兒童顱咽管瘤診療規(guī)范（2021年版）

1兒童顱咽管瘤診療規(guī)范一、概述顱咽管瘤（Craniopharyngioma，CP）是由Rathke囊或顱咽管殘存的胚胎上皮細(xì)胞化生而來(lái)，是兒童常見的顱內(nèi)腫瘤，占兒童顱內(nèi)腫瘤的5.6%～15%，占兒童鞍區(qū)腫瘤的54%。雖然其細(xì)胞學(xué)上為良性病變，WHOI級(jí)，但其位置深在，毗鄰視神經(jīng)、垂體、下丘腦及頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)等重要結(jié)構(gòu)，全切除手術(shù)難度大，且術(shù)后可造成患者終生神經(jīng)內(nèi)分泌功能障礙，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，因此稱其為“生物學(xué)惡性”腫瘤。兒童病例的發(fā)病高峰為5～15歲。病理上顱咽管瘤分為造釉細(xì)胞型和鱗狀乳頭型，兒童患者以前者為主。目前研究認(rèn)為，造釉細(xì)胞型顱咽管瘤主要是由殘存于Rathke囊的上皮細(xì)胞CTNNB1基因外顯子3發(fā)生突變，導(dǎo)致其編碼的β-catenin不能被降解，激活經(jīng)典WNT通路導(dǎo)致腫瘤發(fā)生；鱗狀乳頭型顱咽管瘤可能是由于殘存于結(jié)節(jié)漏斗部的Rathke囊的上皮細(xì)胞發(fā)生鱗狀化生導(dǎo)致，近年來(lái)BRAF基因的p.V600E突變被發(fā)現(xiàn)廣泛存在于鱗狀乳頭型顱咽管瘤中。二、適用范圍本規(guī)范主要適用于經(jīng)臨床影像檢查及病理結(jié)果證實(shí)為2顱咽管瘤的兒童患者。三、診斷（一）臨床表現(xiàn)及體格檢查1.高顱壓癥狀：低齡患兒因自述困難，往往因腫瘤長(zhǎng)期生長(zhǎng)體積巨大或梗阻腦脊液循環(huán)引起腦積水而導(dǎo)致高顱壓起病，表現(xiàn)為頭痛、嘔吐，查體可見視乳頭水腫。2.內(nèi)分泌功能障礙：表現(xiàn)為身材矮小、精神萎靡、面色晦暗、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)差，查體可發(fā)現(xiàn)心率偏慢，發(fā)育落后，男童可見外生殖器發(fā)育障礙（小陰莖）；部分患兒可因垂體后葉功能障礙而出現(xiàn)多飲多尿。體格檢查時(shí)應(yīng)詳細(xì)記錄患兒升高、體質(zhì)量、精神及營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、外生殖器發(fā)育情況。3.視力受損：腫瘤壓迫視覺(jué)通路可導(dǎo)致視野缺損、視力下降甚至完全失明，因此需進(jìn)行眼科專業(yè)檢查，低齡患兒若不能配合，可囑家長(zhǎng)粗測(cè)。4.其他：肥胖、行為變化、精神心理異常等，少有患兒因其他原因如頭部外傷行頭部影像檢查而意外發(fā)現(xiàn)病變。（二）輔助檢查臨床考慮顱咽管瘤的診斷時(shí)除常規(guī)術(shù)前檢查外，需完善下列內(nèi)容。1.實(shí)驗(yàn)室檢查（1）垂體前葉激素水平測(cè)定：皮質(zhì)醇（F，上午8：00采血）、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）、甲狀腺功能[游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、促甲狀腺3激素（TSH）等]、生長(zhǎng)激素（GH）水平、胰島素樣生長(zhǎng)因子1（IGF-1）水平、性激素6項(xiàng)[卵泡刺激素（FSH）、黃體生成激素（LH）、睪酮（T）、雌二醇（E2）、孕激素（P）及18mg/L時(shí)需要進(jìn)行ACTH激發(fā)實(shí)驗(yàn)。（2）多飲多尿癥狀明顯患者：監(jiān)測(cè)血離子水平（鉀鈉氯）、血漿滲透壓，24h尿量，24h尿游離皮質(zhì)醇，尿比重、尿滲透壓及尿電解質(zhì)情況。