臨床藥學服務模式與合理用藥

臨床藥學服務模式與合理用藥許景峰概述一、臨床藥學與藥學服務概述：臨床藥學〔clinicalpharmacy〕強調的是“臨床〞；藥學效勞〔pharmaceuticalcare〕突出的是“病人獲得良好藥物治療〞；實踐性是臨床藥學專業(yè)的特征。臨床藥學與藥學效勞臨床藥學與藥學效勞北京軍區(qū)總醫(yī)院是國內最早開展臨床藥學工作的單位之一；逐步建立和完善了臨床藥學工作規(guī)章制度；制定了醫(yī)院臨床藥學效勞規(guī)程，使臨床藥學工作逐步制度化、標準化；臨床藥學工作主要包括以下四項內容：臨床藥學效勞模式深入臨床2136例次，參與116例次危重病人救治。抗感染治療102〔88.50%〕ADR及中毒急救9〔7.80%〕其他4〔3.70%〕共同點：危、急、重癥或疑難病例以危重病人救治為重點，抗感染治療為特色的藥學效勞2007年血藥濃度年平均監(jiān)測8個品種約2446例，發(fā)報告臨床解釋2021份；合理用藥咨詢1813次；收集本院不良反響報告表年平均256份。臨床藥學效勞工程2007年一個定位兩個面對三個關鍵四個深入五個關系工作定位在病人的藥物治療面對醫(yī)護、面對病人，藥師應主動成為藥物治療團隊中的一份子突出藥物的治療、強調團隊精神、明確藥師是藥學效勞的主要實施者藥師堅持深入臨床、深入病房、深入搶救現(xiàn)場、深入相關?？扑帋熤鲃訁f(xié)調好與病人、與醫(yī)師、與護師、與醫(yī)技及其他衛(wèi)生行政人員的關系臨床藥學效勞模式的五個要素如在1例肝移植后腎功能衰竭并發(fā)耐甲氧西林葡萄球菌〔MRS〕肺炎的危重病人搶救中：臨床藥師在會診搶救中提出，給萬古霉素每次0.75g，緩慢靜點，間隔96小時給藥1次，全療程只給藥2次，共1.5g。五要素藥學監(jiān)護效勞模式臨床藥師在治療監(jiān)護中按有關參數(shù)及病情估算出萬古霉素血藥濃度Cmax在12.5～25mg/L之間〔正常人Cmax不大于25～40mg/L〕；TDM測定病人萬古霉素血藥濃度Cmax為19.68mg/L。臨床病癥、影像檢查及病原學培養(yǎng)轉陰等客觀依據(jù)說明，感染得到有效控制。藥學效勞發(fā)揮了重要的作用。五要素藥學監(jiān)護效勞模式

面對醫(yī)護

面對病人藥師醫(yī)護病人參與者

指導者

兩個面對五要素藥學監(jiān)護效勞模式臨床藥學與藥學監(jiān)護例男性，57歲體溫39.6℃，BP60/44mmHg，P110次/min，無尿并嘔吐，升壓藥維持血壓，病情危急，不能排除感染；臨床藥師建議應采取有效的抗感染治療：五要素藥學監(jiān)護效勞模式用藥方案頭孢美唑2g/12h，靜滴〔首2g/8h〕抗感染療效顯著，次晨體溫36.5℃，BP120/75mmHg，P84次/min，第4天停升壓藥，第6天停抗菌藥。

