HIVHBV共感染者抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療前的基線特征分析

HIV/HBV共感染者抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療前的基線特征分析摘要目的：明確HIV/HBV共感染者抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（ART）前的基線特征，并闡明評(píng)價(jià)肝臟纖維化的相關(guān)指標(biāo)包括肝臟纖維化指數(shù)-4（FIB-4）和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶與血小板比率指數(shù)（APRI）的分布特點(diǎn)。方法：入組2010年1月1日至2015年6月30日期間在中國醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院接受ART治療前基線篩查的HIV/HBV共感染者（HBsAg陽性），并以1:2的比例入組年齡匹配的HIV單感染者（HBsAg陰性），評(píng)估其基線特征的橫斷面研究。結(jié)果：共入組65例HIV/HBV共感染者以及年齡匹配的130例HIV單感染者。共感染者的血小板計(jì)數(shù)和白蛋白水平低于HIV單感染者（P<0.05）。兩組間丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）、FIB-4和APRI水平無差異（P>0.05）?？鼓孓D(zhuǎn)錄病毒治療前，血小板減少（aOR:4.008；95%CI，1.747–9.196；P=0.001）與HBV共感染獨(dú)立相關(guān)。結(jié)論：抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療前，HIV/HBV共感染者肝臟纖維化的發(fā)生并未比HIV單感染者增加。血小板減少是HBV共感染人群的基線特點(diǎn)，其機(jī)制有待進(jìn)一步研究。關(guān)鍵詞：人類免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒、基線特征、肝纖維化ThebaselinecharactersinART-naiveHIV/HBVco-infectionpatientsABSTRACTObjectiveWeaimatmakingoutbaselinecharactersofantiretroviraltherapy(ART)-naiveHIV/HBVpatientsandclarifyingthespectrumoffibrosisindexbasedonfourfactors(FIB-4)andtheaspartateaminotransferase-to-plateletratioindex(APRI)forindicatingliverfibrosis.MethodsThisisacross-sectionalstudyforART-naiveHIVpatientswithpositiveornegativeHBsAgbetweenJanuary1,2010andJune30,2015,attheFirstAffiliatedHospitalofChinaMedicalUniversity.ResultsThisstudyinvolvedin65HIV/HBVco-infectedpatientsaswellasagematched130HIVmono-infectedpatients.Weobservedthatplateletcountsandalbuminlevelwerelowerintheco-infectedpatientsthanintheHIVsingle-infectionpatients(P<0.05).Nodifferenceswerefoundinrelationtoalanineaminotransferase(ALT)levels,aspartateaminotransferaselevels(AST),totalbilirubin(TBIL),FIB-4andAPRIbetween2groups(P>0.05).ForART-naivepatients,onlythrombocytopenia(OR:4.008;95%CI,1.747–9.196;P=0.001)wasindependentlyassociatedwithHBVco-infection.ConclusionsART-naiveHIV/HBVco-infectiondoesnotresultinhighersignificantfibrosiscomparedwithHIVmono-infection.ThrombocytopeniaasabaselinecharacterofHBVco-infectedpopulations,itsmechanismsneedfurtherstudy.Keywords:Humanimmunodeficiencyvirus,HepatitisBvirus,Baselinecharacters,Liverfibrosis前言在接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（ART）的人類免疫缺陷病毒（HIV）感染人群中，獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）相關(guān)的死亡率已經(jīng)顯著下降，而肝臟、腎臟、心血管和非AIDS惡性腫瘤相關(guān)的死亡率顯著上升[1-2]。除乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）共感染外，HIV患者的肝病有多種病因——包括非酒精性脂肪肝；酒精性肝??；機(jī)會(huì)性感染；藥物性肝損傷；艾滋病毒本身導(dǎo)致肝損傷等[3-4]。然而在HIV人群中，HBV感染仍然是HIV終末期肝病和肝細(xì)胞癌的主要病因[5]。隨著包含富馬酸替諾福韋二酯（TDF）的ART方案廣泛使用，HIV/HBV共同感染患者的死亡率和終末期肝病的發(fā)生率與HIV單感染者相似[6-7]。HIV/HBV共感染者中，很少通過肝活檢來評(píng)估肝纖維化[8-9]。肝臟瞬時(shí)彈性成像（TE）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶與血小板比率指數(shù)（APRI）和肝臟纖維化指數(shù)-4（FIB-4）作為非侵入性測(cè)量手段，在HBV/HIV共感染者肝臟纖維化評(píng)估中結(jié)果一致性差，仍需進(jìn)一步驗(yàn)證[10]。HIV感染者ART后體重指數(shù)（BMI）顯著升高尤其體現(xiàn)在基線CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)較低的病人中[11]。在HIV病毒載量得到抑制的HIV單感染者中，肝臟脂肪變性的發(fā)生率是35%，這是由于脂肪代謝特征和ART藥物的副作用[12]。在長(zhǎng)期接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的HIV單感染者中，肝臟硬度（LSM）≥8.0kPa（即肝纖維化）的發(fā)生率為9%，年齡較大和CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)<200/μL是相關(guān)的危險(xiǎn)因素[12]。在接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療且病情穩(wěn)定的HIV/HBV共感染者中[8-9]，明顯纖維化（Ishak分期≥3）的發(fā)生率高達(dá)22.2%或24%，其特點(diǎn)是升高的ALT水平，血小板計(jì)數(shù)減少，而HBVDNA水平控制良好[9]。非HBV相關(guān)因素如代謝異常，仍然是ART后肝纖維化進(jìn)展/減輕的預(yù)測(cè)因素[13]。糖尿病、低CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)和明顯的肝纖維化是HIV/HBV共感染人群發(fā)生肝臟并發(fā)癥的決定性因素[5]。在未接受ART的HIV單感染者中，高HIVRNA載量與丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、APRI和FIB-4的顯著升高相關(guān)[14-15]，這是由于HIV引發(fā)的慢性肝炎有關(guān)[16-17]。在HIV單感染者以及HIV/HBV共感染者中，HIVRNA得到抑制后LSM也有下降的趨勢(shì)，提示肝纖維化減輕[18]。此外，未接受ART的HIV感染者的特點(diǎn)是體重減輕、嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良和低BMI，這與已經(jīng)長(zhǎng)期接受ART的人群情況大不相同?；€時(shí)低BMI的患者，ART后可觀察到更加明顯的LSM下降即肝纖維化減輕[18]。在未接受ART的HIV/HBV共感染者中，29.5%的患者表現(xiàn)出明顯纖維化（LSM>7.6kPa）[19]，這與HIV/HBV共感染者基線LSM（中位數(shù)6.4）高于HIV單感染者（中位數(shù)5.1）的既往研究結(jié)果一致[18]。未接受ART的HIV/HBV共感染者中明顯肝纖維化（APRI評(píng)分顯示）的發(fā)生率（14.2%）高于HIV單感染者（8.7%）[20]，而在另一項(xiàng)研究中未觀察到這種差異[21]。因此，我們進(jìn)行了一項(xiàng)橫斷面研究，以闡明未接受ART的HIV/HBV共感染者的基線特征，并明確FIB-4和APRI的分布特點(diǎn)。2、方法2.1患者選擇入組2010年1月1日至2015年6月30日期間在中國醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院接受ART治療前基線篩查的HIV/HBV共感染者（HBsAg陽性），并以1:2的比例入組年齡匹配的HIV單感染者（HBsAg陰性）。納入標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）年齡18～75歲；（2）具有乙肝表面抗原（HBsAg）篩查結(jié)果，并具有肝臟影像學(xué)結(jié)果，包括超聲波、計(jì)算機(jī)斷層掃描或磁共振圖像；（3）未接受ART治療。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）HCV合并感染者；（2）酗酒者；（3）藥物性肝損傷患者；（4）脂肪肝患者。本研究已通過中國醫(yī)科大學(xué)臨床研究倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，并獲得所有參與者的知情同意。