對(duì)于確診中樞性尿崩困難的患者，應(yīng)行加壓素試驗(yàn)，以明確是否存在中樞性尿崩癥（3）查血（必要時(shí)查腦脊液）腫瘤標(biāo)記物，如甲胎蛋白（AFP）、人絨毛膜促性腺激素（HCG），以供鑒別診斷。2.影像學(xué)檢查（1）腕關(guān)節(jié)X線正位片：測(cè)骨齡，進(jìn)一步了解患兒生長(zhǎng)發(fā)育情況。（2）頭顱CT：顱咽管瘤位于鞍區(qū)，可向各個(gè)方向生長(zhǎng)，個(gè)體差異較大。影像學(xué)上呈類圓形或分葉狀。腫瘤為囊性、實(shí)性、混合性。囊液在CT上多為低密度影。實(shí)性成分在CT上為不均勻、等或稍高密度。典型的顱咽管瘤在CT上表現(xiàn)為“蛋殼樣”鈣化。囊性病變T2WI大多數(shù)為高信號(hào)，部分為低信號(hào)（有角蛋白或鈣鹽結(jié)晶T1WI因其成分不同而表現(xiàn)為低信號(hào)（含正鐵血紅蛋白）或高信號(hào)（其他蛋白含量高）；增強(qiáng)后實(shí)性部分4可呈現(xiàn)不同程度強(qiáng)化。（4）其他影像檢查：如CTA、MRA、數(shù)字減影血管造影（DSA）等，評(píng)價(jià)腫瘤與血管的關(guān)系。四、鑒別診斷（一）生殖細(xì)胞腫瘤畸胎瘤、混合性生殖細(xì)胞腫瘤等于CT上亦可見鈣化，成熟性畸胎瘤其血AFP、HCG等腫瘤標(biāo)記物為陰性，但其內(nèi)常有脂肪等組織呈混雜密度可供鑒別；混合性生殖細(xì)胞瘤因其成分比例不同相應(yīng)標(biāo)記物不同程度增高，可與顱咽管瘤相（二）視路膠質(zhì)瘤臨床上可表現(xiàn)為視力損傷，但CT上多為低密度病變，無(wú)明確鈣化；MR上T1WI為等或高信號(hào)，T2WI為高信號(hào)，增強(qiáng)后多均勻強(qiáng)化；可與顱咽管瘤相鑒別。五、治療(一)高顱壓的治療對(duì)于高顱壓癥狀明顯、精神差的患兒，需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)生命體征，積極給予甘露醇脫水治療，維持水電解質(zhì)及出入量平衡，若有高顱壓腦疝征象，宜及時(shí)采取腦室或囊腫穿刺減壓，挽救生命。如能盡早手術(shù)切除病變，且患兒一般狀態(tài)較好，不提倡腫瘤切除前行腦室腹腔分流術(shù)，盡可能減少終身帶管及術(shù)后繼發(fā)感染幾率，減輕患者痛苦、減輕家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。腫瘤切除術(shù)后腦積水不緩解、持續(xù)高顱壓患者，被迫選擇腦5室腹腔分流術(shù)。即使顱咽管瘤毗鄰關(guān)系復(fù)雜，完全切除手術(shù)難度大、創(chuàng)傷大、并發(fā)癥發(fā)生率高，手術(shù)仍是顱咽管瘤最主要的治療手段，在充分保護(hù)垂體－下丘腦功能及視路結(jié)構(gòu)的前提下積極追求全切除，是保證患者長(zhǎng)期生存的基礎(chǔ)。1.顯微外科手術(shù)隨著神經(jīng)影像技術(shù)的不斷完善，顱咽管瘤的術(shù)前評(píng)估亦取得巨大進(jìn)步。然而多數(shù)腫瘤定位及分界不清，或患者術(shù)前已存在內(nèi)分泌及視功能障礙者，是否應(yīng)追求腫瘤全切亦或部分切除后輔助放療尚無(wú)統(tǒng)一意見。基于此，國(guó)內(nèi)外學(xué)者根據(jù)腫瘤解剖位置、與視交叉關(guān)系、對(duì)三腦室底推擠的程度等對(duì)顱咽管瘤進(jìn)行分型，以解釋腫瘤的位置、推測(cè)其生長(zhǎng)模式，經(jīng)顱入路（經(jīng)翼點(diǎn)、擴(kuò)大翼點(diǎn)等）、經(jīng)顱經(jīng)腦入路（經(jīng)終板、胼胝體、側(cè)腦室等）均被用于腫瘤切除。顱咽管瘤手術(shù)的關(guān)鍵是腫瘤與下丘腦－垂體柄及下丘腦組織之間關(guān)系的明確與辨識(shí)。腫瘤與顱內(nèi)正常結(jié)構(gòu)之間存在蛛網(wǎng)膜、軟腦膜以及膠質(zhì)反應(yīng)層界面。在這些界面分離腫瘤不容易損傷正常神經(jīng)組織及Willis環(huán)的細(xì)小分支血管。