AbMole腫瘤研究綜述（二）：腫瘤靶向抑制劑人源單抗 精準(zhǔn)助力前沿突破

AbMole腫瘤研究綜述（二）：腫瘤靶向抑制劑/人源單抗

精準(zhǔn)助力前沿突破腫瘤的研究一直是生命科學(xué)和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的熱門話題，隨著分子生物學(xué)和腫瘤生物學(xué)等學(xué)科的發(fā)展，人們逐漸明確了一系列與腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移等密切關(guān)系的基因、蛋白，包括多種受體酪氨酸激酶（RTKs，如EGFR、ALK、c-Met、TRK、BCR-ABL等）和非RTKs（如BCR-ABL、BTK、CDK等），以及一些重要的細(xì)胞信號(hào)通路，如RAS/RAF/MEK、PI3K/mTOR等。AbMole向大家介紹圍繞上述靶點(diǎn)開發(fā)的各類小分子抑制劑或單克隆抗體，以及它們腫瘤研究中的重要應(yīng)用。AbMole提供高品質(zhì)抑制劑、細(xì)胞因子、人源單抗、天然產(chǎn)物、熒光染料、多肽、化合物庫。圖1屬于受體酪氨酸激酶類的熱門抗腫瘤靶點(diǎn)ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[1]EGFR家族抑制劑EGFR家族包括EGFR（也稱為HER1或ErbB1）、HER2（ErbB2）、HER3（ErbB3）和HER4（ErbB4）四個(gè)成員。這些受體都是跨膜糖蛋白，屬于受體酪氨酸激酶，能夠響應(yīng)表皮生長因子（EGF）等配體的刺激，激活下游信號(hào)通路，進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞的生長、增殖和分化。許多惡性腫瘤的發(fā)生與EGFR家族的異常激活有關(guān)。在靶向EGFR家族的小分子抑制劑中，根據(jù)其作用機(jī)制和研發(fā)時(shí)間線，可以分三代。第一代EGFR抑制劑通過與ATP結(jié)合位點(diǎn)競爭性結(jié)合，抑制EGFR的活性，最具代表性的包括Gefitinib（ZD-1839）、Erlotinib（OSI-744）、Icotinib（BPI-2009H）。第二代EGFR抑制劑是不可逆的TKI，通過與EGFR的多個(gè)位點(diǎn)共價(jià)結(jié)合，抑制其活性，Afatinib（BIBW2992）、Dacomitinib（PF-00299804）等是經(jīng)典的二代EGFR抑制劑。第三代EGFR抑制劑通過與EGFR的ATP結(jié)合位點(diǎn)共價(jià)結(jié)合，可選擇性地抑制EGFR敏感突變和T790M耐藥突變，包括Osimertinib（AZD-9291）Almonertinib（HS-10296）Firmonertinib（AST2818）等。人源化單克隆抗體是一類通過基因工程技術(shù)改造的抗體，具有低免疫原性和高靶點(diǎn)親和力的特點(diǎn)。以EGFR為靶點(diǎn)的人源化單抗主要有：西妥昔單抗（Cetuximab）、帕尼單抗（Panitumumab）、尼妥珠單抗（Nimotuzumab）、埃萬妥單抗（Amivantamab）等，它們可以阻斷EGFR信號(hào)通路，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和存活，同時(shí)具有較低的免疫原性。ALK抑制劑ALK全稱叫做間變性淋巴瘤激酶，是一種RTKs，屬于胰島素受體超家族。ALK引發(fā)腫瘤的主要原因是染色體易位導(dǎo)致的ALK基因重排，進(jìn)而和其他基因融合表達(dá)。其中Crizotinib是第一代ALK抑制劑，因?yàn)锳LK在結(jié)構(gòu)上與ROS1和MET存在較高的同源性，因此它也是后兩者的抑制劑。目前也開發(fā)了其他的ALK抑制劑，包括Ceritinib（LDK378）、Alectinib（CH5424802）和具有血腦屏障滲透性的Brigatinib（AP26113）。c-Met抑制劑c-Met是一種由肝細(xì)胞生長因子（HGF）激活的RTKs，c-Met參與許多重要的生理過程，包括胚胎發(fā)生和組織修復(fù)。c-Met最常見的突變是14號(hào)外顯子跳躍突變，該突變將導(dǎo)致c-Met的異?；罨?。以c-Met為靶點(diǎn)的抑制劑在多種腫瘤特別是非小細(xì)胞肺癌的研究中十分重要，包括Crizotinib（PF-02341066）、Capmatinib（INCB28060）、Tepotinib（EMD1214063）等。TRK和FLT3抑制劑TRK（原肌球蛋白受體激酶）也是一種受體酪氨酸激酶，該家族包括TrkA、TrkB、TrkC、FLT3等多個(gè)亞型。