顯著延長(zhǎng)復(fù)發(fā)率大幅降低復(fù)發(fā)率生存率顯著升高累積無(wú)復(fù)發(fā)生存率復(fù)發(fā)時(shí)間（月）與單純手術(shù)相比，肝癌患者術(shù)后聯(lián)合索拉非尼治療大大降低術(shù)后復(fù)發(fā)，顯著提高無(wú)復(fù)發(fā)生存率、延長(zhǎng)中位無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間長(zhǎng)達(dá)8個(gè)月（P=0.006）。P=0.006P=0.006微血管侵犯MVI是肝細(xì)胞癌重要的生物學(xué)特性，MVI在肝內(nèi)可以播散轉(zhuǎn)移形