第一節(jié)水楊酸類藥物的分析第二節(jié)苯甲酸類藥物的分析第三節(jié)其它芳酸類藥物的分析

第五章芳酸類藥物的分析第一節(jié)水楊酸類藥物的分析 第二節(jié)苯甲酸類藥物的分析 第三節(jié)其它芳酸類藥物的分析 第一節(jié)水楊酸類藥物的分析一、結(jié)構(gòu)與性質(zhì)

（一）化學(xué)結(jié)構(gòu)水楊酸阿司匹林第一節(jié)水楊酸類藥物的分析

貝諾酯對氨基水楊酸鈉第一節(jié)水楊酸類藥物的分析

（二）理化性質(zhì)

溶解性

特征吸收

理化性質(zhì)酸性

酚羥基性質(zhì)

酯鍵性質(zhì)

芳伯氨基性質(zhì)

第一節(jié)水楊酸類藥物的分析溶解性本類藥物均為白色或類白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，除鈉鹽在水中易溶外，其他藥物在水中微溶或不溶。

定量酸性水楊酸（pKa=2.95）和阿司匹林（pKa=3.49）具有游離羧基，能與堿發(fā)生中和反應(yīng)，可用于鑒別和含量測定。第一節(jié)水楊酸類藥物的分析酚羥基性質(zhì)水楊酸和對氨基水楊酸鈉都具有酚羥基，可與三氯化鐵試液反應(yīng)顯色。

酯鍵性質(zhì)

阿司匹林和貝諾酯具有酯鍵，可發(fā)生水解。具有酯鍵結(jié)構(gòu)的藥物在生產(chǎn)和貯藏過程中可能發(fā)生水解引入水解產(chǎn)物。酚羥基性質(zhì)

第一節(jié)水楊酸類藥物的分析芳伯氨基性質(zhì)

對氨基水楊酸鈉具芳伯氨基，貝諾酯具潛在芳伯氨基，可用于鑒別。特征吸收

本類藥物分子中具有苯環(huán)和特征官能團(tuán)，具紫外和紅外特征吸收，可用于鑒別。三氯化鐵反應(yīng)

高效液相色譜法

水解反應(yīng)

重氮化-偶合反應(yīng)

紅外分光光度法

紫外-可見分光光度法

鑒別試驗二、鑒別試驗第一節(jié)水楊酸類藥物的分析（一）三氯化鐵反應(yīng)水楊酸具酚羥基，在中性或弱酸性條件下（pH=4～6），能與三氯化鐵試液反應(yīng)，生成有色配位化合物。第一節(jié)水楊酸類藥物的分析（二）水解反應(yīng)

阿司匹林具酯鍵，與碳酸鈉試液加熱水解，得水楊酸鈉及醋酸鈉，加入過量的稀硫酸酸化，生成白色水楊酸沉淀，并有醋酸的臭氣產(chǎn)生。

第一節(jié)水楊酸類藥物的分析（三）重氮化-偶合反應(yīng)

貝諾酯具有潛在的芳伯氨基，在酸性溶液中水解后產(chǎn)生的對氨基酚具有游離芳伯氨基，在鹽酸酸性溶液中，與亞硝酸鈉試液發(fā)生重氮化反應(yīng)，生成重氮鹽，再與堿性β-萘酚試液偶合產(chǎn)生橙紅色沉淀。第一節(jié)水楊酸類藥物的分析（四）紫外-可見分光光度法

方法：取貝諾酯適量，加無水乙醇溶解并定量稀釋成每1ml中約含7.5μg的溶液，在240nm的波長處測定其吸光度，吸收系數(shù)為730～760。第一節(jié)水楊酸類藥物的分析（五）紅外分光光度法

用IR鑒別水楊酸、阿司匹林、對氨基水楊酸鈉及貝諾酯。阿司匹林的紅外吸收光譜見圖。第一節(jié)水楊酸類藥物的分析（六）高效液相色譜法

HPLC鑒別阿司匹林片、阿司匹林腸溶片、阿司匹林腸溶膠囊、貝諾酯片和對氨基水楊酸鈉腸溶片等。

第一節(jié)水楊酸類藥物的分析水楊酸類藥物的雜質(zhì)檢查三、雜質(zhì)檢查阿司匹林中的雜質(zhì)檢查貝諾酯中的雜質(zhì)檢查對氨基水楊酸鈉中的雜質(zhì)檢查第一節(jié)水楊酸類藥物的分析（一）阿司匹林中的雜質(zhì)檢查未完全反應(yīng)的原料、中間體及副產(chǎn)物，或貯藏產(chǎn)生的水解產(chǎn)物溶液澄清度游離水楊酸