腫瘤的鈣化需要經(jīng)過(guò)仔細(xì)的銳性分離，多數(shù)情況下只要在直視下銳性分離就能安全地全切除。盡量識(shí)別和保留垂體柄，垂體柄的保留程度直接影響到術(shù)后內(nèi)分泌紊亂的發(fā)生率和6嚴(yán)重程度，術(shù)中垂體柄的辨認(rèn)與保護(hù)可以作為下丘腦保護(hù)的標(biāo)志性結(jié)構(gòu)，應(yīng)積極尋找和保護(hù)。根據(jù)術(shù)前影像學(xué)表現(xiàn)判斷垂體柄的位置，術(shù)中根據(jù)垂體柄與不同類型腫瘤的關(guān)系，盡可能多地或完整地保留垂體柄，可減少和減輕術(shù)后尿崩癥。2.經(jīng)鼻內(nèi)鏡手術(shù)近年，隨著技術(shù)的進(jìn)步以及微創(chuàng)理念的廣泛深入，經(jīng)鼻內(nèi)鏡手術(shù)逐漸被推廣。鞍內(nèi)型顱咽管瘤為經(jīng)鼻內(nèi)鏡手術(shù)（endoscopicendonasalsurgery,EES）的最佳適應(yīng)證，鞍內(nèi)型突破鞍隔向鞍上生長(zhǎng)的顱咽管瘤，可采用擴(kuò)大經(jīng)鼻蝶入路（expandedendonasalapproach,EEA）。內(nèi)鏡經(jīng)鼻手術(shù)具有如下優(yōu)勢(shì)：①鏡像清晰，角度廣，無(wú)死角，便于垂體–垂體柄暴露和保護(hù)，利于腫瘤全切；②神經(jīng)血管結(jié)構(gòu)牽拉小，術(shù)后視功能障礙、下丘腦缺血性損傷等發(fā)生率低；③鏡下直視腫瘤及毗鄰重要結(jié)構(gòu)，便于及時(shí)調(diào)整手術(shù)策略?，F(xiàn)有多數(shù)研究表明手術(shù)切除程度與生存率存在顯著相關(guān)性，倡導(dǎo)初次患者進(jìn)行根除切除，避免反復(fù)手術(shù)，降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)；術(shù)后殘留病灶推薦輔助放療。瘤體巨大、鼻腔狹窄等患者，不能盲目追求微創(chuàng)而致使手術(shù)失敗、瘤體殘留。手術(shù)醫(yī)生應(yīng)該根據(jù)不同分型的顱咽管瘤，在不同手術(shù)方式的優(yōu)勢(shì)與代價(jià)之間進(jìn)行權(quán)衡，選擇最佳預(yù)后的入路。（三）圍手術(shù)期水電解質(zhì)紊亂的治療顱咽管瘤術(shù)后發(fā)生尿崩癥比例較高，兒童尿崩癥診斷標(biāo)準(zhǔn)為：尿量或飲水量＞3000mL/（m2·d）。典型過(guò)程分為73個(gè)階段：術(shù)后癥期（術(shù)后1～3d），低血鈉期（術(shù)后3～9d），長(zhǎng)期尿崩癥期（術(shù)后7～9d之后）。應(yīng)該在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)出入量和電解質(zhì)的前提下，及時(shí)調(diào)整輸入量以及輸入液體的電解質(zhì)比例，保持患者在手術(shù)后急性期內(nèi)基本的水電解質(zhì)平衡狀態(tài)?？煽诜蜢o脈應(yīng)用去氨加壓素控制尿崩癥，從小劑量起始，0.025～0.05mg/次，q8h或q12h，根據(jù)學(xué)電解質(zhì)及尿量酌情調(diào)整去氨加壓素的劑量，至維持尿量及血電解質(zhì)正常為宜。對(duì)于高鈉血癥，限制鈉鹽和含鈉液體輸入；動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血鈉水平，如果血鈉水平繼續(xù)上升，可以胃管定期注入白開水，并注意糖皮質(zhì)激素的補(bǔ)充，必要時(shí)血液濾過(guò)；注意如果開始限尿治療，謹(jǐn)慎使用降血鈉治療，防止血鈉水平迅速下降導(dǎo)致嚴(yán)重后果。同時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)血糖水平，若存在血糖升高，加重患者高滲狀態(tài)，可以泵入胰島素降糖。