病人治療第一

強調團隊精神

藥師是主要實施者三個關鍵臨床藥學與藥學監(jiān)護五要素藥學監(jiān)護效勞模式三個關鍵藥學效勞中的三個關鍵是突出病人藥物治療、強調團隊精神及臨床藥師是藥學效勞的主要執(zhí)行者：藥學效勞必須將病人的藥物治療放在首位，不是臨床藥師唱獨角戲，是需要醫(yī)藥護技共同參與和承擔的醫(yī)療效勞活動，強調團隊精神，不同專業(yè)人員要互相學習，密切配合，共同努力提高病人的治療效果。五要素藥學監(jiān)護效勞模式如在對1例服用去痛片、撒利痛、甲硝唑后出現(xiàn)無尿急性腎衰病人，經(jīng)急救3天后腎功能根本恢復正常，臨床藥師在藥學效勞中獲知病人近期大量飲酒、有脂肪肝史，當即向醫(yī)師提出治療用藥應從簡，保護腎臟和密切觀察肝功能三點建議，并分析指出，雖本次入院查肝功能ALT值正?！?6u/L〕，但病人極有可能出現(xiàn)肝損害。1周后病人復查ALT3次，結果分別是82、93、129〔u/L〕。五要素藥學監(jiān)護效勞模式五要素藥學監(jiān)護效勞模式五要素藥學監(jiān)護效勞模式深入〔走入〕臨床深入〔走入〕病房深入〔走入〕搶救現(xiàn)場深入〔走入〕相關專科〔必要時〕四個深入臨床藥學與藥學監(jiān)護五要素藥學監(jiān)護效勞模式堅持四個走入的目的是為了及時準確了解病人的相關信息，做到有針對性提供有效適宜的用藥方案和救治措施。如對1例誤服30余片地高辛〔0.25mg/片〕中毒的病人，心率40次/min，房室傳導阻滯，Q-T間期縮短，ST-T呈魚鉤樣改變。五要素藥學監(jiān)護效勞模式地高辛血藥濃度測定高達20.51μg/L〔正常值0.5～2.0μg/L〕，經(jīng)?？?4h常規(guī)救治，地高辛血藥濃度仍高達19.49μg/L，病情垂危。臨床藥師提出在治療藥物監(jiān)測下采取血液灌流救治，經(jīng)會診同意及時使用后，經(jīng)2.5h血液灌流，地高辛血藥濃度由19.49μg/L下降至10.88μg/L。五要素藥學監(jiān)護效勞模式這一方法與常規(guī)方法比較，僅用常規(guī)法的1/10時間而排毒效果提高7倍〔地高辛血藥濃度下降值分別為1.02μg/L與8.61μg/L〕，病人治愈出院。對這例中毒病人的成功救治是醫(yī)藥協(xié)同綜合救治的結果，同時也充分證明臨床藥師在現(xiàn)場參與救治進行藥學效勞的良好效果。五要素藥學監(jiān)護效勞模式在2205例血藥濃度測定中：有669〔30.3%)例不在有效范圍之內，調整方案602例〔另外67例因停止治療、換藥等原因未監(jiān)測〕，其中599〔99.5%)例到達有效范圍，3例未到達。五要素藥學監(jiān)護效勞模式類別地高辛茶堿苯妥英卡馬西平合計%總例數(shù)17661371711312205100.0血藥濃度在有效范圍內13123610187153669.66血藥濃度不在有效范圍（%）

454(25.70)

101(73.72)

70(40.93)

44(33.58)66930.34血藥濃度＜有效范圍23394454241418.78血藥濃度＞潛在中毒濃度221725225511.56提供藥學技術支持后達到有效范圍3989760442205例血藥濃度測定提供藥學效勞

病人

醫(yī)師

護師

藥師

行政人員相互信任增加順從性密切協(xié)作優(yōu)化給藥方案促使用藥方案有效執(zhí)行共同配合提高療效提供信息參與用藥制度的制定與實施臨床藥師五個關系臨床藥師在藥學效勞中要處理好的五個關系是：五要素藥學監(jiān)護效勞模式五字程序聽

