meta分析在臨床醫(yī)學(xué)研究中的應(yīng)用

Meta分析在臨床研究中的應(yīng)用如鏈激酶治療心肌梗死，

當(dāng)文獻累計報告了8篇時，意見不一。3份研究說鏈激酶治療心肌梗死有效，統(tǒng)計學(xué)上有顯著意義，2份研究也說有利，但沒有統(tǒng)計顯著性，

還有3份研究說其效果不及對照藥，統(tǒng)計學(xué)也無顯著意義。第一節(jié)meta分析的概述一.概念

meta分析是對具有相同研究目的和手段且相互獨立的多個研究結(jié)果進行定量的系統(tǒng)評價的一種研究方法，是系統(tǒng)評價的主要技術(shù)之一。1976年，英國教育心理學(xué)專家Glass首次將這類合并統(tǒng)計量的文獻綜合研究方法稱為Meta分析。20世紀(jì)80年代中期，Meta分析被逐步引入到臨床隨機對照試驗以及流行病學(xué)研究中。二.目的1.增加統(tǒng)計學(xué)檢驗效能：很多時候單個研究結(jié)果沒有統(tǒng)計學(xué)意義并不等于沒有差別或沒有關(guān)系，可能是樣本量偏小，檢驗效能偏低所致。2.解決各獨立研究結(jié)果的不一致性當(dāng)多個同類研究的結(jié)果在程度和方向上不完全一致時，通過Meta分析可以得到研究效應(yīng)的平均水平，對有爭議甚至相互矛盾的研究結(jié)果得出一個較為明確的結(jié)論，且效應(yīng)的估計更加精確。３.尋找新的假說通過Meta分析可以探討單個研究中未闡明的某些問題或多個研究中存在的爭議的問題，發(fā)現(xiàn)過去研究中存在的不足之處，提出新的研究課題和研究方向。（一）提出問題，制定研究計劃這些問題一般來自臨床研究或流行病學(xué)研究中不確定或有爭議的問題。三.步驟研究計劃書包括：目的研究現(xiàn)狀和研究意義等背景材料文獻檢索的途徑和方法文獻納入和剔除的標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)收集方法及統(tǒng)計分析步驟文獻質(zhì)量的評價及敏感性分析等

（二）檢索資料：1.數(shù)據(jù)資料的類型：

I類數(shù)據(jù)：公開發(fā)表的文獻或報告中方法學(xué)與結(jié)果部分的數(shù)據(jù)。包括統(tǒng)計描述與假設(shè)檢驗的數(shù)據(jù)、干預(yù)措施、研究對象的納入標(biāo)準(zhǔn)及抽樣原則、試驗設(shè)計方案、隨機分配過程、失訪記錄及處理方式，測量單位，混雜與偏奇的控制等。

II類數(shù)據(jù)：公開發(fā)表文獻或報告中的表格信息.

III類數(shù)據(jù)：圖形信息，主要結(jié)果的圖形表達非

常有用，可以做到直觀明了.IV類數(shù)據(jù)：工作報告和上報資料.2.資料的檢索策略：（1）先進行預(yù)檢索，大致確定檢索范圍，根據(jù)預(yù)

檢索的結(jié)果修改檢查策略（2）檢索時可進行必要的限定，如研究對象、語

種出版年限、出版類型等（3）保證較高的查全率（4）計算機檢索與手工檢索相結(jié)合（5）要注意”灰色文獻”3.常用的醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫：（1）Medline數(shù)據(jù)庫：是美國國立醫(yī)學(xué)圖書

館建立的文獻庫，是檢索國外醫(yī)學(xué)文獻

首選工具。（2）中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBMdisc）

是檢索中國國內(nèi)文獻的首選工具。（3）Cochrane圖書館：是cochrane協(xié)作網(wǎng)出版的電子出版物，

包括系統(tǒng)評價全文庫，臨床試驗中心登

記庫等。（4）EMBase數(shù)據(jù)庫：重點收集了藥物和藥學(xué)文獻。（三）擬定納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)：應(yīng)綜合考慮研究對象、研究設(shè)計類型、干預(yù)或治療措施、隨訪時間、研究結(jié)局、研究開展的時間或文獻發(fā)表的年份、語種等因素。如考慮研究對象時，患者的疾病類型、年齡、性別、種族，病情嚴(yán)重程度等；考慮研究類型時，是描述性研究還是分析性研究等。（四）納入研究的質(zhì)量評價：