2.2研究方法在ART開始前1至14天內(nèi)采集基線血樣，分析ART前的谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）和白蛋白（ALB）的水平，以及總膽紅素（TBIL）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、FIB-4評(píng)分、APRI評(píng)分、HIVRNA載量、CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)，以及估計(jì)的腎小球?yàn)V過率（eGFR）的基線水平。同時(shí)分析患者的病歷中記錄的HIV感染的WHO分期、年齡、性別、BMI（kg/m2）、高血壓和糖尿病等基礎(chǔ)疾病。2.3評(píng)估方法血小板計(jì)數(shù)低于150000/μL被定義為血小板減少癥。評(píng)估肝纖維化的FIB-4、APRI公式如下[22]FIB-4=(age(years)×AST(IU/L))/(platelets(109/L)×ALT(IU/L)1/2)APRI=AST（/ULN）/PLT（109/L）×100APRI>0.5和FIB-4>1.45定義為纖維化；APRI>1.5和FIB-4>3.25被定義為顯著的纖維化。使用飲食校正的腎臟病eGFR方程式評(píng)估：男性：186×（肌酐（μmol/L）×0.0113）-1.154×年齡-0.203如果患者是女性，乘以0.742。2.4統(tǒng)計(jì)方法連續(xù)的正態(tài)變量用平均值±標(biāo)準(zhǔn)差（SD）或中位數(shù)（四分位范圍，IQR）表示，分類變量用病例數(shù)的百分比表示。HIV-RNA水平（拷貝數(shù)/mL）被對(duì)數(shù)10轉(zhuǎn)化為變量（對(duì)數(shù)10拷貝數(shù)/mL）。正態(tài)分布是兩組使用兩組獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行比較的標(biāo)準(zhǔn)；否則使用Mann–WhitneyU檢驗(yàn)的非參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)。分類變量率的比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher檢驗(yàn)。先采用單變量分析比較HIV/HBV共感染者和HIV單感染者的基線特征。后將上述15個(gè)變量全部納入多變量logistic回歸模型，以調(diào)整后的優(yōu)勢(shì)比（aOR）和95%置信區(qū)間（CI）來分析HIV/HBV共感染者的基線特征。P值小于0.05被認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用Windows17.0版的SPSS軟件進(jìn)行。3、結(jié)果3.1基線人口特征入組65名HIV/HBV共感染者以及年齡匹配的130名HIV單感染者（表1，表2）。HIV/HBV共感染者中，男性58例（89.2%），女性7例（10.8%）。中位年齡為33歲（年齡范圍：20-75歲）。HIV/HBV共感染組BMI為21.8±3.6kg/m2。HBeAg陽性率為43.1%（28/65）。HBVDNA＞10000IU/ml的患者比例為70.1%（46/65）。有3例患者HBVDNA少于100IU/ml。根據(jù)肝臟影像學(xué)檢查，沒有人被定義為肝硬化。所有患者的eGFR均不低于90mL/min/1.73m2。在HIV/HBV共感染組中，29例（41.3%）的基線CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)低于200/μL。共感染組的基線HIVRNA載量為4.6±0.7log10copies/mL。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的定義，共感染組中有13例（20.0%）處于WHOIII或IV期。4名患者具有基礎(chǔ)疾病，包括高血壓（2名患者）和糖尿?。?名患者）。HIV單感染者中有121名男性患者（94.6%）和9名女性患者（5.4%）。單純HIV感染組的BMI為22.1±3.2kg/m2。根據(jù)肝臟影像學(xué)檢查，沒有人被定義為肝硬化。共有3名患者的eGFR低于90mL/min/1.73m2。在HIV單感染組中，有48例（36.9%）患者的CD4+T細(xì)胞基線計(jì)數(shù)低于200/μL。HIV單感染組的HIVRNA為log10copies/mL（4.7±0.7）。在HIV單感染者中，共有18例（13.8%）處于WHOIII或IV期。6名患者有基礎(chǔ)疾病，包括高血壓（4名患者）和糖尿?。?名患者）。兩組間在年齡、性別、BMI、基礎(chǔ)疾病、eGFR、CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、HIVRNA載量和WHO分期等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。3.2HIV/HBV共感染者的肝臟相關(guān)指標(biāo)基線特征與回歸分析兩組間，ALT、AST和TBIL無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表2）。共感染組白蛋白水平較低（P=0.039），只有16.4%（32/195）的個(gè)體出現(xiàn)輕度ALT異常。共感染組的血小板計(jì)數(shù)明顯低于HIV單感染組（P=0.024）。