毒物的吸收分布與代謝

(Absorption,distribution,andmetabolismoftoxicants)/

`

毒物的吸收

分布

與代謝(p

,,

)、

、吸(收、分布、代謝與排泄)很重要

為什么了解毒物的命運(yùn)有毒物質(zhì)無(wú)所不在的飲用食入水生生物藥物肉類產(chǎn)品農(nóng)藥的使用吸入暴露地下水孔雀石綠石斑魚(yú)

3(Malachitegreengrouper)如何在毒海中生存？地面沉降

職業(yè)暴露

液狀污染物的副產(chǎn)物污染戴奧辛

(dioxin)

毒鴨蛋氣狀和微粒

的污染物飲用水受氯化消毒蔬果里有農(nóng)藥殘留食品加工

與準(zhǔn)備食入農(nóng)作物與草藥產(chǎn)品

X

12

增加4.8x

106倍

X

10

ppm

(Parts

Per

Million)為百萬(wàn)分之一。1ppb為1ppm的千分之一，1

ppt為1

ppb

的千分之一。

1g

＝1000mg，1

mg

＝1000

μg，1

μg

=

1000ng，1ng

＝1000

pg

(皮克)（Biomagnification）

生物放大效應(yīng)

3/28

X1000

pg

(10,000X44類型的化學(xué)物質(zhì)。

毒理學(xué)涉及哪些化學(xué)物質(zhì)的毒性與毒性機(jī)制：?

用于診斷、預(yù)防與治療的藥物?在食品工業(yè)中作為直接和間接的添加劑?在農(nóng)業(yè)中的農(nóng)藥、生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑、人工授粉劑?在化學(xué)工業(yè)中的溶劑、組件、塑膠中間產(chǎn)物以及許多其他有毒物質(zhì)無(wú)所不在(ubiquitous)

毒理學(xué)(toxicology):“thescienceofpoisons

(毒藥)“

從希臘字“TOXIKON”，這意為箭頭，，即毒素有毒物質(zhì)無(wú)所不在(ubiquitous)3/28

5研究發(fā)現(xiàn)草莓、桃子

、蘋(píng)果、梨子等的農(nóng)

波菜

藥殘留量較高對(duì)人類的風(fēng)險(xiǎn)不

能被消除

但可來(lái)平衡(Balance)風(fēng)險(xiǎn)

(RISKS)vs.利益

(BENEFITS)毒理學(xué)的科學(xué)可幫助人們做出明智的決策以預(yù)期、改善、和

避免3/286,?

動(dòng)物數(shù)據(jù)對(duì)人類健康評(píng)估的相關(guān)性之應(yīng)用，例如毒物的作用機(jī)制(mode

of

action可)以被納入風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。?

,?

動(dòng)物數(shù)據(jù)被廣泛應(yīng)用于健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，是由實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物(

小鼠、大鼠、狗、兔子的)研究所獲得的。?

人類的毒理數(shù)據(jù)來(lái)自有限的流行病學(xué)(epidemiological數(shù))

據(jù)、意外事故、自殺、

中毒事件。如何獲得毒理數(shù)據(jù)資料?雖然最好是有人類的數(shù)據(jù)

但這可能不可得。3/28

(

)7痛痛病魚(yú)黑霧

事件重大中毒事件麥3/28

8

8油?

（American

Petroleum

Institute）

，美國(guó)苯之空氣容許濃度之再商議?美國(guó)職業(yè)安全衛(wèi)生總署根據(jù)許多證據(jù)(如土耳其制鞋工人因使用苯而罹

患血癌等)于1978年提案將苯之空氣容許濃度(Permissible

Exposure

Level

簡(jiǎn)稱PEL由)10ppm降至1ppm

。美國(guó)石油研究所

與之對(duì)簿公堂

1980年最高--

，

一?終于在1990年將苯之空氣容許濃度由10ppm降至1ppm。膠軟片（natural

rubber

film）之三個(gè)工廠1165名白種男性工人之世代研究，

發(fā)現(xiàn)苯暴露量與血癌發(fā)生率有劑量反應(yīng)關(guān)系（dose-response

relationship）

。--在10ppm環(huán)境工作40年時(shí)，死于血癌的機(jī)率為一般人的154.5倍--在1ppm環(huán)境工作40年,則死于血癌的機(jī)率降為1.7倍在0.1ppm時(shí)

其機(jī)率與

般人相同法院以缺乏足夠證據(jù)，駁回職業(yè)安全衛(wèi)生總署的提案

。?1987年美國(guó)國(guó)家職業(yè)安全衛(wèi)生研究所(NIOSH)用俄亥俄州生產(chǎn)天然橡3/28

9Health

Risk

is定不

健康效應(yīng)3/28

對(duì)數(shù)(劑量)

