TCGCPU 030-2024 射頻皮膚治療儀臨床試驗方案設(shè)計規(guī)范

ICS11.040.60CCSC41團(tuán) 體 標(biāo) 準(zhǔn)T/CGCPU030-2024射頻皮膚治療儀臨床試驗方案設(shè)計規(guī)范Specificationforthedesignofclinicaltrialprotocolsforradiofrequencyskintreatmentmedicaldevices2024-11-28發(fā)布 2024-11-28實施中關(guān)村玖泰藥物臨床試驗技術(shù)創(chuàng)新聯(lián)盟 發(fā)布T/CGCPU030-2024目次前 言 III引 言 IV范圍 1規(guī)范性引用文件 1術(shù)語和定義 1設(shè)計依據(jù) 1設(shè)計原則 2設(shè)計內(nèi)容 2研究目的 2試驗設(shè)計的關(guān)鍵要素 3研究參與者 4評價方法 5隨訪周期 7風(fēng)險防控措施 7樣本量估算 8方案設(shè)計需考慮的實施要點 8偏倚控制 9特殊考慮因素 9設(shè)計驗證 9參考文獻(xiàn) 11T/CGCPU030-2024前 言本文件按照GB/T1.1—2020《標(biāo)準(zhǔn)化工作導(dǎo)則第1部分：標(biāo)準(zhǔn)化文件的結(jié)構(gòu)和起草規(guī)則》的規(guī)定起草。請注意本文件的某些內(nèi)容可能涉及專利，本文件的發(fā)布機構(gòu)不承擔(dān)識別這些專利的責(zé)任。本文件由中關(guān)村玖泰藥物臨床試驗技術(shù)創(chuàng)新聯(lián)盟提出。本文件由中關(guān)村玖泰藥物臨床試驗技術(shù)創(chuàng)新聯(lián)盟歸口。（上海本文件主要起草人：任偉麗、曹詩琴、王寶璽、閆言、程金蓮、曹彩、王浩、張愛麗、董沖亞、李鏡、張曉燕。本文件為首次發(fā)布。IIIT/CGCPU030-2024引 言20面部老化。因其療效顯著、副作用低以及廣泛的適用性成為面部年輕化治療的重要手段。近年來射頻技術(shù)在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)美容中備受推崇，迅速贏得了廣大愛美人士的青睞，成為面部年輕化的主要選擇。（2018621），結(jié)合射頻皮膚治療本文件是由從事射頻皮膚治療儀的研制企業(yè)與醫(yī)療機構(gòu)基于該產(chǎn)品臨床驗證現(xiàn)狀而制定的一般規(guī)范，（和IVT/CGCPU030-2024射頻皮膚治療儀臨床試驗方案設(shè)計規(guī)范范圍本文件適用于研制企業(yè)開展以注冊為目的的臨床試驗方案設(shè)計。注：本文件中的“射頻皮膚治療儀”簡稱為“設(shè)備”。規(guī)范性引用文件下列文件對于本文件的應(yīng)用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，僅注日期的版本適用于本文件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改單）適用于本文件。GB/T19000-2016質(zhì)量管理體系基礎(chǔ)和術(shù)語(ISO9000:2015,IDT)GB/T42061-2022醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系用于法規(guī)的要求(ISO13485:2016,IDT)GB/T42062-2022醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用（ISO14971:2019,IDT）術(shù)語和定義GB/T19000-2016質(zhì)量管理體系基礎(chǔ)和術(shù)語、GB/T42061-2022醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系用于法規(guī)的要求、GB/T42062-2022醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用界定的術(shù)語和定義適用于本文件。