病情與問題讀

病歷與資料觀

第一手憑證思

處置的依據(jù)定

優(yōu)選出方案五要素藥學監(jiān)護效勞模式二、臨床藥學與藥學服務中的主要問題臨床藥師在藥學效勞中的主要問題臨床藥師在藥學效勞中的主要問題★醫(yī)師角度看藥學倡導的效勞理論與目前的實踐水平之間還有差距;★藥師要通過承擔更多的藥物治療責任以提高醫(yī)師對藥師的信任度;★藥師需要作出努力以縮小現(xiàn)實與醫(yī)師期望之間的差距，在病人的藥物治療中成為更重要的角色.臨床藥師在藥學效勞中的主要問題我國藥師的根本概況管理人員32.4萬人工勤人員43.6萬人衛(wèi)生人員2007年全國衛(wèi)生資源統(tǒng)計我國藥師的根本概況我國藥師的根本概況我國藥師的根本概況我國藥師的根本概況我國藥師的根本概況我國藥師的教育結構我國藥師的高等教育主要有研究生、本科生和大專生(1950-2000年)全國藥學專業(yè)共畢業(yè)研究生、本科生和大專生為17.65萬人，其中研究生為0.72萬人，本科生為8.89萬人，大專生為8.24萬人，〔普通大專4．51萬人，成人大專2.73萬人〕。我國藥師的根本概況我國藥師在衛(wèi)生人員及全國人口的比例★護士〔含護師〕126．68萬人，平均每千人口為護士〔含護師〕1.02人；★藥師〔不含藥士〕34.18萬人，平均每千人口藥師為0.27人。由此可見藥師與醫(yī)師比例約為1：5，而護士〔含護師〕與醫(yī)師比例約為1：1。我國藥師的根本概況國外藥師在衛(wèi)生人員及全國人口的比例★在美國2003年有17.2萬名藥師，平均1500人中有l(wèi)位藥師；★法國2006年有5.8萬名藥師，平均975人中有l(wèi)位藥師；★日本2004年有17.7萬名藥師，平均1413人中有1位藥師：★澳大利亞2006年有1.4萬名藥師，平均1090人中有1位藥師，我國藥師的根本概況★國外藥師在衛(wèi)生人員及全國人口的比例我國2006年有藥師34.1萬人，平均約每3700人中有1位藥師?！镉纱丝梢娒?0萬人口藥師的數(shù)量;我國是美國、日本等興旺國家的三分之一。我國藥師的根本概況我國藥師的根本概況我國藥師的根本概況三、藥師在合理用藥中的作用★有利于個體化用藥,提高治療效果；★有助于危急病人的救治；★有利于預防和降低藥品不良反響的發(fā)生；★有利于節(jié)約醫(yī)藥衛(wèi)生經(jīng)費？臨床藥師對合理用藥的作用藥品使用中百姓關心的問題藥品使用中百姓關心的問題

1．社會公眾合理用藥的意識、知識和理念誤區(qū)

?用抗菌藥物來作為預防用藥;

?中成藥無副作用，多開些無妨;

?藥吃的越貴越有效;

?能輸液就不愿肌肉注射或口服藥;

?感冒后不是打針就是輸液,青霉素不靈了，就用氨芐青霉素,當氨芐青霉素無效時又換頭孢、阿奇霉素、羅紅霉素等抗菌藥物;使用藥物存在的主要問題

2．表現(xiàn)在醫(yī)療機構和家庭用藥的問題:

★醫(yī)療機構濫用輸液、抗生素、激素及藥物配伍不合理

由于激素在抗炎、抗毒、抗過敏方面作用快、療效好，醫(yī)生尤為喜用，以至濫用。

結果濫用激素擾亂了人體的內分泌，降低機體免疫力，影響了青少年的生長發(fā)育，引起中老年骨質疏松，并形成藥物依賴；抗生素濫用導致耐藥性增加，菌群失調，繼發(fā)感染。

使用藥物存在的主要問題使用藥物存在的主要問題

一名8個月大的男嬰因每日腹瀉4~5次，糞便中查出大腸桿菌后被診斷為腸炎，醫(yī)生給他開了阿莫西林合用復方新諾明，連用2周。結果是腸炎沒治好，又繼發(fā)了霉菌感染。使用藥物存在的主要問題家庭中不合理用藥的比例超過了30%主要表現(xiàn)為隨意增減藥物用量、自行購藥或模仿他人用藥:?某胃痛病人聽說“百服寧〞可治疼痛，便自行服用，服1次無效，接著又服1次，越服越痛。原來“百服寧〞含撲熱息痛，對內臟疼痛并無效果，而且還會引起惡心和腹痛。?北京一位中學教師，感冒時自服氯霉素，最終因粒細胞缺乏癥導致死亡。使用藥物存在的主要問題使用藥物存在的主要問題4受利益驅動，個別醫(yī)務人員違反醫(yī)療原那么使用一些本不該用的藥品如：一名感冒病人嗓子有點痛，結果醫(yī)生除開了幾種感冒藥外，還開了“新福欣〞，即頭孢呋辛鈉6支。原本幾十元錢可治好的病，醫(yī)生卻開出了400多元的貴重藥品使用藥物存在的主要問題5．沒有合理用藥/醫(yī)療的標準和考評的指標我們對一組不同醫(yī)療費用支付方式的人群醫(yī)療費用結構進行研究分析:研究比較同時間、同病房、同疾病的不同付費方式住院病人治療用藥品費用的差異和人均住院總費用的差異。使用藥物存在的主要問題2006年8月30日?社區(qū)醫(yī)療?以(50萬人死于不合理用藥)為題：我國醫(yī)院不合理用藥占用藥者的12%-32%;我國每年藥物不良反響致死人數(shù)達50余萬人;我國有殘疾人6000萬,聽力殘疾占1/3,其中60%-80%為鏈霉素、卡那霉素、慶大霉素所致。使用藥物存在的主要問題西方興旺國家醫(yī)院抗菌藥物的使用率為30%，美國是20%、英國是22%。我國醫(yī)院抗菌藥物的使用率，2006年的統(tǒng)計是:三級醫(yī)院70%，二級醫(yī)院80%，一級醫(yī)院90%。在抗菌藥物使用上，濫用的問題突出使用藥物存在的主要問題