Log(Dose)劑量反應(yīng)評(píng)估:從動(dòng)物的反應(yīng)外推(Etlti

)到人類可能暴露量EPIDataDataHealth

Risk

is對(duì)人的健康風(fēng)險(xiǎn)疑慮會(huì)從哪里”

浮出”驗(yàn)數(shù)據(jù)(Extrapolation)人類流

行病學(xué)

數(shù)據(jù)10Paustenbach(1995)Response動(dòng)物實(shí)AnimalHuman特定Benzene物質(zhì)安全資料表(Materialsafety

dt

h

t

MSDS)<二>datasheet,

MSDS)11Threshold

Concentration

閾(值濃度)度織濃度或組織Bloo急性毒性(AcuteToxicity)短期暴露(short-term

exposure):

nu

es

or

ours時(shí)間(TIME)

Mi

t

HSYMPTOMS癥狀血液或do

rT

i3/28n

centrat

ionssueCo12時(shí)間(TIME):Wee

ks

,

m

o

n

ths

,

years毒質(zhì)在體內(nèi)的量可持續(xù)累積、再分配(redistribute)、或壓倒修復(fù)和移除機(jī)制。3/2813重復(fù)暴露(repeated

exposures)T

re

s

o

dco

ncentratio

nSYMPTOMS

(癥狀)

度組織濃度×血液或組×××慢性毒性(Chronic

Toxicity)×××閾(值濃度)h

h

l×B

lo

odo

r

TissuntratioC

o

nce血en囓齒動(dòng)物

(rodents)囓齒動(dòng)物

：最少12個(gè)月

(rodent:minimum

12months)

囓齒動(dòng)物

/非囓齒動(dòng)物

(rodents/non-rodents)?致突變性

(Mutagenicity)慢?性毒性

(Chronic

toxicity)發(fā)?育毒性

(Developmental

toxicity)?毒理動(dòng)力學(xué)(Toxicokinetics,ADME)囓齒動(dòng)物(rodents)14p

y?兩個(gè)世代生殖毒性

囓齒動(dòng)物

(rodents)

(Twogenerationreproductive-toxicity)?致癌性

(Carcinogenicity)

囓齒動(dòng)物

：：整整個(gè)生命期

(rodents:life-time)Repeateddosetoxicity?皮膚腐蝕

(Skin

corrosion)

體外試驗(yàn)

(in

vitro)?皮膚刺激

(Skin

irritation)

兔子：14天

(rabbit:

14

days)Skin

irritation人健康效應(yīng)的毒性測(cè)試(Toxicitytestingforhuman

healtheffects)囓齒動(dòng)物：口服皮/膚吸/入(rodents:oral/dermal/

inhalation)囓齒動(dòng)物：口服皮/膚吸/入;28天(rodents:oral/dermal/

inhalation;28day)?急性毒性

(Acute

toxicity)重?復(fù)劑量毒性(

)囓齒動(dòng)物

/非囓齒動(dòng)物：口服皮/膚吸/入;90天(rodents/non-rodents:oral/dermal/

inhalation;90day)眼?睛刺激

(Eye

irritation)?皮膚過(guò)敏

(Skin

sensitisation)兔子：

21天

(rabbit:21days)

天竺鼠

(guinea

pig)亞?慢性毒性(Sub-chronictoxicity)rodents:

life?理想的情況下，選擇的物種應(yīng)具有與人類相同的毒代動(dòng)力學(xué)

(toxicokinetics)，但是，這些信息常常是不完整或缺乏。?在這種情況下，選擇最敏感的(most

sensitive)物種來(lái)評(píng)估該

物質(zhì)的安全性。i.e.戴奧辛(Dioxin),LD50=0.5~2μg/kg

in

Guinea

pigLD50=22~100μg/kg

in

rat;

LD50=5051

μg/kg

in

hamster毒性測(cè)試時(shí)動(dòng)物物種(AnimalSpecies的的)選擇15?在毒理學(xué)研究，大鼠、小鼠、狗、豬和猴子是最常用的動(dòng)物。3/28(AnimalSpecies)obese(Ob/Ob)

miceGuinea

pigLD50值變異大i.e.TCDD(2,3,7,8-hl

dib(Toxicodynamics)的不同，造成3/28不同物種的動(dòng)物其毒理代謝動(dòng)力學(xué)tetrachlorodibenzo-

p-dioxin)(Toxicokinetics)和毒物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)LD50

:50％的致死劑量16毒物代謝動(dòng)力學(xué)（toxicokinetics）毒物代謝動(dòng)力學(xué)和毒物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)毒物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（toxicodynamics）3/28