1.研究結(jié)果正確嗎？(1)研究對象是否隨機分配到治療組和對照組？(2)進入試驗的患者對結(jié)論都有貢獻嗎？1)隨訪完成情況？2)不依從者仍在原來的組中被分析嗎？(3)使用盲法了嗎？(4)試驗開始時間可比嗎？(5)除了干預(yù)方法，對各組的處理相同嗎？2．結(jié)果是多少？(1)療效是多少？根據(jù)資料性質(zhì)計算療效大小。計數(shù)資料設(shè)對照組的率為X，治療組的率為Y則絕對危險的減少量為X-Y相對危險的減少值為（X-Y）/X×100%計量資料設(shè)實驗組試驗前后某指標(biāo)的改變量Y2-Y1對照組試驗前后某指標(biāo)的改變量X2-X1則絕對改變量為（Y2-Y1）-（X2-X1）(2)療效的精確度是多少？參考假設(shè)檢驗的P值大小或95%可信限3.這個結(jié)果對治療我的患者有幫助嗎？(1)結(jié)果可以用于我的患者嗎？（參照入選和排除標(biāo)準(zhǔn)）(2)所有重要的臨床結(jié)局均被考慮了(3)治療收益與潛在的危險和費用的比較。條目評分標(biāo)準(zhǔn)隨機化方法恰當(dāng)如計算機產(chǎn)生的隨機數(shù)字或類似的方法(2分)不清楚試驗描述為隨機試驗，但沒有告知隨機分配產(chǎn)生

的方法(1分)不恰當(dāng)如采用交替分配或類似方法的半隨機化(0分)盲法恰當(dāng)使用完全一致的安慰劑或類似的方法(2分)不祥試驗稱為雙盲法，但未交代具體的方法(1分)非盲法未采用雙盲法或盲的方法不恰當(dāng)(0分)失訪與退出具體描述了撤除與退出的數(shù)量和理由(1分)

未報告撤除或退出的數(shù)目或理由(0分)RCT質(zhì)量評價的Jadad評分(一)

Cochrane循證醫(yī)學(xué)中心的標(biāo)準(zhǔn)(2011)

(RCT)

評價項目 評價結(jié)果1.隨機順序的產(chǎn)生 偏倚風(fēng)險高偏倚風(fēng)險低不清楚2.對隨機方案的分配隱藏 偏倚風(fēng)險高偏倚風(fēng)險低不清楚3.對研究對象及干預(yù)者施盲 偏倚風(fēng)險高偏倚風(fēng)險低不清楚4.對結(jié)果測評者施盲 偏倚風(fēng)險高偏倚風(fēng)險低不清楚5.結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)的完整性

偏倚風(fēng)險高偏倚風(fēng)險低不清楚6.選擇性報告結(jié)果的可能性 偏倚風(fēng)險高偏倚風(fēng)險低不清楚7.其他方面的偏倚來源 偏倚風(fēng)險高偏倚風(fēng)險低不清楚(二)澳大利亞JBI循證實踐中心(2008)(RCT)評價項目評價結(jié)果1.是否真正采用了隨機分組方法是否不清楚2.是否對研究對象實施了盲法是否不清楚3.是否對分組者采用了分配隱藏是否不清楚4.是否描述了失訪對象的結(jié)局，并納入分析是否不清楚5.是否對結(jié)果測評者實施了盲法是否不清楚6.試驗組與對照組在基線時是否具有可比性是否不清楚7.除要驗證的措施外，各組其他措施是否相同是否不清楚8.是否用相同方式對各組結(jié)局指標(biāo)進行測評是否不清楚9.結(jié)果測評方法是否可信是否不清楚10.資料分析方法是否恰當(dāng)是否不清楚（五）提取納入文獻的數(shù)據(jù)信息：一般可以設(shè)計表格，記錄從每個符合要求的納入文獻的信息，包括：基本信息研究特征結(jié)果測量等內(nèi)容。實例（1）研究對象的特征，包括樣本量、國家、年齡、性別、目標(biāo)腎病的情況；（2）研究設(shè)計的特征，包括n–3LCPUFA補充劑的劑量和療程；（3）尿蛋白排泄的測量值；（4）腎小球濾過率GFR或eGFR（六）資料的統(tǒng)計學(xué)處理