我們研究分析2005年和2006年8所醫(yī)院16932例出院病例后發(fā)現(xiàn):抗生素的使用問題很多。16932份出院病例，使用抗菌藥為12071例，抗菌藥使用率為71.29%;

使用藥物存在的主要問題在抗菌藥物使用上，濫用的問題突出

使用抗菌藥為12071例，發(fā)生醫(yī)院感染1187例，感染率為9.83％.抗生素應用患者未用或僅用過l種抗生素者，醫(yī)院感染發(fā)生率為8．35％，用過兩種以上廣譜抗生素者為21.27％使用藥物存在的主要問題使用藥物存在的主要問題

預防用抗菌藥平均使用抗菌藥天數(shù)2005年約為9.4天，2006年約為9.9天其中有1所醫(yī)院預防用抗菌藥的天數(shù)平均為14.3天。

過度使用情況嚴重。使用藥物存在的主要問題

某三級醫(yī)院，隨機抽取2005年3月和2006年3月的出院病歷275份，應用抗菌藥物的219例，占79.6%，其中聯(lián)合用藥占42%。存在的主要問題：使用藥物存在的主要問題★不恰當聯(lián)用:如頭孢菌素與大環(huán)內酯類藥物聯(lián)用；★錯誤聯(lián)用:氧哌嗪青霉素＋派拉西林合用15天〔二者為同一藥物，只是名字、廠家不同〕；慶大霉素與奈替米星合用6天，同屬氨基糖苷類的兩藥合用，加重了耳腎毒性。紅霉素與阿齊霉素合用3天,同屬大環(huán)內酯類藥物。使用藥物存在的主要問題

★抗感染藥物使用頻度研究一組肺部感染2742例(2005年):慢性支氣管炎急性發(fā)作914例，慢性喘息性支氣管炎651例，肺膿腫364例，膿胸121例，其它肺部感染692例;感染分級為重度感染639例，中度感染1488例，輕度感染615例;

使用藥物存在的主要問題參照?抗感染藥物臨床使用原那么?判定標準經(jīng)行分析:?2742例,有1361例病歷存在不合理用藥問題，占總病歷數(shù)的49.63%。?超代使用藥物770例，占56.65%;?配伍不合理為248例，占18.22%;?超劑量使用為246例，占18.07%；?對癥不準確為97例，占7.13%;由不合理用藥而導致的不良反響231例，占不合理用藥例數(shù)的16.97%使用藥物存在的主要問題