17吸收、分布、代謝、排泄作用、作用機(jī)制吸收

(Absorption)毒物進(jìn)入身體分布(Distribution)毒物從吸收的入口移到身體的其他

部位代謝(metabolism)身體將毒物改變或轉(zhuǎn)換成新的化學(xué)

物質(zhì)或代謝物

(metabolites)消除(elimination)毒物或其代謝物離開(kāi)身體哪些因素決定靶器官的毒物劑量Toxicokinetics(毒物代謝動(dòng)力學(xué)):

定量地描述毒物通過(guò)各種

途徑進(jìn)入體內(nèi)的吸收、分布、代謝和消除過(guò)程的「量時(shí)-」變

化或「血藥濃度時(shí)-」變化之動(dòng)態(tài)規(guī)律的一門(mén)科學(xué)。靶器官(target

organs):毒物發(fā)揮毒性作用的器官

18皮膚A吸:

收D:分布M代:謝毒性呼吸吸入身體組織與器官貯存3/28

E:清除

19皮膚

胃腸道外來(lái)物的命運(yùn)攝入血液毒物的吸收(Absorption

of

toxicants)20風(fēng)險(xiǎn)

=暴露x危害?

風(fēng)險(xiǎn)(Risk)-是-危害將實(shí)際發(fā)生的概率(probability)風(fēng)險(xiǎn)

=暴露x危害

危害(Hazard)--毒物本身的毒性(toxicity)

暴露(exposure)--劑量(dose)和時(shí)間無(wú)論多么危險(xiǎn)的毒物沒(méi)有暴露就沒(méi)有風(fēng)險(xiǎn)3/28

21A.:

化學(xué)物質(zhì)可以透過(guò)呼吸道吸(入,inhalation)、皮膚皮(膚吸收,

dermal

absorption)及腸胃道

(攝入,ingestion)進(jìn)入體內(nèi)。

對(duì)一個(gè)化學(xué)物質(zhì)來(lái)說(shuō)

,

進(jìn)入體內(nèi)的途徑可能有一個(gè)以上，并吸收

(Absorption)Q.:化學(xué)物質(zhì)如何“進(jìn)入”身體？且在同一時(shí)間點(diǎn)也可能有一個(gè)以上的暴露途徑。l

22這些信息在物質(zhì)安全資料表就有囉!3/28吸入2氫化合物(Polycyclic

aromatichydrocarbons,

PAHs)、NH3

、溶劑氣毒化物、快速

難防制暴露途徑

毒化物

說(shuō)明食入

農(nóng)藥

(殘留)

、黃曲毒素、多氯聯(lián)苯

經(jīng)食物或飲用水，(Polychlorinated

Biphenyls,PCB)、

較易防制Dioxins、河豚毒素、蛤蚌毒素、肉毒桿菌毒素……CO、苯、甲醛、Cl2、H

S、多環(huán)芳香碳

粉塵、氧狀或蒸表5-12

主要暴露途徑及其相關(guān)毒化物機(jī)磷酸酯、酸堿性溶液、

CS2皮膚接觸

氯仿(Chloroform)

、苯、四氯化碳

最易于防制(Carbon

Tetrachloride)

等有機(jī)溶劑、有3/28

23Adapted

from環(huán)境與毒化物科學(xué)張,漢昌,2008.?

注射

(Injection)皮下注射:subcutanenous

injection(SC)胃管喂食(gavage)或飼料添加(feed)?

吸入

(Inhalation)毒物怎樣進(jìn)入人或動(dòng)物體內(nèi)造成傷害？進(jìn)入途徑

(Routes

of

Entry)j(

)腹腔注射:intraperitoneal

injection(IP)

靜脈注射:intravenous

injection(IV)(Routesof

Entry)?食入

(Ingestion)(

)?皮膚

(Dermal)3/28

24毒物在血中濃度因暴露途徑而異-->因不同的吸收、分布、代謝、和排泄的速率和程度注射

(Injection)>吸入

(Inhalation)>食入(Ingestion)or皮膚

(Dermal)25

除具腐蝕性或?qū)︷つび袕?qiáng)烈刺激性的物質(zhì)能在接觸位置

產(chǎn)生傷害外，大多數(shù)毒物須在被吸收過(guò)才會(huì)發(fā)揮毒性。?3/28

26?

毒物可經(jīng)皮膚、胃腸道、肺及其它較次要途徑吸收。毒物對(duì)有機(jī)體作用的毒性程度取決于標(biāo)的器官的化學(xué)物?