1.單個研究的統(tǒng)計量

(1)分類變量可選擇的統(tǒng)計量比值比，相對危險度，率差。如病例對照研究中的OR值，隊列研究的RR值.

(2)數(shù)值變量可選擇加權(quán)均數(shù)差（WMD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）為統(tǒng)計量。如臨床試驗中，試驗組和對照組有效率之差，均數(shù)之差或其標(biāo)準(zhǔn)化值，

２.納入研究的異質(zhì)性檢驗?zāi)康氖菣z驗各個獨立性研究的結(jié)果是否具有異質(zhì)性。如納入Meta分析的各研究結(jié)果是同質(zhì)的，可以采用固定效應(yīng)模型計算合并后的綜合效應(yīng)；當(dāng)各研究結(jié)果存在異質(zhì)性時，可采用隨機效應(yīng)模型進行分析。

按統(tǒng)計原理，只有同質(zhì)的資料才能進行合并或比較等統(tǒng)計分析，反之，則不能。因此，Meta分析過程需要對多個研究的結(jié)果進行異質(zhì)性分析。用假設(shè)檢驗多個獨立研究是否具有異質(zhì)性或同質(zhì)性，檢驗方法用卡方。I2及計算在Revman4.2及以后的軟件中，出現(xiàn)了新的異質(zhì)性指標(biāo)，即I2。其計算公式如下：式中的Q為異質(zhì)性檢驗的卡方值，K為納入Meta分析的研究個數(shù)。I2的意義在Revman中，I2可用于衡量多個研究結(jié)果間異質(zhì)性程度大小的指標(biāo)。這個指標(biāo)用于描述由各個研究所致的，而非抽樣誤差所引起的變異（異質(zhì)性）占總變異的百分比。在Cochrane系統(tǒng)評價中，只要I2不大于50％，其異質(zhì)性可以接受。異質(zhì)性分析與處理的方法當(dāng)異質(zhì)性檢驗出現(xiàn)P≤0.10時，首先應(yīng)找出產(chǎn)生異質(zhì)性的原因，如療程長短、用藥劑量、病情輕重、對照選擇等是否相同。由上述原因引起的異質(zhì)性，可使用亞組分析（subgroupanalysis）、Breslow-Day法和回歸近似法。亞組分析（subgroupanalysis）根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價要求，而在系統(tǒng)評價的計劃書中盡可能地對一些重要的亞組間差異進行敘述。也就是說對重要的亞組分析，應(yīng)在計劃書中加以說明。此外，在同一個系統(tǒng)評價中，不提倡使用太多的亞組分析。３.多個實驗效應(yīng)的合并將多個獨立研究的結(jié)果合并（或匯總）成某個單一的效應(yīng)量（effectsize）或效應(yīng)尺度（effectmagnitude）,即用某個指標(biāo)的合并統(tǒng)計量，以反映多個獨立研究的綜合效應(yīng)。合并統(tǒng)計量的兩種統(tǒng)計模型固定效應(yīng)模型（fixedeffectmodel）:若多個研究具有同質(zhì)性（無異質(zhì)性）時，可使用固定效應(yīng)模型。隨機效應(yīng)模型（randomeffectmodel）：若多個研究不具有同質(zhì)性時，先對異質(zhì)性原因進行處理，若異質(zhì)性分析與處理后仍無法解決異質(zhì)性時，可使用隨機效應(yīng)模型。４、合并效應(yīng)量的假設(shè)檢驗根據(jù)Z或（u）值或卡方值得到該統(tǒng)計量下概率（P）值。若P≤0.05,多個研究的合并效應(yīng)量有統(tǒng)計學(xué)意義；若P＞0.05，多個研究的合并效應(yīng)量沒有統(tǒng)計學(xué)意義。/５、合并效應(yīng)量的可信區(qū)間可信區(qū)間（confidenceinterval,CI）是按一定的概率估計總體參數(shù)（總體均數(shù)、總體率）所在的范圍（區(qū)間），如：95％的CI,是指總體參數(shù)在該范圍（區(qū)間）的可能性為95％?？尚艆^(qū)間主要有估計總體參數(shù)和假設(shè)檢驗兩個用途。在Meta分析中，常用可信區(qū)間進行假設(shè)檢驗，95％的可信區(qū)間與為0.05的假設(shè)檢驗等價。此外，森林圖即是根據(jù)各個獨立研究的95％可信區(qū)間及合并效應(yīng)量的95％可信區(qū)間繪制的。OR與RR的可信區(qū)間若選擇OR或RR為合并統(tǒng)計量時，其95％的可信區(qū)間與假設(shè)檢驗的關(guān)系如下：若其95％CI包含了1，等價于P＞0.05,即合并統(tǒng)計量無統(tǒng)計學(xué)意義。若其95％CI的上下限均大于1或均小于1，等價于P＜0.05,即合并效應(yīng)量有統(tǒng)計學(xué)意義。WMD和SMD的可信區(qū)間若選擇WMD和SMD為合并統(tǒng)計量時，其95％CI與假設(shè)檢驗的關(guān)系如下：若其95％CI包含了0，等價于P＞0.05，即合并統(tǒng)計量無統(tǒng)計學(xué)意義。若其95％CI的上下限均大于0或均小于0，等價于P＜0.05，即合并效應(yīng)量有統(tǒng)計學(xué)意義。（七）敏感性分析用于評價Meta分析的真實性，如通過選擇不同模型或排除某項研究，以考慮Meta分析結(jié)論的穩(wěn)定性。