易炭化物

有關(guān)物質(zhì)

碳酸鈉溶液應(yīng)澄清

與對照液比色，不得更深HPLC檢查限量0.1%

HPLC檢查限量0.5%

第一節(jié)水楊酸類藥物的分析游離水楊酸

有關(guān)物質(zhì)

對氨基酚

（二）貝諾酯中的雜質(zhì)檢查不得顯藍(lán)綠色比色法，限量0.1%HPLC第一節(jié)水楊酸類藥物的分析（三）對氨基水楊酸鈉中的雜質(zhì)檢查合成工藝與降解反應(yīng)。采用高效液相色譜法對其有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行限量檢查。

降解紅棕色氧化成聯(lián)苯醌第一節(jié)水楊酸類藥物的分析含量測定四、含量測定酸堿滴定法

高效液相色譜法

貝諾酯

阿司匹林

第一節(jié)水楊酸類藥物的分析（一）酸堿滴定法1.阿司匹林含量測定原理：第一節(jié)水楊酸類藥物的分析2.阿司匹林的含量測定方法取本品約0.4g，加中性乙醇20ml溶解，加酚酞指示液3滴，用氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）滴定。每1ml氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）相當(dāng)于18.02mg的C9H8O4(分子量180.16)。按干燥品計算，含C9H8O4不得少于99.5%。要注意哪些實(shí)驗條件？第一節(jié)水楊酸類藥物的分析2.阿司匹林的含量測定方法

計算公式

第一節(jié)水楊酸類藥物的分析【應(yīng)用實(shí)例】阿司匹林的含量測定按藥典方法測定阿司匹林的含量（已知測得其干燥失重為0.4%），平行測定兩次，實(shí)驗數(shù)據(jù)如下：m1=0.4062gm2=0.4080gV1=22.26mlV2=22.35mlF=1.004T=18.02mg/ml試判斷該批產(chǎn)品的含量是否符合規(guī)定？第一節(jié)水楊酸類藥物的分析第一節(jié)水楊酸類藥物的分析解：

判斷：該產(chǎn)品含量為99.5%，符合規(guī)定。（二）高效液相色譜法

2010年版采用HPLC測定對氨基水楊酸鈉、貝諾酯及其片劑、阿司匹林片及腸溶片、泡騰片、腸溶膠囊、栓劑等。

貝諾酯含量測定方法

第一節(jié)水楊酸類藥物的分析色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以水-甲醇（44:56）為流動相；波長240nm。理論板數(shù)按貝洛酯峰計算不低于3000。測定法取本品，加甲醇溶解稀釋成約0.4mg/ml的溶液，作供試品溶液，精密量取10μl，注入液相色譜儀中；另取貝諾酯對照品，同法測定。按外標(biāo)法以峰面積計算。第一節(jié)水楊酸類藥物的分析計算公式

AX為供試品的峰面積；AR為對照品的峰面積；CX為供試品溶液的濃度，mg/ml；CR為對照品溶液的濃度，mg/ml。第一節(jié)水楊酸類藥物的分析第二節(jié)苯甲酸類藥物的分析一、結(jié)構(gòu)與性質(zhì)

（一）化學(xué)結(jié)構(gòu)苯甲酸甲芬那酸苯甲酸鈉第二節(jié)苯甲酸類藥物的分析（一）化學(xué)結(jié)構(gòu)泛影酸丙磺舒第二節(jié)苯甲酸類藥物的分析（二）理化性質(zhì)

理化性質(zhì)主要四方面

酸性

與鐵鹽反應(yīng)溶解性

光譜特征吸收

第二節(jié)苯甲酸類藥物的分析1.溶解性

本類藥物多為白色或類白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，除苯甲酸鈉在水中易溶，其他藥物水中微溶或幾乎不溶。

2.酸性

苯甲酸、丙磺舒和甲芬那酸分子結(jié)構(gòu)中具有羧基，顯弱酸性，可用酸堿滴定法測定其含量。第二節(jié)苯甲酸類藥物的分析3.與鐵鹽的反應(yīng)

苯甲酸鹽的中性或堿性溶液及丙磺舒的鈉鹽水溶液與三氯化鐵試液反應(yīng)，生成有色沉淀，可用于鑒別。

4.光譜特征吸收

本類藥物結(jié)構(gòu)中的苯環(huán)和特征官能團(tuán)，具有紫外和紅外特征吸收，可用于鑒別和含量測定。第二節(jié)苯甲酸類藥物的分析三氯化鐵反應(yīng)氧化反應(yīng)分解產(chǎn)物反應(yīng)IRUV二、鑒別試驗第二節(jié)苯甲酸類藥物的分析（一）三氯化鐵反應(yīng)1.苯甲酸的堿性溶液和苯甲酸鈉的中性溶液，能與三氯化鐵試液反應(yīng)