對(duì)于嚴(yán)重低鈉血癥，如血鈉低于120mmol/L,可予3%NaCl6mL/（kg·次），預(yù)期提高5mmol/L（5mEq/L）血鈉濃度。原則上第1個(gè)24h內(nèi)限制血鈉上升＜10mmol/L，隨后每日血鈉上升＜8mmol/L，達(dá)到目標(biāo)血鈉130～135mmol/L。（四）圍手術(shù)期內(nèi)分泌替代治療顱咽管瘤圍手術(shù)期應(yīng)該重點(diǎn)關(guān)注糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用，術(shù)前應(yīng)該根據(jù)皮質(zhì)醇檢測(cè)結(jié)果決定是否進(jìn)行替代治療,具體實(shí)g/dL）提示腎上腺皮質(zhì)功能減退（adrenalinsufficiency，8），或60min時(shí)峰值血皮質(zhì)醇水平＜180μg/L（18μg/dLnmoL/L）時(shí)提示AI。手術(shù)當(dāng)天至術(shù)后3d，考慮應(yīng)激狀態(tài)，可予氫化可的松，每日劑量為50mg/m2，分兩次靜脈輸注，監(jiān)測(cè)尿量和電解質(zhì)水平。術(shù)后第3～5d，根據(jù)患者的一般狀態(tài)、食欲、血壓、血鈉，靜脈輸注或口服氫化可的松減量至每日25mg/m210mg/（m2·d）。手術(shù)當(dāng)天或術(shù)后第1d，可給予甲狀腺激素12.5～25μg/d，3d后根據(jù)復(fù)查甲狀腺功能調(diào)整替代補(bǔ)充用量，此后，至少每周復(fù)查1次以調(diào)整用藥。（五）顱咽管瘤的其他治療由于顱咽管瘤常常累及三腦室前部，周邊下丘腦等結(jié)構(gòu)功能重要，部分腫瘤與周邊重要結(jié)構(gòu)關(guān)系密切，為保護(hù)重要結(jié)構(gòu)，可能導(dǎo)致部分腫瘤殘存，這部分患者近期復(fù)發(fā)率高達(dá)50%，遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)難免。因此，放射治療（三維適形分割放療、以及博來(lái)霉素等）、干擾素治療等可作為延緩復(fù)發(fā)的治療手段。但是這些姑息性治療方法的遠(yuǎn)期療效仍需進(jìn)一步研究與放療可延緩顱咽管瘤的復(fù)發(fā)，短期內(nèi)控制腫瘤具有一定的療效。對(duì)于多次復(fù)發(fā)、不能根治或難以耐受手術(shù)的患者可進(jìn)行放射治療。放射治療可能引起腫瘤周圍的下丘腦、視交9叉、腺垂體、垂體柄等相鄰部位及額葉的損傷，故治療后患者可出現(xiàn)垂體功能低下表現(xiàn)以及記憶力減退等癥狀，同時(shí)會(huì)加重腫瘤與周圍組織結(jié)構(gòu)粘連，給再次手術(shù)帶來(lái)困難。兒童顱咽管瘤患者，在充分告知家長(zhǎng)不良反應(yīng)的前提下，放療可以作為一種延長(zhǎng)生存期的治療手段。Ommaya囊置入并同位素放療是一種治療囊性顱咽管瘤的方法，對(duì)于一些不愿意接受手術(shù)的兒童患者，可以通過(guò)置入Ommaya囊來(lái)推遲接受手術(shù)治療。接受Ommaya囊植入并不影響遠(yuǎn)期的預(yù)后，但可以有效推遲手術(shù)時(shí)間。要注意的是囊液會(huì)刺激周圍組織形成肉芽，這樣會(huì)導(dǎo)致引流管的各個(gè)洞口周圍有很多組織包繞引流管生長(zhǎng)，有的甚至長(zhǎng)入引流管的引流口內(nèi)，加大了手術(shù)切除的難度，術(shù)者需要特別注意這種情六、長(zhǎng)期激素替代治療及隨訪顱咽管瘤存在內(nèi)分泌障礙是普遍現(xiàn)象，兒童患者的生長(zhǎng)發(fā)育問(wèn)題更加復(fù)雜，應(yīng)該重視術(shù)后的長(zhǎng)期激素替代治療及隨可依照上述內(nèi)容應(yīng)用靜脈或口服去氨加壓素。但長(zhǎng)期過(guò)量不恰當(dāng)使用ADH藥物會(huì)導(dǎo)致稀釋性低鈉血癥，應(yīng)注意定期復(fù)查血電解質(zhì)。