3.1缺陷defect與預(yù)期或規(guī)定用途有關(guān)的不合格[源自：GB/T19000-2016，3.6.10]3.2驗證veridication通過提供客觀證據(jù)對規(guī)定要求已得到滿足的認(rèn)定[源自：GB/T19000-2016，3.8.12]3.3風(fēng)險risk不確定性的影響[源自：GB/T19000-2016，3.7.9]設(shè)計依據(jù)應(yīng)將下述有關(guān)文件作為設(shè)計依據(jù)，如：國家相關(guān)法律法規(guī)；1T/CGCPU030-2024行業(yè)主管部分發(fā)布的相關(guān)規(guī)定；及其他相關(guān)委托（和）或合同。設(shè)計原則為確保醫(yī)療器械臨床試驗過程規(guī)范，結(jié)果真實、準(zhǔn)確、完整和可追溯，維護(hù)研究參與者權(quán)益和安全，應(yīng)遵守如下原則：——倫理性——科學(xué)性臨床試驗的設(shè)計應(yīng)明確試驗?zāi)康?，采用隨機化、對照、盲法試驗設(shè)計減少偏倚，選擇客觀、可測量、——合規(guī)性——安全性——可行性避免資源浪費，排除試驗執(zhí)行中難以采集分析的數(shù)據(jù)和執(zhí)行復(fù)雜的過程。提供適當(dāng)?shù)碾S訪支持確保研究參與者在試驗期間得到必要的醫(yī)療照顧，研究團(tuán)隊持續(xù)培訓(xùn)具備試驗實施能力和風(fēng)險處理能力，利益相關(guān)方參與試驗方案的設(shè)計確保方案符合實際需求。設(shè)計內(nèi)容研究目的射頻皮膚治療儀臨床試驗需設(shè)定明確、具體的試驗?zāi)康?。申辦者和研究者可綜合分析試驗器械特征、非臨床研究情況、已在中國境內(nèi)上市同類產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)等因素，設(shè)定臨床試驗?zāi)康摹Ｑ芯磕康娜缦拢?T/CGCPU030-2024——確認(rèn)試驗射頻皮膚治療儀的有效性（或者安全性）是否優(yōu)于/等效于/非劣于已上市同類產(chǎn)品，同時確認(rèn)射頻皮膚治療儀的安全性；——在新增適用人群、新增適應(yīng)證、在特定使用環(huán)境和使用方法下或者器械重大設(shè)計變更后，試驗射頻皮膚治療儀的有效性或者安全性。試驗設(shè)計的關(guān)鍵要素隨機化為保障研究參與者在各種已知和未知的、可能影響試驗結(jié)果的基線變量上具有可比性，使研究參與者被分配到同一組別的概率相同，可采用以下隨機分配方法：——簡單隨機；——區(qū)組隨機；——分層隨機。為使研究者和其他人員均不能預(yù)測研究參與者的具體入組情況，可視具體應(yīng)用選擇如下隨機化隱匿方法：——中心隨機化，由一個獨立的中央機構(gòu)負(fù)責(zé)所有的隨機化分配，研究者只負(fù)責(zé)招募研究參與者并將他們送到中央機構(gòu)進(jìn)行隨機化處理；——密封信封法，將每個研究參與者的隨機化結(jié)果密封在不透明的信封中，在研究參與者完成基線評估并滿足納入標(biāo)準(zhǔn)后才打開相應(yīng)的信封；——電子隨機化系統(tǒng)，使用專門的軟件或在線平臺進(jìn)行實時隨機化分配，并即時反饋給研究者結(jié)果；——電話隨機化服務(wù)，通過撥打指定的電話號碼獲取隨機化結(jié)果，這種方式也較為常見且易于操作。