HIV單感染組中有15名患者（11.5%）出現(xiàn)血小板減少，而HIV/HBV共感染組中有20名患者（30.8%）出現(xiàn)血小板減少（P=0.001）。FIB-4和APRI的分布特點(diǎn)見表1?；€時(shí)有16.9%（33/195）和17.4%（34/195）患者的FIB-4或APRI評(píng)分增加。與HIV單獨(dú)感染組相比，雖然共感染組FIB-4>1.45、APRI>0.5或FIB-4>3.25、APRI>1.5的比率有增加趨勢(shì)，但差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在包含上述所有15個(gè)變量的多變量模型中，只有血小板減少（aOR:4.008；95%CI，1.747–9.196；P=0.001）與HBV共感染獨(dú)立相關(guān)。4、討論HIV人群在接受ART前必需篩查HBV，HIV/HBV共感染者ART方案中應(yīng)含有強(qiáng)效抑制HBV的藥物，并接受HBV肝病的定期隨訪。HIV/HBV共感染者是發(fā)生肝臟不良事件的高危人群，尤其是ART前存在明顯肝纖維化的人群。本研究中CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)中位數(shù)為241（125,303）/μL，共有16.9%或17.4%的病例顯示FIB-4或APRI評(píng)分增加，表明高比率的肝纖維化發(fā)生率發(fā)生在低CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)的HIV人群；而高CD4計(jì)數(shù)HIV人群中，有10.4%（476/4580）或10.9%（497/4580）的病例顯示FIB-4或APRI分?jǐn)?shù)增加[23]。與HIV單感染組相比，HBV共感染組的FIB-4或APRI增加的發(fā)生率沒有顯著差異，這與部分研究結(jié)果一致[21]，但與其他研究有很大不同[18,20,24]。在RamírezMenaA等人的研究中，與HBV未感染的患者相比，HBV共感染者的APRI評(píng)分更可能增加?；€時(shí)95.4%的患者可檢測(cè)到HBVDNA，43.1%的患者有血清學(xué)乙肝“e”抗原陽性，這與之前的研究相同[13]。約81.5%（53/65）的HBV/HIV共感染者在基線檢查時(shí)肝酶正常，這可能是因?yàn)楸狙芯颗懦薍CV感染、酗酒、藥物性肝損傷和脂肪肝等混雜因素。本研究中無論是否合并HBV感染，明顯的肝纖維化是罕見的。有趣的是，血小板減少仍然與HBV共感染獨(dú)立相關(guān)。本研究中血小板減少癥的發(fā)生率為17.9%（35/195），明顯高于既往研究針對(duì)高CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)的HIV人群中的1.9%（87/4580）血小板減少癥發(fā)病率[23]。值得注意的是，F(xiàn)IB-4和APRI都可能受到血小板計(jì)數(shù)的影響，而血小板減少并不總是晚期肝病的后果，尤其是在未接受ART治療的人群中。除了脾功能亢進(jìn)和門靜脈高壓癥，其他一些機(jī)制也可能與血小板減少癥的發(fā)展有關(guān)，包括HBV感染導(dǎo)致的骨髓抑制，或自身免疫導(dǎo)致的血小板生成素釋放減少和血小板破壞增加[25-26]。血小板減少癥在HIV感染患者中很常見，其嚴(yán)重程度和發(fā)生率與HIV感染的階段有關(guān)，而ART后其發(fā)病率顯著降低[27-28]。在HIV疾病的早期階段，外周破壞導(dǎo)致的血小板計(jì)數(shù)減少類似于免疫性血小板減少性紫癜，而在HIV疾病晚期，血小板計(jì)數(shù)低主要?dú)w因于血小板生成減少和無效造血[29]。本研究中，與HIV單感染者相比，HIV/HBV共感染者的ALT、AST、BMI、年齡、WHO臨床分期和CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)水平相似，這與部分既往研究相同[21]，但與其他研究結(jié)果明顯不同[30-31]。在Thio-CL等人的研究中，HIV/HBV共感染者的ALT和AST水平高于HIV單感染者，CD4+T細(xì)胞數(shù)量低于HIV單感染者[30]。在KilonzoSB等人的研究中，HIV/HBV共感染者比HIV單感染者有更嚴(yán)重的免疫缺陷[31]。HIV/HBV共感染者與HIV單感染者的HIVRNA水平相似，這與其他研究相同[15]。本研究具有一些局限性，病人人數(shù)有限，大多數(shù)HIV/HBV共感染者沒有進(jìn)行TE或肝活檢。然而我們觀察到血小板減少癥作為共感染組的一個(gè)基線特征，這一結(jié)果在未行ART治療的人群中從未被報(bào)道過。我們希望在今后的研究中，進(jìn)一步闡明ART后的HIV/HBV受到抑制后對(duì)恢復(fù)血小板計(jì)數(shù)以及降低FIB-4和APRI評(píng)分等方面的影響。5、結(jié)論與HIV單感染相比，未經(jīng)ART治療的HIV/HBV共感染不會(huì)導(dǎo)致更顯著的肝纖維化。聯(lián)合應(yīng)用包括FIB-4、APRI和TE在內(nèi)的幾種非侵入性檢測(cè)將有利于降低評(píng)估ART前患者肝纖維化分期方面上的局限性。血小板減少作為HBV共感染人群的一個(gè)基線特征，其機(jī)制有待進(jìn)一步研究。