第二節(jié)苯甲酸類藥物的分析2.丙磺舒加氫氧化鈉試液生成鈉鹽（pH約為5.0～6.0），與三氯化鐵試液反應(yīng)，生成米黃色鐵鹽沉淀?！緫?yīng)用實(shí)例】丙磺舒的鑒別第二節(jié)苯甲酸類藥物的分析（二）氧化反應(yīng)甲芬那酸加硫酸溶解后，與重鉻酸鉀試液反應(yīng)，即顯深藍(lán)色，隨即變?yōu)樽鼐G色。第二節(jié)苯甲酸類藥物的分析（三）分解產(chǎn)物的反應(yīng)1.苯甲酸鹽可分解成苯甲酸，具有升華性。

第二節(jié)苯甲酸類藥物的分析2.丙磺舒與氫氧化鈉熔融時分解出亞硫酸鈉，被硝酸氧化為硫酸鈉，用鹽酸酸化后，可與氯化鋇試液反應(yīng)生成硫酸鋇沉淀。第二節(jié)苯甲酸類藥物的分析3.泛影酸是有機(jī)碘化物，能發(fā)生碘蒸氣反應(yīng)。方法是取泛影酸置坩堝中，小火加熱，即分解產(chǎn)生紫色的碘蒸氣。第二節(jié)苯甲酸類藥物的分析（四）紫外-可見分光光度法

丙磺舒和甲芬那酸在紫外光區(qū)有特征吸收。

丙磺舒在225nm與249nm有最大吸收。甲芬那酸在279nm與350nm有最大吸收。第二節(jié)苯甲酸類藥物的分析（五）紅外分光光度法苯甲酸及其鈉鹽、丙磺舒、甲芬那酸、泛影酸均采用此法鑒別。丙磺舒的紅外吸收光譜圖見下圖。第二節(jié)苯甲酸類藥物的分析

三、雜質(zhì)檢查（一）丙磺舒中的有關(guān)物質(zhì)檢查

用HPLC檢查。0.05mol/L磷酸二氫鈉-乙腈（50:50）為流動相，波長245nm。單個雜質(zhì)峰面積及各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對照溶液主峰面積0.5倍（0.5%）和2倍（2.0%）。丙磺舒的有關(guān)物質(zhì)主要是在生產(chǎn)過程中可能帶入的起始原料、中間體、副產(chǎn)物，以及在貯藏過程中的降解產(chǎn)物等。甲芬那酸特殊雜質(zhì)檢查（二）甲芬那酸的特殊雜質(zhì)檢查原子吸收分光光度法測定，限度為0.001%銅有關(guān)物質(zhì)HPLC檢查,雜質(zhì)總量為0.5%2,3-二甲基苯胺

氣相色譜法檢查，限量0.01%

第二節(jié)苯甲酸類藥物的分析酸堿滴定法

雙相滴定法

銀量法

UVHPLC四、含量測定第二節(jié)苯甲酸類藥物的分析第二節(jié)苯甲酸類藥物的分析（一）酸堿滴定法

苯甲酸和甲芬那酸含有羧基，用本法測定。苯甲酸反應(yīng)式如下：第二節(jié)苯甲酸類藥物的分析（二）雙相滴定法在水和不溶于水的有機(jī)溶劑兩相中進(jìn)行酸堿滴定的方法，叫做雙相滴定法。苯甲酸鈉采用此法測定含量，反應(yīng)原理：

（三）銀量法：泛影酸為有機(jī)碘化物，先使有機(jī)碘轉(zhuǎn)變?yōu)闊o機(jī)碘化物，再用銀量法測定。反應(yīng)原理如下

第二節(jié)苯甲酸類藥物的分析第二節(jié)苯甲酸類藥物的分析（四）紫外-可見分光光度法

丙磺舒片在紫外光區(qū)有特征吸收計算公式A為吸光度,E1cm1%為吸收系數(shù),V0為供試品初溶的體積,ms為供試品的取樣量

第二節(jié)苯甲酸類藥物的分析（五）高效液相色譜法丙磺舒含量測定：色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗

十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，0.05mol/L磷酸二氫鈉-乙腈(50:50）以為流動相；波長245nm。理論塔板數(shù)按丙磺舒峰計算不低于3000。測定方法

取丙磺舒適量，用流動相制成60μg/ml，精密量取20μl，注入，記錄色譜圖；另取丙磺舒對照品，同法測定。按外標(biāo)法以峰面積計算，即得。第三節(jié)其他芳酸類藥物的分析一、結(jié)構(gòu)與性質(zhì)