隨機設(shè)計。如果申辦者和研究者有充分的理由認(rèn)為必須采用非隨機設(shè)計，需詳述必須采用該設(shè)計的理由和控制選擇偏倚的具體措施。長度，除了獨立隨機統(tǒng)計師，不應(yīng)讓其他試驗相關(guān)人員知曉。盲法完整設(shè)盲，在臨床試驗中研究參與者、研究者和研究者（評價者）對分組信息均處于盲態(tài)；（如3T/CGCPU030-2024采用可客觀判定的指標(biāo)以避免評價偏倚，采用標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范以減小實施偏倚等）。對照（建議對照的選擇順序如下：最后可依據(jù)實際情況選擇空白對照、自身對照。1：照。研究參與者根據(jù)射頻皮膚治療儀預(yù)期使用的目標(biāo)和適應(yīng)證人群，考慮倫理學(xué)要求、研究參與者的安全性因素制定納入排除標(biāo)準(zhǔn)和試驗暫停與終止的考慮。入選標(biāo)準(zhǔn)，包括但不限于：有皺紋改善需求的成人；自愿參加本研究并簽署知情同意書；研究參與者依從性良好，如遵守試驗期間的護(hù)理要求，研究參與者接受的額外護(hù)理或禁忌行為；排除標(biāo)準(zhǔn)，包括但不限于：體內(nèi)有金屬植入（例如金屬鑲牙）、有源植入物的研究參與者；植入心臟起搏器、除顫器以及不宜靠近設(shè)備運行工作場所的研究參與者；治療部位有損傷、炎癥等局部病灶；患有腦部異常放電相關(guān)疾病的研究參與者，如癲癇；妊娠/哺乳期女性，或有生育計劃者；期望值過高的研究參與者；其他可能會影響療效評價或存在安全隱患的情況由研究者在選擇研究參與者時進(jìn)行判斷；試驗暫停與終止的考慮：在試驗進(jìn)行過程中發(fā)現(xiàn)潛在風(fēng)險需要暫停試驗以進(jìn)行全面評估；4T/CGCPU030-2024再恢復(fù)試驗；研究者判斷設(shè)備缺陷對研究參與者安全存在重大威脅；發(fā)現(xiàn)試驗醫(yī)療器械設(shè)計或者內(nèi)置軟件缺陷，但可以在短時間內(nèi)更新或者升級時試驗暫停；評價方法有效性評價方法主要有效性評價指標(biāo)（GAIS）1表1 全局美容效果分級參考量表（示例）分級全局美容效果1改善非常明顯2改善明顯3有一定程度改善4沒有變化5比以前更糟1：提升度。注2GIS≤3分比。次要有效性評價指標(biāo)（FWCS）VASNRS）；依據(jù)產(chǎn)品特性而制5T/CGCPU030-2024定的其他次要有效性評價指標(biāo)。表2提供了菲茨帕特里克皺紋分級系統(tǒng)使用的示例。。表2 菲茨帕特里克皺紋分級系統(tǒng)分類皺紋評分彈性等級Ⅰ細(xì)皺紋1-3分輕微（細(xì)微紋理變化，皮膚線條微妙突出）Ⅱ細(xì)到中等深度的皺紋、中等數(shù)量的皺紋4-6分（Ⅲ細(xì)到深的皺紋，無數(shù)的皺紋，有或無多余的皮膚褶皺7-9分（多個丘疹和融合力彈性組織變性設(shè)備性能評價對試驗器械和對照器械在試驗使用期間進(jìn)行運行穩(wěn)定性、可操作、使用性評價：——運行穩(wěn)定性評價由研究者對設(shè)備發(fā)生死機、卡頓、無法操作等不穩(wěn)定情況導(dǎo)致的不能繼續(xù)開展相關(guān)試驗操作進(jìn)行評價；——可操作評價由研究者對不因設(shè)備操作系統(tǒng)異常導(dǎo)致的不能繼續(xù)開展相關(guān)試驗操作進(jìn)行評價；——使用性評價由研究者對設(shè)備整體操控性進(jìn)行評價。