參考文獻(xiàn)：[1]SmithCJ,RyomL,WeberR,etal.TrendsinunderlyingcausesofdeathinpeoplewithHIVfrom1999to2011(D:A:D):amulticohortcollaboration.\o"Lancet(London,England)."Lancet.2014;384(9939):241-8.[2]FarahaniM,MulinderH,FarahaniA,etal.Prevalenceanddistributionofnon-AIDScausesofdeathamongHIV-infectedindividualsreceivingantiretroviraltherapy:asystematicreviewandmeta-analysis.\o"InternationaljournalofSTD&AIDS."IntJSTDAIDS.2017;28(7):636-650.[3]MerchanteN,Pérez-CamachoI,MiraJA,etal.PrevalenceandriskfactorsforabnormalliverstiffnessinHIV-infectedpatientswithoutviralhepatitiscoinfection:roleofdidanosine.AntivirTher.2010;15:753–763.[4]PriceJC,ThioCL.LiverdiseaseintheHIV-infectedindividual.\o"Clinicalgastroenterologyandhepatology:theofficialclinicalpracticejournaloftheAmericanGastroenterologicalAssociation."ClinGastroenterolHepatol.2010;8(12):1002-12.[5]LoReV,NewcombCW,CarbonariDM,etal.DeterminantsofLiverComplicationsAmongHIV/HepatitisBVirus-CoinfectedPatients.\o"Journalofacquiredimmunedeficiencysyndromes(1999)."JAcquirImmuneDeficSyndr.2019;82(1):71-80.[6]TsaiWC,HsuWT,LiuWD,etal.ImpactofantiretroviraltherapycontainingtenofovirdisoproxilfumarateonthesurvivalofpatientswithHBVandHIVcoinfection.\o"Liverinternational:officialjournaloftheInternationalAssociationfortheStudyoftheLiver."LiverInt.2019;39(8):1408-1417.[7]LieveldFI,SmitC,RichterC,etal.LiverdecompensationinHIV/HepatitisBcoinfectioninthecombinationantiretroviraltherapyeradoesnotseemincreasedcomparedtohepatitisBmono-infection.\o"Liverinternational:officialjournaloftheInternationalAssociationfortheStudyoftheLiver."LiverInt.2019;39(3):470-483.[8]SterlingRK,KingWC,WahedAS,etal.EvaluatingNoninvasiveMarkerstoIdentifyAdvancedFibrosisbyLiverBiopsyinHBV/HIVCo-infectedAdults.\o"Hepatology(Baltimore,Md.)."Hepatology.2020Feb;71(2):411-421.[9]SterlingRK,WahedAS,KingWC,etal.SpectrumofLiverDiseaseinHepatitisBVirus(HBV)PatientsCo-infectedwithHumanImmunodeficiencyVirus(HIV):ResultsoftheHBV-HIVCohortStudy.\o"TheAmericanjournalofgastroenterology."AmJGastroenterol.2019;114(5):746-757.[10]HuangR,WangJ,YanX,etal.LettertotheEditor:Non-invasivemarkersofadvancedliverfibrosisinHBV/HIVcoinfectedpatients.\o"Hepatology(Baltimore,Md.)."Hepatology.2019Dec;70(6):2240-2241.[11]NdukaCU,UthmanOA,KimaniPK,etal.BodyFatChangesinPeopleLivingwithHIVonAntiretroviralTherapy.\o"AIDSreviews."AIDSRev.2016;18(4):198-211.[12]PerazzoH,CardosoSW,YanavichC,etal.PredictivefactorsassociatedwithliverfibrosisandsteatosisbytransientelastographyinpatientswithHIVmono-infectionunderlong-termcombinedantiretroviraltherapy.