?過度使用抗菌藥物,耐藥性增長加快由于抗菌藥物臨床使用過度、用藥頻度過高，形成濫用局面，以致造成臨床致病菌耐藥性增長過快.耐藥性是濫用抗菌藥的必然后果革蘭氏陰性病原菌對抗菌素的耐藥率革蘭氏陰性病原菌對抗菌素的耐藥率革蘭氏陰性病原菌對抗菌素的耐藥率革蘭氏陰性病原菌對抗菌素的耐藥率革蘭氏陰性病原菌對抗菌素的耐藥率金黃色葡萄球菌對抗菌素的耐藥率ESBLs對抗菌素的耐藥率〔%〕抗菌素過度使用耐藥性增長加快2021年2月28日健康報轉載WHO消息:耐藥性肺結核成全球性傳染病(中國病例最多，45個國家發(fā)現(xiàn)根本無法醫(yī)治的病例)全球耐藥性肺結核〔廣泛耐藥性肺結核〕的蔓延已經(jīng)到達了前所未有的程度，并警告在45個國家甚至已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種根本無法醫(yī)治的肺結核病?？咕剡^度使用耐藥性增長加快目前全世界每年有170萬人死于肺結核；世衛(wèi)組織以2002至2006年間世界上81個國家的統(tǒng)計數(shù)據(jù)為依據(jù)：世界每年新增900萬肺結核病例，還有100萬復發(fā)病例。在這1000萬名肺結核病例中，有50萬人所患的是廣泛耐藥肺結核。65%的廣泛耐藥性肺結核病例能夠被治愈，其余的病例中死亡率占一半。耐藥性病例的增加使得肺結核的治愈的可能性大大下降，因為普通的治療方法已經(jīng)行不通了。抗菌素過度使用耐藥性增長加快1.嚴格控制預防使用和農(nóng)業(yè)、飼料的使用;2.采取限用策略,如輪作制，恢復細菌對藥物的敏感性，可以限用某幾種;3.加強監(jiān)控，掌握致病菌變化以及耐藥情況;4.實施以教育為根底的抗菌藥物管理方案;5.根據(jù)抗菌素的PK/PD特點，執(zhí)行不同的給藥方案，縮短耐藥菌株的“選擇期〞；耐藥菌的預防及對策☆加強藥動學/藥效學〔Pharmacokinetics/PharmacodynamicsPK/PD〕的研究根據(jù)抗菌素的PK/PD特點，執(zhí)行不同的給藥方案，縮短耐藥菌株的“選擇期〞；☆關閉或盡量縮小突變選擇窗(MutantSelectionWindowMSW)能有效減少抗菌素耐藥性的產(chǎn)生。遏制耐藥性威脅的措施＊由于抗菌素作用機理可分為濃度依賴型和時間依賴〔非濃度依賴型)殺菌劑；所以在根據(jù)PK/PD參數(shù)制訂給藥方案時，也有較大的不同。

濃度依賴型抗菌素，濃度越高殺菌力越強，如喹諾酮類、氨基糖苷類、兩性霉素B和甲硝唑等。

一根據(jù)PK/PD作用機理制訂方案氨基糖苷類為每日1次,喹諾酮類為每日1-2次為宜。目前臨床上將氨基糖苷類藥物由每日兩次給藥改為每日一次全劑量給藥，就是根據(jù)這一原理設計的。根據(jù)PK/PD作用機理制訂方案所以濃度依賴型抗生素〔氨基苷類、喹諾酮類〕應注意下面問題：★24h藥時曲線下面積〔AUC0-24h〕與MIC的比值〔AUIC〕，一般要求在125或以上；濃度依賴型抗生素★血清藥物峰濃度〔Cmax〕與MIC比值，要求在10倍以上；★峰濃度要盡量在防“突變濃度〞〔MPC〕以上。濃度依賴型抗生素時間依賴型抗菌素(非濃度依賴型)，包括青霉素類、頭孢類和大環(huán)內酯類的多數(shù)品種。其Cmax相對不重要，而藥物濃度維持在MIC以上的時間對預測殺菌力更為重要。時間依賴型型抗生素時間依賴型☆其重要參數(shù)是Time>MIC,也可寫成Tc>MIC或T>MIC?！钪挥醒兴幬餄舛却笥谧畹鸵志鷿舛人掷m(xù)的時間〔Teff或T＞MIC〕超過給藥間隔的40%〔如青霉素，每天三次，間隔時間8小時，8小時的40%為3.2小時〕至50%〔頭孢類〕，才能較好地發(fā)揮藥效作用。時間依賴型型抗生素時間依賴型型抗生素☆增加給藥劑量一般不顯著改善療效;

如頭孢他啶，分別給以1g和2g,每日3次，后者的血清藥物峰濃度成倍增加,但藥效并沒有增加,其原因是T>MIC的比例并沒有增加。

所以此類藥物不要隨意增加藥物劑量，或減少給藥次數(shù)。時間依賴型型抗生素所以，時間依賴型抗菌素需要每日屢次給藥，或持續(xù)滴注，以維持MIC在間隔時間的50%-60%內非常重要。時間依賴型型抗生素