TRK通常需要結(jié)合特定的神經(jīng)生長因子才能激活，其組成型激活的主要原因也是融合突變。FLT3則是一種僅存在于造血干細(xì)胞中的TRK亞型，其突變是血液系統(tǒng)腫瘤的主要誘因之一。Larotrectinib(LOXO-101)、Entrectinib(RXDX-101)、Gilteritinib(ASP2215)、Sorafenib(BAY43-9006)等是幾種靶向TRK的高效抑制劑。血管生抑制劑惡性腫瘤的標(biāo)志之一是血管生成的失控和轉(zhuǎn)移能力的獲得，其中VEGF（血管內(nèi)皮生長因子）/VEGFR、FGF（成纖維生長因子）/FGFR、PDGF（血小板衍生生長因子）/PDGFR、GDNF/RET等幾類受體/配體在上述過程中起到了重要作用，它們可以促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的分裂與生長、腫瘤細(xì)胞上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）表型的獲得、細(xì)胞骨架重排以及腫瘤的轉(zhuǎn)移。因上述幾種受體存在結(jié)構(gòu)上的相似性，針對(duì)它們的多靶點(diǎn)抑制劑被廣泛關(guān)注，例如Sorafenib(BAY43-9006)、Sunitinib(SU11248)、Lenvatinib(E7080)、Regorafenib(BAY73-4506)、Vandetanib(ZD6474)、Cabozantinib(XL-184)等?？寡苌傻娜嗽椿瘑慰寺】贵w是一類通過靶向血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）及其受體（VEGFR）來抑制腫瘤血管生成的單抗。它們可以抑制腫瘤血管的形成，從而“餓死”腫瘤細(xì)胞，達(dá)到抗腫瘤的效果。貝伐珠單抗（Bevacizumab）、雷莫蘆單抗（Ramucirumab）、阿柏西普（Aflibercept）、康柏西普（Conbercept）等是高效的以VEGF為靶點(diǎn)的人源化單抗或重組融合蛋白。靶向BCR-ABL和Src抑制劑BCR-ABL是一種由BCR（B-cellreceptor）和ABL（Abloncogene1）基因的融合突變所表達(dá)的蛋白，含有Src同源結(jié)構(gòu)域3（SH3），具有持續(xù)活化的酪氨酸激酶活性，可引發(fā)腫瘤并促進(jìn)轉(zhuǎn)移。Imatinib(STI-571)是靶向BCR-ABL的高效ATP競爭性抑制劑，此外，還有同時(shí)針對(duì)野生型和T315I突變的BCR-ABL抑制劑，例如Bosutinib(SKI-606)、Asciminib(ABL-001)、Ponatinib(AP24534)等小分子抑制劑。Src是一種非受體型酪氨酸蛋白激酶，參與多種細(xì)胞生理過程，包括細(xì)胞增殖、分化、遷移、黏附和凋亡等。靶向Src的抑制劑以多靶點(diǎn)抑制劑為主，具有代表性的包括Saracatinib(AZD0530)和Dasatinib(BMS-354825)等。BTK和JAK抑制劑BTK在B細(xì)胞的增殖和成熟中起到重要作用，BTK突變往往存在于血液和免疫系統(tǒng)的腫瘤細(xì)胞中，例如小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）和套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）等。Janus激酶（JAK）家族則與骨髓系統(tǒng)中的相關(guān)腫瘤有關(guān)，例如急性骨髓性白血病、T細(xì)胞白血病等。Ibrutinib(PCI-32765)、Acalabrutinib(ACP-196)、Zanubrutinib(BGB-3111)等是高效的BTK抑制劑，而Ruxolitinib(INCB018424)、Fedratinib(TG101348)等則是針對(duì)JAK的多靶點(diǎn)抑制劑，可靶向JAK的不同亞型。RAS/RAF/MEK抑制劑RAS/RAF/MEK是一條與細(xì)胞分裂、增殖高度相關(guān)的信號(hào)通路，可由多種受體激酶激活。RAS是一種GTP結(jié)合蛋白，RAS突變導(dǎo)致自身組成型激活，在三種RAS亞型（KRAS、HRAS和NRAS）中，KRAS是最常突變的亞型。Sotorasib(AMG-510)是一種首創(chuàng)的KRAS不可逆抑制劑，而且不會(huì)影響野生型KRAS。RAF是RAS的下游蛋白，RAF家族中BRAF亞型的突變（主要是V600突變）存在于多種腫瘤細(xì)胞中。Dabrafenib(GSK2118436)、Vemurafenib(PLX4032)、PLX-4720等是具有代表性的RAF抑制劑。而Binimetinib(MEK162)