（一）化學(xué)結(jié)構(gòu)氯貝丁酯布洛芬第三節(jié)其它芳酸類藥物的分析第三節(jié)其他芳酸類藥物的分析（一）化學(xué)結(jié)構(gòu)酮洛芬萘普生第三節(jié)其他芳酸類藥物的分析（二）理化性質(zhì)

理化性質(zhì)主要四方面

酸性

酯鍵性質(zhì)

溶解性

特征吸收

第三節(jié)其他芳酸類藥物的分析溶解性氯貝丁酯為無色或黃色的澄清油狀液體，布洛芬、酮洛芬和萘普生均為結(jié)晶性粉末。本類藥物在水中幾乎不溶定量酸性布洛芬、萘普生、酮洛芬結(jié)構(gòu)中具有羧基，具有酸性，可采用酸堿滴定法測定其含量。第三節(jié)其他芳酸類藥物的分析酯鍵性質(zhì)

氯貝丁酯結(jié)構(gòu)中具有酯鍵，可發(fā)生水解，可用于鑒別和含量測定。光譜吸收特征本類藥物分子中具有苯環(huán)和特征官能團(tuán)，具有紫外和紅外特征吸收，可用于鑒別。二、鑒別試驗紫外-可見分光光度法紅外分光光度法

異羥肟酸鐵鹽反應(yīng)第三節(jié)其他芳酸類藥物的分析第三節(jié)其他芳酸類藥物的分析（一）異羥肟酸鐵鹽反應(yīng)

氯貝丁酯分子結(jié)構(gòu)中具有酯的結(jié)構(gòu)，經(jīng)堿水解后與鹽酸羥胺生成異羥肟酸鹽，在弱酸性條件下加三氯化鐵即生成紫色異羥肟酸鐵。第三節(jié)其他芳酸類藥物的分析（二）紫外-可見分光光度法1.氯貝丁酯鑒別方法（226nm、280nm與288nm）2.布洛芬鑒別方法（紫外吸收圖譜見下）第三節(jié)其他芳酸類藥物的分析（三）紅外分光光度法

氯貝丁酯、布洛芬、萘普生、酮洛芬均可用IR鑒別。布洛芬紅外吸收圖譜如下。第三節(jié)其他芳酸類藥物的分析

三、雜質(zhì)檢查

（一）布洛芬中的有關(guān)物質(zhì)檢查

2010年版采用薄層色譜法主成分自身對照法檢查布洛芬的有關(guān)物質(zhì)。布洛芬在制備過程中可能帶入的有關(guān)物質(zhì)有異丁苯乙酮、異丁苯乙醇和2-（4-異丁苯基）-2羥基丙酸等第三節(jié)其他芳酸類藥物的分析（二）氯貝丁酯的雜質(zhì)檢查1.合成工藝第三節(jié)其他芳酸類藥物的分析2.雜質(zhì)檢查對氯酚、揮發(fā)性雜質(zhì)均采用氣相色譜法檢查。

色譜條件：

2m玻璃色譜柱，甲基硅橡膠（SE-30）為固定液，涂布濃度為5%，柱溫160℃。

四、含量測定兩步滴定法

HPLC

含量測定方法直接中和法第三節(jié)其他芳酸類藥物的分析第三節(jié)其他芳酸類藥物的分析（一）直接中和法

布洛芬、萘普生和酮洛芬結(jié)構(gòu)中含有游離羧基，遇堿發(fā)生中和反應(yīng)。操作方法：取布洛芬約為0.5g，加中性乙醇50ml溶解，加酚酞指示液3滴，用氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）滴定。每1ml氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）相當(dāng)于20.63mg的C13H18O2(分子量206.28)

第三節(jié)其他芳酸類藥物的分析（二）兩步滴定法氯貝丁酯和氯貝丁酯膠囊都采用兩步滴定法，原理：

方法：本品2g，加中性乙醇10ml與酚酞指示液數(shù)滴，滴加氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）顯粉紅色，精密加氫氧化鈉滴定液（0.5mol/L）20ml，加熱回流1小時至油珠完全消失，放冷，用新沸過的冷水洗滌冷凝管，洗液并入錐形瓶加酚酞指示液數(shù)滴，用鹽酸滴定液（0.5mol/L）滴定，并將滴定的結(jié)果用空白試驗校正。每1ml氫氧化鈉滴定液0.5mol/L）相當(dāng)于121.4mg的C12H15ClO3

第三節(jié)其他芳酸類藥物的分析第三節(jié)其他芳酸類藥物的分析【應(yīng)用實(shí)例】氯貝丁酯的含量測定F=0.995T=121