可以用直觀的圖示方法表示

（八）表達效應(yīng)量結(jié)果研究結(jié)果(線寬表示其95%CI)研究結(jié)果點估計值,其大小代表該研究在Meta分析中的權(quán)重?zé)o效應(yīng)線各個研究合并后的效應(yīng)估計))（九）總結(jié)報告

觀察性研究的Meta分析（Meta-analysisofObservationalStudiesinEpidemiology，MOOSE）

隨機對照試驗的Meta分析報告質(zhì)量（thequalityofreportingofMeta-analysesofrandomizedcontrolledtrials,QUOROM）進行總結(jié)報告

1.背景簡述目前同類研究的現(xiàn)況及其一些爭議。2.目的簡述本次研究的主要目的及其意義。3.檢索策略說明檢索了哪些數(shù)據(jù)庫，什么時間段，獲取全文的方式等。4.選擇標(biāo)準(zhǔn)交代入選研究的標(biāo)準(zhǔn)，包括研究類型、研究對象、隨訪方法等。5.資料收集和分析是一個還是多個評價員收集和評價資料？提取了哪些資料？研究質(zhì)量的評價采用何種方法?Meta分析采用的是何種方法等?6.主要結(jié)果最后入選分析的文章數(shù)量；研究資料的性質(zhì)；分組、治療或干預(yù)措施情況；疾病的危險因素情況；經(jīng)過異質(zhì)性檢驗，所采用的分析模型及其具體結(jié)果等。7.評價者結(jié)論對整個Meta分析的結(jié)果進行總結(jié)性的評價，是否對臨床醫(yī)療實踐提供參考以及對此領(lǐng)域的研究提出相應(yīng)的建議或期望。發(fā)表偏倚（publicationbias）定位偏倚（locationbiases）引用偏倚（citationbias）多次發(fā)表偏倚（multiplepublicationbias）有偏倚的入選標(biāo)準(zhǔn)（biasedinclusioncriteria）一、偏倚的種類第二節(jié)偏倚及其檢查定義