、GDC-0623、Refametinib(BAY86-9766)等是MEK的高效抑制劑。PI3K/mTOR抑制劑PI3K/Akt/mTOR通路在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、存活、生長和代謝中發(fā)揮著核心作用。PI3K的抑制劑主要有Idelalisib(GS-1101)、Copanlisib(BAY80-6946)、Alpelisib(BYL-719)、3-Methyladenine。雷帕霉素(Rapamycin)及其類似物是作用于mTOR的重要抑制劑，除此之外，Sapanisertib(INK128)、Torin1、Vistusertib(AZD2014)也在實(shí)驗(yàn)中被廣泛使用。Dactolisib(BEZ235)則是雙重的PI3K和mTOR抑制劑。PARP抑制劑PARP是一種存在于多數(shù)真核細(xì)胞中的重要蛋白，主要功能是催化聚ADP核糖基化，參與單鏈DNA損傷修復(fù)和基因組穩(wěn)定性維持。BRCA基因主要通過同源重組修復(fù)（HRR）的方式來修補(bǔ)雙鏈DNA的斷裂，包括BRCA1/2兩種亞型，而當(dāng)BRCA發(fā)生突變時(shí)，細(xì)胞會(huì)通過非同源末端連接等方式完成修復(fù)，這種方式常會(huì)使基因組突變并引發(fā)腫瘤。此時(shí)，如果使用PARP抑制劑阻斷其介導(dǎo)的單鏈斷裂修復(fù)，則會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞無法有效修復(fù)其DNA損傷，最終引發(fā)細(xì)胞凋亡，這種現(xiàn)象被稱為“合成致死”效應(yīng)。目前，RARP抑制如Olaparib(AZD2281)、Rucaparib(AG014699)、Niraparib(MK-4827)、Talazoparib(BMN-673)等在BRCA1/2突變的乳腺癌和卵巢癌的研究中具有重要的應(yīng)用前景。11.激素拮抗劑/降解劑部分腫瘤的生長依賴機(jī)體分泌的激素，例如乳腺癌和前列腺癌分別依賴雌激素和雄激素。因此調(diào)節(jié)激素水平或者阻斷激素與受體的結(jié)合，可以抑制上述腫瘤的分裂和增殖。Enzalutamide（恩扎盧胺）是一種雄激素受體拮抗劑，能夠與雄激素受體結(jié)合，阻止雄激素（如睪酮）結(jié)合到受體上。這一過程阻斷了雄激素信號(hào)傳導(dǎo)，減少了對(duì)前列腺癌細(xì)胞的生長刺激，從而抑制了癌細(xì)胞的增殖。Tamoxifen（他莫昔芬）是一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERM），Tamoxifen通過與雌激素競爭性結(jié)合雌激素受體（ER），阻斷雌激素對(duì)乳腺癌細(xì)胞的促增殖作用。Fulvestrant（氟維司群）是一種選擇性雌激素受體降解劑（SERD），具有較強(qiáng)的ER拮抗活性，在ER陽性的各類乳腺癌研究中被重點(diǎn)關(guān)注。小分子調(diào)節(jié)劑在腫瘤研究中具有多種優(yōu)勢，包括高度選擇性、易于滲透細(xì)胞、較低的免疫原性、使用便捷等優(yōu)點(diǎn)。AbMole多年來持續(xù)關(guān)注該領(lǐng)域，提供各類高品質(zhì)、高生物活性的各類小分子抑制劑或激動(dòng)劑，AbMole為您推薦：名稱目錄號(hào)靶點(diǎn)PyrotinibM14140EGFRAG490M1646AfatinibM1677GefitinibM1749LapatinibM1802DacomitinibM1869NeratinibM1913Osimertinib（AZD-9291）M2424ErlotinibM5621BrigatinibM1720ALKCrizotinibM1765SB-431542M1794LDN193189M1873AlectinibM1942CeritinibM2075DorsomorphinM2238SB-505124M2550LorlatinibM3975A