術(shù)后1個(gè)月內(nèi)每周檢查血電解質(zhì)水平。術(shù)后1～6個(gè)月每個(gè)月檢查電解質(zhì)和肌酐水平（必要時(shí)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)頻率）。根據(jù)血漿滲透壓和血鈉濃度以調(diào)整合適的劑量和給藥（二）糖皮質(zhì)激素的補(bǔ)充對(duì)于腎上腺皮質(zhì)激素分泌不足的患者首選氫化可的松進(jìn)行替代治療，劑量為5～10mg/（m2·d分2～3次服藥。應(yīng)該使用最小劑量的糖皮質(zhì)激素模擬皮質(zhì)醇生理分泌節(jié)律進(jìn)行用藥，50%～60%劑量在白天給藥，使患者皮質(zhì)醇水平達(dá)到正常值。劑量調(diào)整主要依據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)及調(diào)整后患者是否出現(xiàn)新發(fā)或癥狀緩解，不合理的提升糖皮質(zhì)激素劑量也容易導(dǎo)致腎上腺危象的發(fā)生。建議對(duì)甲狀腺激素缺乏的患者使用左旋甲狀腺素（L-T4）治療。應(yīng)先排除中樞性腎上腺低能癥后再使用，以免出現(xiàn)腎上腺危象。甲狀腺素補(bǔ)充建議從低劑量12.5μg開始，根據(jù)甲功結(jié)果酌情調(diào)整用量，使FT4逐漸升高到正常范圍的中值水平。不應(yīng)根據(jù)TSH水平調(diào)整藥量。（四）生長(zhǎng)激素補(bǔ)充生理劑量的生長(zhǎng)激素，不會(huì)促進(jìn)腫瘤復(fù)發(fā)，但過(guò)程中應(yīng)定期（3～6個(gè)月）復(fù)查鞍區(qū)MRI。對(duì)于骨骺未閉合的兒童，生理劑量0.07IU/（kg·d）～0.1IU/（kg·d）的生長(zhǎng)激素，有助于身高增加，同時(shí)改善機(jī)體物質(zhì)代謝，減少腹部脂肪，治療效果良好。治療期間，應(yīng)監(jiān)測(cè)身高增長(zhǎng)幅度、甲狀腺激素、血糖、IGF-1水平和骨齡，注意監(jiān)測(cè)顱內(nèi)高壓、股骨頭骨骺滑脫、脊柱側(cè)凸等副反應(yīng)。在替代治療的過(guò)程中，甲狀腺激素的劑量往往需要增加。IGF-1的水平升高到相應(yīng)生物年齡（最好是骨齡）階段的正常值范圍內(nèi)為宜。（五）性激素的補(bǔ)充為推遲患兒骨骺閉合而獲得更好的最終身高，應(yīng)該在女童12～13歲，男童14～15歲開始補(bǔ)充少量性激素。男童在除外禁忌證（紅細(xì)胞增多癥、嚴(yán)重睡眠呼吸暫停、前列腺癌）后，應(yīng)根據(jù)年齡、癥狀和可能的合并癥調(diào)整睪酮?jiǎng)┝?，使血漿睪酮水平盡量接近正常值。我國(guó)常應(yīng)用十一酸睪酮口服制劑，從40mg/d劑量開始誘導(dǎo)發(fā)育，以后逐漸加量至120mg/d。睪酮替代治療期間，應(yīng)通過(guò)檢測(cè)男性胡須生長(zhǎng)，肌肉質(zhì)量及力量，血紅蛋白，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)及血細(xì)胞比容，血脂，前列腺特異性抗原PSA水平及前列腺體積，骨量來(lái)評(píng)估療效。乳腺癌與前列腺癌患者，血細(xì)胞比容＞50%，未經(jīng)治療的嚴(yán)重的呼吸睡眠暫停綜合征，嚴(yán)重的下尿道梗阻以及嚴(yán)重的心功能衰竭是睪酮替代治療的禁忌證。除睪酮替代以外，利用GnRH輸注泵進(jìn)行皮下脈沖式給藥模擬生理分泌，或人絨毛膜促性腺激素（HCG）及FSH聯(lián)合應(yīng)用，對(duì)于促進(jìn)睪丸發(fā)育及生精均有較好的效果。女性可用雌孕激素序貫替代治療，保持女性體態(tài)和月經(jīng)來(lái)潮，最常用的替代療法為口服雌二醇（2mg/d）。對(duì)于子宮結(jié)構(gòu)完整的患者，還需要在每月初的10～12d內(nèi)加用甲孕酮10mg/d，避免子宮內(nèi)膜過(guò)度增生增加子宮癌變風(fēng)險(xiǎn)。雌