頭孢類陽性菌陰性菌第一代+++-/+第二代+++第三代++++第四代+++++

頭孢菌素的抗菌特征

頭孢菌素的抗菌特征?防“突變濃度〞〔MutantPreventionConcentrationMPC〕，抑制細菌突變的藥物濃度;?“突變選擇窗〞(MutantSelectionWindowMSW)，關閉或縮小突變選擇窗莫西沙星血藥濃度與肺炎鏈球菌MPC的關系

(400mg/d)突變選擇窗口加替沙星血藥濃度與肺炎鏈球菌MPC的關系

(400mg/d)突變選擇窗口突變選擇窗口左氧氟沙星血藥濃度與肺炎鏈球菌MPC的關系

(500mg/d)突變選擇窗口四開展藥物基因組學研究，藥物相關基因應用藥物相關基因應用高血壓藥物相關基因目前我們提供高血壓用藥相關基因檢測的套餐，它包括以下5個與高血壓病藥物治療相關基因的檢測位點。通過該芯片可快速地檢測患者的相關基因突變發(fā)生情況，從而可以針對個體患者制定給藥方案，指導高血壓臨床治療。

高血壓藥物相關基因藥物相關基因應用藥物相關基因檢測的突變位點發(fā)生頻率CYP2D6CYP2D6*1051.3-70%CYP2C9CYP2C9*32-6%β1受體ADRB1(1165G>C)68.6-80.5%血管緊張素Ⅱ受體AGTR1(1166A>C)3-8%血管緊張素轉化酶ACE(I/D)40-50%高血壓藥物相關基因★

CYP2D6代謝的藥物主要有利培酮、β受體阻斷劑如普萘洛爾、美托洛爾等，突變后對這類底物代謝能力下降。★CYP2C9代謝的底物主要有華法林、苯妥英以及血管緊張素Ⅱ受體抑制劑如洛沙坦等，突變后對這類底物代謝能力下降。藥物相關基因應用高血壓藥物相關基因★

β1受體基因，該位點突變后導致受體敏感性增高，因此服用β1受體阻斷劑類藥物時應采用低劑量。另外該位點也是心血管類疾病易感性的研究熱點。★血管緊張素Ⅱ受體，該位點的突變導致受體敏感性下降，且攜帶C等位基因是原發(fā)性高血壓的一個重要危險因素。藥物相關基因應用高血壓藥物相關基因★血管緊張素轉化酶，其重復序列Alu的插入和缺失導致其對普利類藥物的敏感性有所不同，可作為臨床選擇這類藥物的依據(jù)。另外該位點也是心血管類疾病易感性的研究熱點。藥物相關基因應用

頻率

頻率

測定位點CYP2C9β受體AT1CYP2D6ACEWW89.806.1287.5022.9237.50IIWM10.2038.7812.5018.7545.83IDMM0.0055.100.0058.3316.67DD（文獻）

WW94.096.2590.2516.0030.25IIWM5.8237.509.5048.0049.50IDMM0.0956.250.2536.0020.25DD本實驗室測定中國人突變頻率%(n=396)頻率藥物相關基因應用其他熱點基因SNP檢測

藥物相關基因應用TMPTA719G巰嘌呤甲基轉移酶，是代謝巰嘌呤類藥物的重要酶，其基因型檢測可以避免巰嘌呤類藥物治療白血病早期出現(xiàn)的嚴重骨髓抑制。位點