化學(xué)物質(zhì)在被吸收、分布、代謝和排泄的過(guò)程當(dāng)中，必

需穿過(guò)許多細(xì)胞膜。質(zhì)濃度

,此濃度除了和給予劑量有關(guān)外，與其它因素如

吸收、分布、代謝和排泄也有相關(guān)。吸收

(Absorption)20%為蛋白質(zhì)、與5%的碳水化合物。

毒物的脂質(zhì)溶解度為決定其擴(kuò)散速率的重要因素，也影響

毒物的生物累積。一般不帶電物質(zhì)比較容易擴(kuò)散進(jìn)入細(xì)胞。影響毒物通過(guò)細(xì)胞膜的因子1.

分子大小，

2.脂質(zhì)溶解度,

3.毒物本身所帶的電荷

因細(xì)胞膜含75%由磷脂分子(phospholipid)組成，另外3/2827定能夠進(jìn)出

因此也稱為選擇性的通透性(selective

permeability)。3.載體媒介的傳送;

4.細(xì)胞吞噬作用

細(xì)胞膜與滲透性：小分子可自由進(jìn)出細(xì)胞膜，但對(duì)其他分子則不一

定能夠進(jìn)出，因此也稱為選擇性的通透性(selective

permeability)。

毒性物質(zhì)穿越細(xì)胞膜有四個(gè)機(jī)轉(zhuǎn)：1.經(jīng)由膜的被動(dòng)擴(kuò)散;2.經(jīng)過(guò)膜孔的過(guò)濾;圓2.1

化學(xué)藥物自環(huán)境進(jìn)入作用位置時(shí),所需通漫之膜?式。3/28

28Hodgson,E.&

Levi,

P.E.Atextbookofmoderntoxicology;陳吉平,最新毒理學(xué),2000.?擴(kuò)散受三因素的影響：細(xì)胞內(nèi)外的濃度差、脂質(zhì)的溶解度、與毒物本身所帶的電荷。被動(dòng)擴(kuò)散

(Passive

diffusion)()?

大多數(shù)毒性物質(zhì)經(jīng)由簡(jiǎn)單，被動(dòng)擴(kuò)散作用穿過(guò)細(xì)胞膜。?穿過(guò)速率和細(xì)胞內(nèi)外濃度梯度及脂溶性成正比，如：吸收程度為戊硫代巴比妥無(wú)法通過(guò)細(xì)胞膜；相反的，

非離子型態(tài)之毒物脂溶性較高而較易穿透細(xì)胞膜。(thiopental)(67%)>乙酰水楊酸(21%)>

甘露醇(2%)

。?為離子型態(tài)的毒物脂溶性較低，因因此通常?擴(kuò)散現(xiàn)象將一直持續(xù)到達(dá)平衡時(shí)為止，而

生物轉(zhuǎn)換與吸收入血液可維持細(xì)胞內(nèi)外的

濃度差，使得毒物持續(xù)往細(xì)胞內(nèi)移動(dòng)。3/28

29過(guò)濾

(Filtration)用無(wú)關(guān)過(guò)濾

(Filtration)?

微血管及腎小球的細(xì)胞膜均有相當(dāng)大的孔道(約70nm)

，

分子量小于白蛋白(分子量60,000)之分子可通過(guò)這些孔道。?由于水壓及滲透壓的差異,大量水分進(jìn)出這些孔道而成為

毒物的攜帶者。?大部份細(xì)胞膜上的膜孔很小(約4nm)，只能允許分子量小

于100~20的0化學(xué)物質(zhì)穿過(guò)。?分子較大的化學(xué)物質(zhì)由微血管進(jìn)出，并可在血漿及細(xì)胞外

液間達(dá)成平衡，細(xì)胞內(nèi)外化學(xué)物質(zhì)濃度之平衡則與過(guò)濾作

用無(wú)關(guān)。3/28

30載體運(yùn)輸(Carrier-mediated

transport)

藉毒物和一大分子載體在膜的一邊形成復(fù)合體，再擴(kuò)散至膜的另一邊，

毒物被釋出后，載體又回到原來(lái)的一邊，重復(fù)進(jìn)行傳送過(guò)程。?載體有一定的負(fù)載能力,其負(fù)載能力可達(dá)到飽和。?毒物的結(jié)構(gòu)、型態(tài)、大小及電荷在對(duì)載體的親和力很重要，且性質(zhì)相

同之化學(xué)物質(zhì)間會(huì)產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性之抑制作用。

主動(dòng)傳送：載體在濃度逆差的情況下將毒物從低濃度的一邊，透過(guò)膜

向高濃度的一邊傳遞。當(dāng)毒物為離子時(shí)，則在化學(xué)電位逆差環(huán)境下進(jìn)

行。需消耗能量

,因此會(huì)受可干擾細(xì)胞能量代謝之毒物所抑制。

促進(jìn)擴(kuò)散

：與主動(dòng)傳送相似，但不是在濃度逆差環(huán)境下進(jìn)行,

不需要

能量

,,所所以不會(huì)受代謝毒物所抑制。3/28

31

分子太大無(wú)法經(jīng)由細(xì)胞膜的

孔洞擴(kuò)散至細(xì)胞內(nèi)

低脂質(zhì)溶解度與帶電的物質(zhì)31細(xì)胞吞噬作用

(Engulfing

by

the

cell)?