安全性評價指標(biāo)以不良事件發(fā)生情況、嚴(yán)重不良事件發(fā)生情況、器械缺陷情況進(jìn)行安全性評價。射頻皮膚治療儀使用后可能發(fā)生的不良事件（AE）包括：241-36-7偶見瘢痕形成，多因治療頭接觸不完全引起，也可因水皰發(fā)生后處理不當(dāng)所致；色素沉著，偶見于點陣射頻，與操作能量、密度有關(guān)，通?？梢宰孕谢謴?fù)；少見有皮下結(jié)節(jié)、血腫，一般治療過程中能量密度設(shè)置過大、未及時增加適當(dāng)?shù)睦淠z等引起；少見有治療區(qū)域皮膚麻木，一般沿著神經(jīng)分布，可自行消退，無需特殊處理；6T/CGCPU030-20241-3脂肪壞死和脂肪萎縮非常罕見，可能是由于在局部過度操作而產(chǎn)生的脂肪液化變性。器械缺陷是試驗過程中試驗用醫(yī)療器械在正常使用情況下存在可能危機人體健康和生命安全的不合理風(fēng)險，如：質(zhì)量問題：由于配件損壞、松動、斷電、連接不穩(wěn)、儲存丟失等導(dǎo)致設(shè)備無法正常使用；故障：有源設(shè)備部分元件功能失效而導(dǎo)致整個系統(tǒng)功能惡化的事件。注1：根據(jù)故障持續(xù)時間，分為永久故障、瞬時故障和間歇故障；根據(jù)不同部件，分為軟件故障或者硬件故障。安全性事件監(jiān)測、評估、記錄與報告建立安全性事件監(jiān)測機制，系統(tǒng)全面地收集與安全性事件相關(guān)的數(shù)據(jù)，申辦者、研究者、倫理委員會對報告的安全性事件進(jìn)行評估和審查，確保所有安全性事件能夠及時記錄和報告。注1：安全性事件評估內(nèi)容包括事件的嚴(yán)重程度、與治療的因果關(guān)系、持續(xù)時間等，以判斷其臨床意義。注2：安全性數(shù)據(jù)包括患者的基本信息、事件發(fā)生的時間、處理措施等。隨訪周期（如皮1：2-3366風(fēng)險防控措施為保護(hù)研究參與者權(quán)益，提高研究質(zhì)量和效率，需制定風(fēng)險防控措施，包括：試驗方案經(jīng)過倫理委員會的審查和批準(zhǔn)；嚴(yán)格篩選研究參與者，排除有禁忌癥或高風(fēng)險因素的個體；參與試驗的研究者接受充分的培訓(xùn)，掌握設(shè)備的操作流程和應(yīng)急處理措施；治療過程中定期監(jiān)測研究參與者的安全性事件，及時評估治療效果和安全性；如有必要進(jìn)行中期審查評估風(fēng)險和效果，必要時調(diào)整試驗方案；如果有必要設(shè)立獨立的安全監(jiān)測委員會，以定期評估安全性數(shù)據(jù)；7T/CGCPU030-2024采用合適的數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)，確保試驗數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和完整性；試驗結(jié)束后對研究參與者進(jìn)行適當(dāng)?shù)碾S訪，評估長期效果和潛在的副作用。樣本量估算（、主要有效性評/失訪/分析時可能發(fā)生的剔除情況，按照預(yù)估的脫落/失訪/剔除率進(jìn)一步擴(kuò)大初始樣本量。90GAIS94%，假設(shè)試驗產(chǎn)品療效與對照產(chǎn)品相當(dāng)，非劣效界值取-10%，采用單側(cè)α=0.025，把握度(1-β)801:18915%的研究參與者脫212106106注1：PT、PC分別為試驗組和對照組預(yù)期面部皺紋改善率；D為兩組預(yù)期率差的差值，?為非劣效界值，取負(fù)值。產(chǎn)生不同計算結(jié)果。