\o"JournaloftheInternationalAIDSSociety."JIntAIDSSoc.2018;21(11):e25201.[13]BoydA,BotteroJ,MiailhesP,etal.LiverfibrosisregressionandprogressionduringcontrolledhepatitisBvirusinfectionamongHIV-HBVpatientstreatedwithtenofovirdisoproxilfumarateinFrance:aprospectivecohortstudy.\o"JournaloftheInternationalAIDSSociety."JIntAIDSSoc.2017;20(1):21426.[14]NampalaH,LuboobiLS,MugishaJY,etal.MathematicalmodelingofliverenzymeelevationinHIVmono-infection.MathBiosci.2013;242:77–85.[15]HawkinsC,ChristianB,FabianE,etal.BriefReport:HIV/HBVCoinfectionisaSignificantRiskFactorforLiverFibrosisinTanzanianHIV-InfectedAdults.\o"Journalofacquiredimmunedeficiencysyndromes(1999)."JAcquirImmuneDeficSyndr.2017;76(3):298-302.[16]GanesanM,PoluektovaLY,KharbandaKK,etal.Liverasatargetofhumanimmunodeficiencyvirusinfection.\o"Worldjournalofgastroenterology."WorldJGastroenterol.2018;24(42):4728-4737.[17]KongL,CardonaMayaW,Moreno-FernandezME,etal.Low-levelHIVinfectionofhepatocytes.\o"Virologyjournal."VirolJ.2012Aug9;9:157.[18]GrantJL,AgabaP,UgoagwuP,etal.ChangesinliverstiffnessafterARTinitiationinHIV-infectedNigerianadultswithandwithoutchronicHBV.\o"TheJournalofantimicrobialchemotherapy."JAntimicrobChemother.2019;74(7):2003-2008.[19]GrantJ,AgbajiO,KramvisA,etal.HepatitisBvirussequencingandliverfibrosisevaluationinHIV/HBVco-infectedNigerians.\o"Tropicalmedicine&internationalhealth:TM&IH."TropMedIntHealth.2017;22(6):744-754.[20]Ramírez-MenaA,GlassTR,WinterA,etal.PrevalenceandOutcomesofHepatitisBCoinfectionandAssociatedLiverDiseaseAmongAntiretroviralTherapy-NaiveIndividualsinaRuralTanzanianHumanImmunodeficiencyVirusCohort.\o"Openforuminfectiousdiseases."OpenForumInfectDis.2016;3(3):ofw162.[21]AnabireNG,TettehWJ,Obiri-YaboahD,etal.EvaluationofhepaticandkidneydysfunctionamongnewlydiagnosedHIVpatientswithviralhepatitisinfectioninCapeCoast,Ghana.\o"BMCresearchnotes."BMCResNotes.2019;12(1):466.[22]SterlingRK,LissenE,ClumeckN,etal.DevelopmentofasimplenoninvasiveindextopredictsignificantfibrosisinpatientswithHIV/HCVcoinfection.\o"Hepatology(Baltimore,Md.)."Hepatology.2006;43(6):1317-25.[23]DharanNJ,NeuhausJ,RockstrohJK,etal.BenefitofEarlyversusDeferredAntiretroviralTherapyonProgressionofLiverFibrosisamongPeoplewithHIVintheSTARTRandomizedTrial.\o"Hepatology(Baltimore,Md.)."Hepatology.2019;69(3):1135-1150.[24]PriceJC,SeabergEC,BadriS,etal.HIVmonoinfectionisassociatedwithincreasedaspartateaminotransferase-to-plateletratioindex,asurrogatemarkerforhepaticfibrosis.\o"TheJo