83-01M5037CapmatinibM2080c-MetPHA-665752M1899TivantinibM1811EntrectinibM5613TRKGilteritinibM7527K252aM2790LarotrectinibM6151QuizartinibM1641BosutinibM1685BCR-ABL/SrcDasatinibM1701ImatinibM3241NilotinibM1912PonatinibM1648SaracatinibM1659ZanubrutinibM10025BTK/JAKFedratinibM1733RuxolitinibM1787IbrutinibM1825AcalabrutinibM5306BinimetinibM1744RAS/RAF/MEKVemurafenibM1761DabrafenibM1988RefametinibM3633SotorasibM9356BEZ235M1671PI3K/mTORRapamycinM1768IdelalisibM1945AlpelisibM2104SapanisertibM2151Torin

1M22763-Methyladenine

(3-MA)M2296VistusertibM2299CopanlisibM2436FlavopiridolM1710CDKPalbociclibM1806DinaciclibM1807RoscovitineM1974AbemaciclibM2112RibociclibM4889RO-3306M5305NiraparibM2215PARPOlaparibM1664RucaparibM4931TalazoparibM1732Pifithrin-αM2036MDM2-p53Nutlin-3aM2894IdasanutlinM5700RG7112M3628NavtemadlinM10374BrigimadlinM25545OctreotideM14062激素調(diào)節(jié)AbirateroneM1636EnzalutamideM1839BicalutamideM1960FulvestrantM1966LetrozoleM3699RaloxifeneM5917TamoxifenM7353TivozanibM1656血管生成AxitinibM1658RegorafenibM1669NintedanibM1673CabozantinibM1757LenvatinibM1841PazopanibM1842VandetanibM1964MidostaurinM2850SorafenibM3026PexidartinibM4867SunitinibM6277PralsetinibM9346PemigatinibM9596ErdafitinibM9715EGFR抑制劑：名稱·目錄號(hào)Pyrotinib ·（M14140）AG490 ·（M1646）Afatinib ·（M1677）Gefitinib ·（M1749）Lapatinib ·（M1802）Dacomitinib ·（M1869）Neratinib ·（M1913）Osimertinib（AZD-9291）·（M2424）Erlotinib ·（M5621）ALK抑制劑：Brigatinib ·（M1720）Crizotinib ·（M1765）SB-431542 ·（M1794）LDN193189 ·（M1873）Alectinib ·（M1942）Ceritinib ·（M2075）Dorsomorphin ·（M2238）SB-505124 ·（M2550）Lorlatinib ·（M3975）A

83-01 ·（M5037）c-Met抑制劑：Capmatinib ·（M2080）PHA-665752 ·（M1899）Tivantinib ·（M1811）TRK抑制劑：Entrectinib ·（M5613）Gilteritinib ·（M7527）K252a ·（M2790）Larotrectinib ·（M6151）Quizartinib ·（M1641）BCR-ABL/Src抑制劑：Bosutinib ·（M1685）Dasatinib ·（M1701）Imatinib ·（M3241）Nilotinib ·（M1912）Ponatinib ·（M1648）Saracatinib ·（M1659）BTK/JAK抑制劑：Zanubrutinib ·（M10025）Fedratinib ·（M1733）Ruxolitinib ·（M1787）Ibrutinib ·（M1825）Acalabrutinib ·（M5306）RAS/RAF/MEK抑制劑：Binimetinib ·（M1744）Vemurafenib ·（M1761）Dabrafenib ·（M1988）Refametinib ·（M3633）Sotorasib ·（M9356）PI3K/mTOR抑制劑：BEZ235 ·（M1671）Rapamycin ·（M1768）Idelalisib ·（M1945）Alpelisib ·（M2104）Sapanisertib ·（M2151）Torin

1 ·（M2276）3-Methyladenine

(3-MA) ·（M2296）Vistusertib ·（M2299）Copanlisib ·（M2436）CDK抑制劑：Flavopiridol ·（M1710）Palbociclib ·（M1806）Dinaciclib ·（M1807）Roscovitine ·（M1974）Abemaciclib ·（M2112）Ribociclib ·（M4889）RO-3306 ·（M5305）PARP抑制劑：Niraparib ·（M2215）Olaparib ·（M1664）Rucaparib ·（M4931）Talazoparib ·（M1732）MDM2