基因

臨床藥物相關基因應用乙醛脫氫酶2〔ALDH2〕基因ALDH2是硝酸甘油的有效代謝物“一氧化氮〞形成的關鍵。當Glu504Lys發(fā)生突變，就會影響該酶的活性，使硝酸甘油在體內的生物轉化過程受阻，致“一氧化氮〞減少，難以有效發(fā)揮作用。值得注意的是，在亞洲人群中，30%-50%的人都攜有ALDH2*2基因突變，遠遠高于歐美人群。藥物相關基因應用研究發(fā)現(xiàn)，中國漢族人群中，含服硝酸甘油無效的比例高達25%以上?！锱R床醫(yī)生在使用硝酸甘油的過程中，需要考慮病人的這一遺傳因素。通過檢測ALDH2的基因型，可預知含服硝酸甘油的風險；對于該基因有缺陷的患者，那么不能完全把硝酸甘油片當作救命藥品。藥物相關基因應用乙醛脫氫酶2〔ALDH2〕基因乙醛脫氫酶2〔ALDH2〕基因藥物相關基因應用ALDH2G1510A乙醛脫氫酶，是乙醇代謝途徑的關鍵酶，基因型檢測對于預測患者的酒精代謝能力及對硝酸甘油的敏感性有重要臨床價值?；蛭稽c臨床乙醛脫氫酶2〔ALDH2〕基因藥物相關基因應用多耐藥基因1〔ABCB1〕基因藥物相關基因應用★p-糖蛋白〔p-GP〕是一類十分重要的化學物質轉運體，它可以轉運多種藥物透過細胞膜，因此P-gp的轉運活性將決定藥物被吸收的程度以及藥物透過某些生理屏障〔如血腦屏障〕的能力?！锞幋aP-gp的ACBC1基因發(fā)生突變，會造成P-gp轉運活性的改變，從而影響藥物在體內的轉運。p-糖蛋白是一個可以介導多類藥物跨膜轉運的膜蛋白，又稱為多耐藥蛋白1〔MDR1〕,其表達活性是導致耐藥性產(chǎn)生的重要機制之一。p-GP基因的兩個重要的多態(tài)位點分別是C3435T和G2677T/A，在中國人群中突變頻率分別為40%和A15%,T52%。多耐藥基因1〔ABCB1〕基因藥物相關基因應用ABCB1基因與化療藥物長春堿、紫杉醇、氨甲喋呤和依托泊苷等的耐受有關。另外，F(xiàn)K506、環(huán)孢素A、地高辛、苯妥英鈉等血藥濃度也與ABCB1的基因型有關。多耐藥基因1〔ABCB1〕基因藥物相關基因應用ApoE存在于多種脂蛋白顆粒中，是正常人血漿脂蛋白中重要的成分，參與脂質的轉運、儲存、利用及排泄，作為乳糜微?！睠M〕、極低密度脂蛋白〔VLDL〕、高密度脂蛋白〔HDL〕的重要組分，有利于這些脂蛋白〔LP〕的結構穩(wěn)定。與高脂血癥、動脈粥樣變〔AS〕及冠心病〔CHD〕等密切相關。載脂蛋白E〔APOE〕的基因多態(tài)性藥物相關基因應用ApoE對攝取的脂質在細胞內的代謝和分布過程有重要調節(jié)作用，從而對細胞內脂質過氧化產(chǎn)生影響。ApoE通過與低密度脂蛋白受體〔LDL-R〕和肝ApoE受體結合，促進CM、低密度脂蛋白〔LDL〕、VLDL的降解，且有轉運和調節(jié)脂類代謝的作用，特別是與機體總膽固醇〔TC〕的代謝密切相關。在神經(jīng)系統(tǒng)中，ApoE參與膽固醇及磷脂的再分布，調節(jié)脂質代謝、維持膽固醇平衡，同時也參與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和損傷后的修復過程。載脂蛋白E〔APOE〕的基因多態(tài)性藥物相關基因應用APOE基因的變異影響脂蛋白與肝細胞上特異性受體的結合，從而影響血漿脂蛋白的轉運和代謝，使血脂及膽固醇的含量發(fā)生變化。在血脂正常的人群中，各ApoE表型者的血漿膽固醇水平上下依次為E4/E4>E4/E3>E4/E2>E3/E3>E3/E2>E2/E2。載脂蛋白E〔APOE〕的基因多態(tài)性藥物相關基因應用攜帶E2型等位基因者，血漿甘油三酯水平升高，膽固醇水平下降；易患：III型HLP〔E2/E2，家族性3型高脂蛋白血癥〕、II型糖尿病并發(fā)腎病、II型糖尿病并發(fā)III/IV型HLP〔具有家族遺傳性〕、腦血管阻塞。