具有統(tǒng)計學(xué)顯著性意義的研究結(jié)果較無顯著性意義和無效的結(jié)果被報告和發(fā)表的可能性更大。產(chǎn)生原因醫(yī)學(xué)文獻中發(fā)表偏倚的問題相當(dāng)嚴(yán)重.如果meta分析只是基于已經(jīng)發(fā)表的研究結(jié)果，可能會夸大療效，甚至得到一個虛假的療效.（一）發(fā)表偏倚

解決辦法好的meta分析應(yīng)包括所有與課題有關(guān)的可獲得的資料，但應(yīng)盡最大可能收集未發(fā)表的研究先行將所有的RCT進行登記，通過這一系統(tǒng)隨訪并獲得所有研究的結(jié)果是解決發(fā)表偏倚的根本途徑應(yīng)用統(tǒng)計學(xué)方法，計算拒絕結(jié)論所需的未發(fā)表研究數(shù)量的大小，評估發(fā)表偏倚對研究結(jié)果的影響

定義在已發(fā)表的研究中，陽性結(jié)果的文章更容易以英文發(fā)表在國際性雜志，被引用的次數(shù)可能更多，重復(fù)發(fā)表的可能性更大，從而帶來文獻定位中的偏倚。產(chǎn)生原因英語偏倚（Englishlanguagebias）文獻庫偏倚（Databasebias）（二）定位偏倚產(chǎn)生原因支持陽性結(jié)果的研究比不支持的研究可能更多地被作為參考文獻加以引用雜志的知名度對文章的引用也會產(chǎn)生影響（三）引用偏倚產(chǎn)生原因陽性結(jié)果的研究更容易多次發(fā)表或作為會議報告，這就使得這些文章更容易被查到并納入Meta分析中Meta分析中如果包括重復(fù)數(shù)據(jù)會高估療效（四）多次發(fā)表偏倚產(chǎn)生原因通常文獻入選標(biāo)準(zhǔn)由熟悉所研究領(lǐng)域的調(diào)查者來制定，那么這個標(biāo)準(zhǔn)就可能受調(diào)查者知識的影響對入選標(biāo)準(zhǔn)的處理可能導(dǎo)致某些陽性結(jié)果的研究被選擇，而陰性結(jié)果的研究被排除（五）有偏倚的入選標(biāo)準(zhǔn)Meta分析檢查上述偏倚的最佳途徑先根據(jù)一個基本的入選標(biāo)準(zhǔn)收集全部的研究再考慮不同的入選標(biāo)準(zhǔn)進行徹底的敏感性分析

二、偏倚的檢查此外，檢查偏倚的程度漏斗圖分析（funnelplots）計算失效安全數(shù)（fail-safenumber，Nfs）漏斗圖

相對于樣本量的效應(yīng)值，是以研究的效應(yīng)估計值作為橫坐標(biāo)，樣本量作為縱坐標(biāo)畫出的散點圖漏斗圖分析

1.根據(jù)圖形的不對稱程度判斷Meta分析中偏倚有無

2.基于治療效應(yīng)的精確度隨樣本量增大而增加這一事實（1）漏斗圖分析針灸治療中風(fēng)的49個試驗的漏斗圖分析

（TangTL,1999）如果Meta分析中沒有偏倚，圖形構(gòu)成一個對稱的倒置“漏斗”；如果圖形呈現(xiàn)明顯的不對稱，表明偏倚可能存在(見右圖)樣本量小的研究結(jié)果通常分散在圖形底部很寬的范圍內(nèi)樣本量大的研究結(jié)果集中在圖形上部一個較窄的范圍內(nèi)定義

Meta分析中計算需多少陰性研究結(jié)果的報告才能使結(jié)論逆轉(zhuǎn)用途

估計發(fā)表偏倚的程度P為0.05和0.01時計算公式如下

（2）失安全數(shù)意義

失安全數(shù),說明Meta分析的結(jié)果越穩(wěn)定,結(jié)論被推翻的可能性研究個數(shù)各個獨立研究的Ｚ值ReviewManager(Revman)5

http:///revman2.SASforwindows3.Stata(StataCorporation,CollegeStation,TX)Softwareformeta-analysisAcomparisonbetweenStataandRevman第三節(jié)實例介紹META分析分類變量的實例分析實例一抗高血壓藥物對老年心血管疾病的治療性研究K個研究抗高血壓藥安慰劑OROR的95％CI死亡數(shù)治療總數(shù)死亡數(shù)治療總數(shù)下限上限ANBP