當(dāng)固態(tài)分子被細(xì)胞所吞噬時(shí)，此作用稱為胞噬作用

(phagocytosis)?

當(dāng)液態(tài)分子被細(xì)胞所吞噬時(shí)，則稱為胞飲作用

(pinocytosis)。?

為肺泡清除顆粒物、網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除血中有毒物質(zhì)中的一個(gè)重要機(jī)轉(zhuǎn)。3/28

3232胃腸道

(Gastrointestinal

tract)胃腸道

(Gastrointestinal

tract)?許多毒物可隨著食物、水或單獨(dú)以藥物或其他化學(xué)物

質(zhì)進(jìn)入胃腸道。?消化道吸收主要受胃腸液的pH、有效吸收面積和內(nèi)

容物的量及性質(zhì)的影響。?

但如消化道充滿食物，則可影響或延緩毒物的吸收，

例如：大白鼠口服氯化鈉前禁食，其

LD50為3.75g/Kg，不禁食則LD50為6.14g/Kg，胃內(nèi)蛋白質(zhì)食物

多也可減少毒物的吸收。3/28

33*protonated

form:含質(zhì)子proton

即(含氫離子)狀態(tài)

弱有機(jī)鹼(離子狀態(tài),BH+):

脂溶性低

弱有機(jī)酸(非離子狀態(tài),HA):

脂溶性高Henderson-Hasselbachequation:log(protonated/unprotonated

form)=pKa(of

a

toxicant)

-pH

(of

the

medium)本中毀4.26236350534

鹽的防腐劑，即有可能產(chǎn)生致癌物質(zhì)苯。苯甲酸鈉+維生素C=致癌物苯?

1991年,法國(guó)“巴黎水＂飲料因苯含量超標(biāo)，不得不在全球召回上億瓶。

弱酸物質(zhì)在胃內(nèi)以可擴(kuò)散、非離子及脂溶性型態(tài)存在，因此較易吸收；

弱堿物質(zhì)在胃內(nèi)的酸性環(huán)境下會(huì)高度離子化而不易被吸收。

而胃對(duì)此兩類物質(zhì)吸收差異也因血漿的循環(huán)更加顯著，弱酸在血漿中以

離子狀態(tài)存在而被帶走，弱堿則相反呈非離子狀態(tài)存在，擴(kuò)散至胃。

1992

年FD

發(fā)現(xiàn)，添加或含有天然維生素C的果汁，如果加入苯甲酸3535?毒性物質(zhì)之吸收主要在小腸，因因接觸時(shí)

間較長(zhǎng)及小腸壁上的絨毛和微絨毛提供

極大的接觸面積，所以在小腸內(nèi)解離度

不高的化學(xué)物，也可能有相當(dāng)量吸收。?有特殊載體媒介運(yùn)輸系統(tǒng)來(lái)負(fù)責(zé)吸收營(yíng)

養(yǎng)素如單糖、胺基酸及鐵、鈣、鈉等。?

某些毒物如5氟-尿嘧啶、銨及鉛的吸

收也可靠小腸的主動(dòng)運(yùn)輸來(lái)完成。如鉛可透過(guò)鈣的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)被吸收。汞等。?腸道粘膜上皮可由吞噬作用吸收鎘、鉛、小腸3/2836

在小腸中，弱弱酸物質(zhì)常以離子狀態(tài)存在而不易被吸收，進(jìn)入血液中后，弱弱酸

仍會(huì)以離子狀態(tài)存在，因此不易再擴(kuò)散回小腸。

反之，弱堿則以非離子狀態(tài)存在而易被吸收。3/28

37低鈣的食物，鈣離子在小腸濃度低，為了多吸收鈣離子，人體會(huì)

自行合成CaBP，而提高CaBP的濃度,結(jié)果增加對(duì)Pb2+

、Cd2+

、

Sr2+

等離子的吸收,的吸收。。?相反如攝取高蛋白食物則可降低鉛與鎘的毒性，因?yàn)橛傻鞍踪|(zhì)來(lái)的胺基酸會(huì)與CaB

爭(zhēng)而和這些離子結(jié)合

進(jìn)而降低這些離子化學(xué)性質(zhì)與鈣雷同，會(huì)與鈣離子競(jìng)爭(zhēng)和CaBP結(jié)合而被吸收。?

