藥物化學(xué)MedicinalChemistry58課件

福建衛(wèi)生職業(yè)技術(shù)學(xué)院藥物化學(xué)MedicinalChemistry延時符04第五章

鎮(zhèn)靜催眠藥08鎮(zhèn)靜藥(sedatives)能緩和激動，消除躁動，恢復(fù)安靜情緒的藥物；催眠藥(hypnotics)引起類似生理性睡眠的藥物。第一節(jié)

鎮(zhèn)靜催眠藥小劑量鎮(zhèn)靜中等劑量催眠大劑量深度抑制（麻醉）過量死亡（自殺）鎮(zhèn)靜藥和催眠藥并無本質(zhì)區(qū)別，常因劑量不同而產(chǎn)生不同效果。09鎮(zhèn)靜催眠藥的分類一、苯二氮?類二、非苯二氮?類GABAA受體激動劑三、巴比妥與其他類等10一、苯二氮?類氯氮?地西泮苯并二氮?基本結(jié)構(gòu)11地西泮-結(jié)構(gòu)與命名化學(xué)名為1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氫-2H-1,4-苯并二氮雜?-2-酮，又名安定。12地西泮-結(jié)構(gòu)特點結(jié)構(gòu)特征為七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)、1位甲基、5位苯基、7位氯。13地西泮-理化性質(zhì)口服本品后，在胃酸作用下，發(fā)生4,5位開環(huán)，當(dāng)開環(huán)的衍生物進(jìn)入堿性的腸道后，又閉環(huán)成原藥，故口服不影響藥物的生物利用度。14地西泮-體內(nèi)代謝15地西泮-藥理作用本品具有抗焦慮、鎮(zhèn)靜、催眠、抗癲癇等作用。臨床用于治療焦慮癥、失眠及各種神經(jīng)官能癥；地西泮靜脈注射是目前治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥物。16化學(xué)名：5-苯基-3-羥基-7-氯-1,3-二氫-2H-1,4-苯并二氮雜?-2-酮，又名去甲羥安定、舒寧。奧沙西泮-結(jié)構(gòu)與命名17奧沙西泮-結(jié)構(gòu)特征結(jié)構(gòu)特征為七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)、3位羥基、5位苯基、7位氯、C-3位為手性中心。[性質(zhì)]與安定類似，也具有酰胺及烯胺結(jié)構(gòu)，遇酸、堿、受熱易水解，生成乙醛酸和氨及2-苯甲?；?4-氯苯胺H+安定無此反應(yīng)NaNO2β-萘酚偶氮化合物（橙色）18本品為地西泮的代謝產(chǎn)物，口服吸收較好，分子中羥基易與葡萄糖醛酸結(jié)合而失去活性，經(jīng)腎臟排泄，體內(nèi)蓄積小，藥理作用與地西泮相似但較弱，副作用較少。本品用于治療焦慮癥，也可用于失眠和癲癇的輔助治療。奧沙西泮-藥理作用19化學(xué)名：6-苯基-8-氯-4H-[1,2,4]-三氮唑[4,3-a][1,4]苯并二氮雜?，又名舒樂安定。艾司唑侖-結(jié)構(gòu)與命名20艾司唑侖-結(jié)構(gòu)特征結(jié)構(gòu)特征為七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)、1,2位并三氮唑環(huán)、5,6位亞胺結(jié)構(gòu)。21艾司唑侖-理化性質(zhì)本品具有亞胺結(jié)構(gòu)，在室溫酸性條件下，5,6位可發(fā)生水解開環(huán)，再在堿性條件下則可逆性環(huán)合，對其生物利用度無影響。22艾司唑侖-理化性質(zhì)本品在稀鹽酸溶液中加熱煮沸，放冷后能發(fā)生重氮化-偶合反應(yīng)。23艾司唑侖-藥理作用本品作用強(qiáng)，用量小，毒副作用小，治療安全范圍大。用于失眠、緊張、焦慮及癲癇大發(fā)作、癲癇小發(fā)作和術(shù)前鎮(zhèn)靜等。24苯二氮?類-代表藥物25二、非苯二氮?類GABAA受體激動劑非苯二氮?類GABAA受體激動劑的作用機(jī)制通過選擇性作用于苯二氮?ω1受體亞型（GABAA受體的一部分），以增加GABA的傳遞，調(diào)節(jié)氯離子通道，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠的作用。本類藥物與苯二氮?類相比，具有選擇性高，后遺效應(yīng)、耐受性、藥物依賴性和停藥戒斷癥狀輕微，安全范圍大，濫用的可能性較小。26臨床常用藥物有咪唑并吡啶結(jié)構(gòu)的唑吡坦、吡咯酮類的佐匹克隆、吡唑并嘧啶類的扎來普隆。二、非苯二氮?類GABAA受體激動劑-代表藥物27酒石酸唑吡坦-結(jié)構(gòu)與命名化學(xué)名：N,N,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺-L-(+)-酒石酸鹽。28本品可選擇性的激動苯二氮?類ω1受體，具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)靜、催眠作用，但抗焦慮、肌肉松馳作用和抗驚厥作用較弱。本品使用劑量小，作用時間短，很少產(chǎn)生耐受性和成癮性，已成為臨床上主要的鎮(zhèn)靜催眠藥，主要用于各種失眠癥的治療。酒石酸唑吡坦-藥理作用29三、巴比妥類和其他類一些具有酰胺結(jié)構(gòu)的雜環(huán)化合物、氨基甲基酯類和醛類化合物，如巴比妥類、甲丙氨酯、格魯米特、甲喹酮、甲乙哌酮、水合氯醛等也作為臨床上的鎮(zhèn)靜催眠藥，但現(xiàn)在已經(jīng)很少應(yīng)用。33巴比妥類藥物早期為臨床上經(jīng)典的鎮(zhèn)靜催眠藥，因其副作用較大，在鎮(zhèn)靜催眠方面的用途已日益減少，目前臨床主要用于抗驚厥、抗癲癇和麻醉及麻醉前給藥。一、巴比妥類-結(jié)構(gòu)特征分類：長時 苯巴比妥