31

293402890.73650.44671.2144HNT

28

10134990.73330.40181.3382Kuramoto

4

449470.42220.11991.4866SHEP-PS33

433141080.54040.27821.0499STOP84

8121528150.50330.37790.6703VS

9

3825430.22340.08530.5850合計18917312741401選自Cochrance手冊摘要和Cochrance圖書館OR和RR的森林圖

OR和RR的森林圖（forestplots）,無效線豎線的橫軸尺度為1，每條橫線為該研究的95％可信區(qū)間上下限的連線，其線條長短直觀地表示了可信區(qū)間范圍的大小，線條中央的小方塊為OR值的位置，其方塊大小為該研究權(quán)重大小。若某個研究95％可信區(qū)間的線條橫跨為無效豎線，即該研究無統(tǒng)計學(xué)意義，反之，若該橫線落在無豎線的左側(cè)或右側(cè)，該研究有統(tǒng)計學(xué)意義。數(shù)值變量的實例分析AbstractBackgroundandAim:ThecytotoxicT-lymphocyteantigen4(CTLA4)isaninhibitoryreceptorexpressedonactivatedandregulatoryTlymphocytes.Polymorphismscouldhaveremarkableeffectsonsusceptibilitytoautoimmunity.However,theassociationsbetweenCTLA-4polymorphismsandprimarybiliarycirrhosis(PBC)remainambiguous.Theaimofthismeta-analysisistodeterminemorepreciseestimationsoftherelationship.Methods:FromliteratureretrievalfromPubMed,WebofScience,ScienceDirect,andtheChineseNationalKnowledgeInfrastructure(CNKI)Database,thepublicationsontheassociationsbetweenrs231775,rs3087243,rs5742909,rs231725andrs11571317polymorphismsofCTLA4andPBCthroughJune2011werecollected.Oddsratios(OR)with95%confidenceintervals(95%CI)werecalculatedinfixedorrandommodel,I2wascalculatedtoexamineheterogeneity,andfunnelplotswereplottedtoexaminesmallstudyeffectswithRevman5.1andStata11.Results:Overall,asignificantlyincreasedriskwasfoundforGversusAalleleforrs231775(OR=1.28,95%CI=1.17–1.41).Forrs3087243,asignificantassociationwasfoundforAAversusGGgenotype(OR=0.66;95%CI=0.55–0.80).Whensubgroupanalysisbyethnicitywasperformed,thesameassociationwasonlyfoundinCaucasians.Forrs231725,theORvalues(95%CI)forGGversusAA,GAversusAAandGversusAallelewere0.52(0.40–0.68),0.74(0.60–0.92)and0.73(0.61–0.88).Nosignificantassociationswerefoundforotherpolymorphisms.Conclusion:TheGalleleofrs231775isariskfactorforPBC,whileAAgenotypeofrs3087243andGG,GAandGalleleofrs231725shownegativeassociationswithPBC.Literaturesearch1.MEDLINEandPUBMEDReferencesinthestudieswerereviewedtoidentifyadditionalstudiesnotindexedbyMEDLINEorPUBMEDLiteraturesearch2.KeywordsorMedicalSubjectHeading(MeSH)terms(“primarybiliary

cirrhosis”or“PBC”)and(“CTLA-4”or“cytotoxicT-lymphocyte

antigen4”)and(“polymorphism”or“variant”or“genotype”).Literaturesearch3.Theeligibilitycriteriawereasfollows：case-controlstudy;primarybiliarycirrhosisasoutcome;sufficientpublisheddataforestimatinganoddsratio(OR)with95%confidenceinterval(CI);atleasttwocomparisongroups(PBCpatientgroupvs

controlgroup)involvedinasinglestudy.Exclusivecriteria:NoreportaboutthegenotypefrequencyInsufficientinformationfordataextractionTable1Characteristics

ofst