因此這些毒物的吸收量受到鈣離子在小腸濃度的影響，人如攝取,經(jīng)主動(dòng)運(yùn)輸才能通過(guò)細(xì)胞膜，進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)再將鈣離子放出來(lái),。?然而毒性物質(zhì)像Pb2+

、Cd2+

、Sr2+與鈣離子帶的電荷相同，物理?鈣離子與鈣離子結(jié)合蛋白(Calcium

bindingprotein;CaBP)合后鈣離子在小腸的吸收3/28

38-binding

protein;留在肺部被帶往至血液中呼出咳出

氣體毒物容易被吸收與肺泡面積大、血流量高及血液接近

肺泡內(nèi)的氣體有關(guān)。

例如一氧化碳、氮氧化物、二氧化硫等氣體及揮發(fā)性液體

如苯、四氯化碳的蒸氣易被吸收。肺泡氣囊吸收氧氣和化學(xué)物質(zhì)后，將其帶入血液。39?從鼻腔到肺泡(alveolus整)個(gè)呼吸道，

因各部分結(jié)構(gòu)不同，對(duì)毒物的吸收情形也不同，愈深部的面積愈大，停留時(shí)間愈長(zhǎng)，吸吸收量愈大。因此

毒物經(jīng)呼吸道吸收以肺泡吸收為主。?肺泡為呼吸道的功能單元，每一肺

泡由單一薄又扁平的細(xì)胞，外受結(jié)

締組織(connectivetissue包))圍。?

每一個(gè)人約有3~4億肺泡組成，每一

肺泡都有無(wú)數(shù)的微血管緊鄰(約1.5

μm)，便于在此進(jìn)行氣液交換。肺泡是呼吸系統(tǒng)中最初與毒物進(jìn)行交換之場(chǎng)所3/28

40影響毒物在呼吸道吸收的因子?

氣態(tài)毒物越易在血中的溶解，越快被吸收。(1血)氣/分配系數(shù)(blood/gas

partitioncoefficient)：

氣態(tài)毒物到達(dá)肺泡主要經(jīng)簡(jiǎn)單擴(kuò)散透過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入血液，主

要受肺泡和血液中毒物的濃度(分壓)差，分壓差愈大，吸收

愈快。

當(dāng)分壓達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，此時(shí)毒物在血液的濃度飽(和濃度)

與在肺泡空氣中的濃度之比稱為該氣體的血

分配系數(shù)。

此系數(shù)愈大，氣體愈易被吸收，例如：乙醇為1300，乙醚為12，二硫化碳為5，說(shuō)說(shuō)明乙醇較易吸收。3/28

41影響毒物在呼吸道吸收的因子(2水)溶性表皮上水性粘液所溶解

從而引起局部刺激和損傷

只有化學(xué)

在血液中溶解度高的物質(zhì)

其吸收速度主要取決于呼吸率

溶(3肺)通氣量和肺血流量：勞動(dòng)環(huán)境和生活環(huán)境中的氣隊(duì)條件有關(guān)。影響毒物在呼吸道吸收的因子(2水)溶性：

水溶性愈大的化學(xué)物，往往經(jīng)過(guò)氣道的過(guò)程中被氣管與氣管等

表皮上水性粘液所溶解，從而引起局部刺激和損傷，只有化學(xué)

物質(zhì)濃度很高時(shí)，才能達(dá)到肺泡，例如：光氣、氨氣等。

在血液中溶解度高的物質(zhì)，其吸收速度主要取決于呼吸率，溶

解度低的物質(zhì)主要取決于血流量。(3肺)通氣量和肺血流量：

肺通氣量決定于呼吸頻率和呼吸深度，此雨因素與勞動(dòng)強(qiáng)度，

勞動(dòng)環(huán)境和生活環(huán)境中的氣隊(duì)條件有關(guān)。3/28

42(4固)體顆粒的大?。?/p>

直徑>10

μm者，因重力沉降吸入后大部分粘附在

上呼吸道。在鼻內(nèi)沉積并可藉著擦拭、擤鼻或噴嚏

方式清除

5~10

μm者，在鼻咽沉積，被該部位的上皮細(xì)胞吸

收，或隨著黏液吞下而被胃腸道吸收。

1~5

μm者，在氣管、支氣管、微支氣管沉積。被

黏液纖毛往上推送，被咳出或再被吞下?；虮煌淌?/p>

細(xì)胞所吞噬的顆粒會(huì)被淋巴系統(tǒng)吸收，而可溶性顆

粒則可經(jīng)由上皮細(xì)胞的吸收進(jìn)入血液。

<0.1

μm則由于布朗運(yùn)動(dòng)又隨呼氣呼出。

通常0.5~1μm的粒徑進(jìn)入肺泡內(nèi)擴(kuò)散沈積在上呼

吸道、氣管、支氣管沈積之顆粒,借咳痰及纖毛運(yùn)