載脂蛋白E〔APOE〕的基因多態(tài)性藥物相關基因應用攜帶E4型等位基因者，血漿膽固醇水平升高，LDL-C〔低密度蛋白膽固醇〕升高。易患：阿耳茨海默病、高膽固醇血癥、易早發(fā)動脈粥樣硬化、冠心病，或老年2型糖尿病并發(fā)。載脂蛋白E〔APOE〕的基因多態(tài)性藥物相關基因應用基因位點臨床意義CYP2D6C188T細胞色素P450代謝酶家族成員，代謝的底物主要有利培酮、β受體阻斷劑如普萘洛爾、美托洛爾等，突變后對這類底物代謝能力下降。CYP2C9A1075C細胞色素P450代謝酶家族成員，代謝的底物主要有華法林、苯妥英以及血管緊張素Ⅱ受體抑制劑如洛沙坦等，突變后對這類底物代謝能力下降。CYP2C19G681A細胞色素P450代謝酶家族成員，代謝的底物主要有奧美拉唑、地西泮、丙咪嗪等。其基因型檢測是奧美拉唑個體化給藥重要的參考標準。G636ATMPTA719G巰嘌呤甲基轉移酶，是代謝巰嘌呤類藥物的重要酶，其基因型檢測可以避免巰嘌呤類藥物治療白血病早期出現(xiàn)的嚴重骨髓抑制。ALDH2G1510A乙醛脫氫酶，是乙醇代謝途徑的關鍵酶，基因型檢測對于預測患者的酒精代謝能力及對硝酸甘油的敏感性有重要臨床價值。ABCB1C3853T著名的多耐藥基因即p-糖蛋白，可導致大量藥物的主動外排，從而導致耐藥性。其表達與細胞對化療藥物長春堿、紫杉醇、氨甲喋呤和依托泊苷等的耐受有關。另外，F(xiàn)K506、環(huán)孢素A、地高辛、苯妥英鈉等的血藥濃度也與其基因型有關。G3095A/TAPOEC609T載脂蛋白E，是正常人血漿脂蛋白中重要的成分，參與脂質的轉運、儲存、利用及排泄中發(fā)揮重要作用。其多態(tài)性與許多心血管疾病的易感性密切相關。T471CACEI/D血管緊張素轉化酶基因，其重復序列Alu的插入和缺失導致其對普利類藥物的敏感性有所不同，可作為臨床選擇這類藥物的依據(jù)。ADRB1G1165Cβ1受體基因，該位點突變后導致受體敏感性增高，因此服用β1受體阻斷劑類藥物時應采用低劑量。AGTR1A1166C血管緊張素Ⅱ受體基因，該位點的突變導致受體敏感性下降，且攜帶C等位基因是原發(fā)性高血壓的一個重要危險因素。目前存在的問題藥物相關基因已經(jīng)成為一個研究的熱點，但目前的研究成果和研究方法仍缺乏以廣泛應用于臨床。因為幾乎對于任何藥物相關基因的研究都會有正反兩方面的報道，陽性結果常難以重復，這使想利用這些信息的人感到迷惑，也恰恰反響了藥物基因組學研究尚處于不成熟的階段。藥物相關基因應用造成這樣結果的原因是多方面的，其中樣本量小、實驗設計不標準是最主要的原因。樣本量少，使得統(tǒng)計結果難以令人信服，尤其對于一些突變頻率低的等位基因，要取得令人滿意的樣本量，就必須篩選大量基因型。藥物相關基因應用實驗設計不標準，使得不同實驗間的結果難以比較，很難判定誰的結果更可靠，而且患者的體質、合并用藥情況，生活環(huán)境和習慣等都可能對實驗結果造成影響，這也是實驗結果難以重復的重要原因之一。藥物相關基因應用我們實驗室近兩年相繼引進了PyroMarkID系統(tǒng)和Affymetrix應用芯片產(chǎn)品。采用Pyrosequencing進行SNP基因型分析，只需采用PCR的方法擴增出包含有SNP的DNA片段，通過Pyrosequencing的系統(tǒng)平臺制備單鏈的DNA模板，然后由系統(tǒng)自動完成對SNP基因型的分析。其中，96個樣本DNA單鏈模板的制備只需15分鐘，96個樣本SNP基因型的判讀也只需10分鐘。因此，Pyrosequencing對