方案設(shè)計需考慮的實施要點射頻皮膚治療儀的操作與管理為保護(hù)研究參與者安全和確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性，需對設(shè)備的操作進(jìn)行管理，包括：規(guī)定設(shè)備運行參數(shù)，包括設(shè)備啟動/暫停/中止/停止的操作指令、治療運行參數(shù)、治療時間和頻率、射頻參數(shù)；確定設(shè)備運行的環(huán)境溫濕度要求，防止外部條件影響設(shè)備性能或研究參與者的皮膚狀態(tài)；8T/CGCPU030-2024試驗中射頻參數(shù)驗證的控制與記錄。對研究者的培訓(xùn)與關(guān)注確保研究者操作設(shè)備的規(guī)范性、提高數(shù)據(jù)質(zhì)量，確認(rèn)設(shè)計是否符合設(shè)計輸入要求，需對研究者進(jìn)行培訓(xùn)和關(guān)注的內(nèi)容包括：制定射頻皮膚治療儀標(biāo)準(zhǔn)操作手冊，規(guī)定在預(yù)期用途下研究者的技能范圍；確保不同研究者操作和評估行為規(guī)范的一致和依從性；對于使用方法新穎的射頻皮膚治療儀，應(yīng)標(biāo)記并區(qū)分學(xué)習(xí)曲線時間內(nèi)/外的研究數(shù)據(jù)，統(tǒng)計分析并報告學(xué)習(xí)曲線斜率對產(chǎn)品說明書相關(guān)內(nèi)容和用戶培訓(xùn)需求的影響；對射頻皮膚治療儀使用相關(guān)的人為因素進(jìn)行關(guān)注，指導(dǎo)產(chǎn)品的設(shè)計或使用說明書的制定。偏倚控制在臨床試驗方案設(shè)計階段需綜合多種方法以達(dá)到適宜的混雜控制效果，可選擇的偏倚控制方法如下：——限制，即嚴(yán)格制定參與研究者的入排標(biāo)準(zhǔn)，限制混雜因素變量進(jìn)入試驗；——隨機分組，即使用隨機分組方法使每個研究參與者有相同的機會進(jìn)入各研究組別；——自身對照設(shè)計，即對比同一研究參與者在治療與非治療期結(jié)局發(fā)生的情況，以判斷治療與結(jié)局之間的關(guān)聯(lián)；（——盲態(tài)評價規(guī)范化培訓(xùn)，為保證多個研究者評價結(jié)果的一致性及可比性，應(yīng)在進(jìn)行盲態(tài)評價前進(jìn)行系統(tǒng)完整的培訓(xùn)；——研究參與者培訓(xùn)，因在研究過程中需要對研究參與者進(jìn)行相關(guān)評價，研究者應(yīng)詳盡的對研究參與者進(jìn)行培訓(xùn)告知評價方式及相關(guān)評價意義。特殊考慮因素針對射頻皮膚治療儀臨床試驗設(shè)計尤應(yīng)關(guān)注研究參與者選擇、方案設(shè)計整體嚴(yán)謹(jǐn)性、風(fēng)險防控措施。設(shè)計驗證9T/CGCPU030-2024射頻皮膚治療儀臨床試驗方案設(shè)計驗證應(yīng)采用專家論證會方式，以下是驗證要點：——專家背景要求具有高級職稱的倫理學(xué)專家、研究者、統(tǒng)計學(xué)專家、醫(yī)療器械研發(fā)企業(yè)相關(guān)人員；——驗證流程包括內(nèi)部評審、方案修訂、研究試點、確認(rèn)方案、實施與監(jiān)測；——驗證要素包含方案科學(xué)性、倫理性、可行性、合規(guī)性、安全性；——驗證內(nèi)容包含設(shè)計依據(jù)、設(shè)計原則、設(shè)計內(nèi)容。10T/CGCPU030-2024參考文獻(xiàn)中華醫(yī)學(xué)會皮膚性病學(xué)分會皮膚激光醫(yī)療美容學(xué)組,中華醫(yī)學(xué)會皮膚激光技術(shù)應(yīng)用研究中心,中國醫(yī)師協(xié)會