t1/2=6-8hr鎮(zhèn)靜、催眠、抗癲癇中時 異戊巴比妥

t1/2=3-6hr鎮(zhèn)靜、催眠、麻醉前給藥短時司可巴比妥

t1/2=3hr鎮(zhèn)靜、催眠、麻醉前給藥超短時硫噴妥鈉（海索巴比妥）

t1/2

數(shù)分鐘催眠、靜脈麻醉

一、巴比妥類-理化性質(zhì)1.物理性質(zhì)

巴比妥類藥物一般為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，加熱多能升華，不溶于水，易溶于乙醇及有機(jī)溶劑。含硫巴比妥類藥物，有不適臭味。2.化學(xué)性質(zhì)弱酸性

水解性

與金屬離子成鹽

弱酸性

巴比妥類藥物結(jié)構(gòu)存在互變異構(gòu)現(xiàn)象，即丙二酰脲的內(nèi)酰胺（酮式）和內(nèi)酰亞胺醇（烯醇式）互變異構(gòu)，故顯弱酸性（酰亞胺），能成鈉鹽。

弱酸性不溶于水，成鹽后能溶于水。酸性比碳酸弱，吸收空氣中CO2析出沉淀。水解性

巴比妥類藥物中的丙二酰脲結(jié)構(gòu)使其具有水解性，水解程度及產(chǎn)物與水解條件有關(guān)，隨溫度和pH值的升高，水解速度加快。濕潤的紅色石磊試紙變藍(lán)。

（1）與銀鹽反應(yīng)

在碳酸鈉溶液中與硝酸銀試液作用，生成白色可溶性的一銀鹽，加入過量的硝酸銀試液，可生成白色不溶性的二銀鹽沉淀。

與金屬離子成鹽反應(yīng)

與金屬離子成鹽反應(yīng)

（2）與吡啶和硫酸銅反應(yīng)

與吡啶-硫酸銅試液作用顯紫色或生成紫色沉淀，含硫巴比妥顯綠色(用于區(qū)別含硫巴比妥類藥物)。

含硫巴比妥

不含硫巴比妥

鑒別35苯巴比妥-結(jié)構(gòu)與命名

化學(xué)名：5-乙基-5-苯基-2,4,6(1H,3H,5H)-嘧啶三酮,又名魯米那。36苯巴比妥-理化性質(zhì)

本品固體在干燥空氣中較穩(wěn)定，其鈉鹽水溶液放置易水解，生成2-苯基丁酰脲而失去活性。為避免水解失效，苯巴比妥鈉宜制成粉針劑供藥用，臨用前需新鮮配制。37苯巴比妥-藥理作用

本品具有鎮(zhèn)靜催眠、抗驚厥和抗癲癇作用，主要副作用為用藥后有頭暈和困倦等后遺效應(yīng)，久用可產(chǎn)生耐受性和依賴性，大劑量使用和靜脈注射