動(dòng)被清除可達(dá)90%

。呼吸道個(gè)區(qū)域發(fā)生吸收之固體顆粒大小3/28

433/28

44Adapted

from環(huán)境與毒化物科學(xué)張,漢昌,2008.氪氧化物呼吸性末端支氣管

及肺泡肺充血及水腫肺氣腫四氨乙烯肺水腫支氣管炎二氧化硫支氣管收縮、咳嗽、胸

部壓迫感表5-7常見(jiàn)肺部的毒化物毒物作用部位急性作用慢性作用鋁塵、滑

石肺泡肺泡水腫肺泡壁纖維性增厚、間

質(zhì)纖維化、肺氣腫石棉肺部肺癌、胸膜間皮瘤貉(VI)鼻圈、氣道上部鼻腔刺激作用、支氣管慢性腫瘤及肺癌氪化氫氣道上部刺激作用，出血性肺水

腫，可能致死(急毒性)(

)炎鎳

肺部

(NiCd,鎳鑷)、肺水腫、潛伏期2天鼻粒膜

(NiS

)

(NiCd)鼻腔及肺部時(shí)形細(xì)胞癌2?真皮供應(yīng)表皮氧氣和營(yíng)養(yǎng)的來(lái)源，是一層多孔、水溶性且不具選擇性的介?

皮膚分為角質(zhì)層(stratum

corneum)、表皮層(

id

i)真皮層(di),為經(jīng)由毛囊、汗腺或皮脂腺細(xì)胞吸收。3/28(epidermis)、(dermis)、與皮下組織(subcutaneous

tissue)。?因皮膚滲透性差，表皮層為最重要的質(zhì)，

為較差的障壁。?化學(xué)物質(zhì)經(jīng)皮膚吸收主要藉由表皮和真皮構(gòu)成的皮膚組織次要吸收途徑障壁，可有效阻礙某些毒物之吸收。但少數(shù)化學(xué)物質(zhì)如CCl4仍可被皮膚吸收而傷害肝臟。VapororAerosol皮膚吸收SurfaceContaminationExternal

Dose(skinsurface)Liquid

Splash45Transfer皮膚?吸收速率受毒物本身滲透過(guò)皮膚之角質(zhì)層之速率而定，一般氣體容易穿透、液體次之、

體不易為皮膚吸收。?

脂溶性的有機(jī)溶劑容易被吸收，外皮受傷會(huì)提升皮膚吸收，另外皮膚附近的血流也會(huì)影響吸收。?溶劑如二甲基亞楓(dimethylsulfoxide,DMSO)會(huì)增加皮膚滲透性。

毒物經(jīng)皮膚吸收有兩階段：

第一階段：毒物先擴(kuò)散通過(guò)表皮角(質(zhì)層)，此同時(shí)為最重要的障壁。

第二階段：擴(kuò)散通過(guò)真皮。真皮為一層多孔、水溶性且不具選擇

性介質(zhì)，因因此跟角質(zhì)層比較后，為較差的障壁。3/28

46

?3/28

47Hodgson,E.&

Levi,

P.E.Atextbookofmoderntoxicology;陳吉平,最新毒理學(xué),2000.?最內(nèi)層為視網(wǎng)膜，由視覺(jué)組織組成，主要產(chǎn)生我們所看到的影像。

在這些組織里面含有像流體的水溶性體液，與透明的膠質(zhì)狀的物質(zhì)?眼部主要由三層肌肉組成：最外層結(jié)締組織，又稱為鞏膜(sclera)，

形成透明的角膜(cornea)，如眼角膜接觸到有害物質(zhì)，則容易受傷害。?

中層為脈絡(luò)膜有微血管供給眼睛組織的養(yǎng)分與氧氣，在眼睛正前方

形成睫狀體(ciliary

bodies)，與色彩的虹膜(iris)。眼部稱為玻璃體液，在這兩層體液之間為水晶體。?眼睛最可能接觸有害物質(zhì)的為眼角膜。?眼睛是毒性物質(zhì)最常見(jiàn)之接觸部位，眼睛很容易受傷，且痊愈很慢，

甚至不會(huì)恢復(fù)。4848毒物的分布(Distribution

of

toxicants)49化學(xué)物穿過(guò)局部為血管及細(xì)胞膜的難易程度、

及器官組成化學(xué)物的親和力有關(guān)。、

。Q

:化學(xué)物質(zhì)進(jìn)入身體后會(huì)往哪里

去

？

此外，化學(xué)物質(zhì)在你的身體里可能會(huì)到達(dá)到

許多的重要器官系統(tǒng)(如：肝臟、神經(jīng)系統(tǒng)、

腎臟

生殖器官等)(bloodstream)，會(huì)迅速分飾到整個(gè)人體。

分飾到各個(gè)器官的速率和通過(guò)器官的血流量、A.:

在化學(xué)物質(zhì)進(jìn)入體內(nèi)后，其會(huì)進(jìn)入血液Q.化:學(xué)物質(zhì)進(jìn)入身體后會(huì)往哪里“去”

？50結(jié)合與貯存

(Binding

and

storage)

結(jié)合主要分兩種：1).共價(jià)結(jié)合：為不可逆而且常與較強(qiáng)的毒性作用有關(guān)。2).非共價(jià)結(jié)合：大部分的結(jié)合屬于此結(jié)合，并且是可逆的，此結(jié)合在毒物于各器官與組織之分布上扮演重要角色。

肝與腎：此兩器官對(duì)化學(xué)物質(zhì)都有較大的結(jié)合能力,此特點(diǎn)可能與其代謝及排泄功能有關(guān)，此兩個(gè)器官的某些蛋白

已被證實(shí)對(duì)化學(xué)物質(zhì)的結(jié)合具特異性，如：金屬硫蛋白(metallothionein)對(duì)鎘在肝、腎的吸收，而且結(jié)合會(huì)使化合物在器官中的濃度迅速增加。3/28

51結(jié)合與貯存結(jié)合與貯存1.血漿蛋白(plasma

proteins)?

血漿之結(jié)合容量相當(dāng)大，其可與正常生理組成物結(jié)合，亦

可與外來(lái)化合物結(jié)合。?

血漿蛋白不僅對(duì)生理物質(zhì)，且可結(jié)合許多外來(lái)化合物，尤

以占血清蛋白約50%的白蛋白(albumin)為主。?與Albumin結(jié)合之外來(lái)化合物不能移行組織細(xì)胞，亦不能

由腎臟過(guò)濾,但此結(jié)合是可逆的，被結(jié)合的化學(xué)物質(zhì)可再

從蛋白脫離來(lái)補(bǔ)充未結(jié)合化學(xué)物質(zhì)的濃度,進(jìn)而穿透微血

管網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞。52對(duì)這種藥物追加投與時(shí)，容易引起中毒。?滴滴涕(DDT)、地特靈(Dildrin

多氯聯(lián)苯(PCB)等脂溶性有(

)機(jī)氯易長(zhǎng)期蓄積于脂肪，且不易被分解。可能在飢餓時(shí)，脂肪

的快速流通(脂肪組織釋放至血漿)而造成血漿化學(xué)物質(zhì)濃度迅.速增加，可引起神經(jīng)或其他中毒之危險(xiǎn)。?

高脂溶性藥物首先對(duì)血流量多之腦、肝、腎增加至高濃度,逐

次對(duì)血流量少之脂肪組織再分布(Redistribution蓄)積，所所以?高脂溶性有機(jī)化合物藉著其在中性脂肪中的溶解而滯留在脂肪組織。中性脂肪約為瘦的人體重的20%

，肥胖人的50%

。3/28

53結(jié)合與貯存2

脂肪組織(

)交換吸附作用后

主要被貯積于骨骼中

所貯存之物質(zhì)可經(jīng)離結(jié)合與貯存3骨.骼(bone)?組織間液中的氟化物、鉛、鍶在與骨礦物質(zhì)中磷灰石結(jié)晶進(jìn)行

交換吸附作用后，主要被貯積于骨骼中，所貯存之物質(zhì)可經(jīng)離

子交換及骨蝕作用骨晶體解離而釋出。?

由于大小及電荷互相類似，氟離子可輕易地取代氫氧離子；而

鉛和鍶則可取代鈣。所貯存之物質(zhì)還可經(jīng)骨蝕作用一離子交換

及骨晶體解離而釋出。?

鉛于授與后局部存在于紅白血球、肝、腎，于一個(gè)月之后再分

布時(shí)90%貯積于骨。?四環(huán)素系抗生素對(duì)于骨及牙齒之親和性高，多量攝取時(shí)可被濃

縮使其變?yōu)槌壬?。由于大小及電荷互相類?/p>

氟離子可輕易地取代氫氧離子；3/28

54結(jié)合與貯存3骨骼(bone)分子如巴比妥鹽類藥物則可以快速通過(guò)進(jìn)入腦部。甲基汞(脂溶性)很容易

直接進(jìn)入腦部對(duì)中樞神經(jīng)造成傷害。。?

大分子無(wú)法輕易的通過(guò)，帶有高電荷的分子通過(guò)速率緩慢。?毒物對(duì)腦的穿透與其脂溶性有關(guān)，低脂溶性分子無(wú)法穿透腦部。脂溶性血腦障壁(blood-brain

barrier)?

微血管內(nèi)皮細(xì)胞缺乏囊泡，更降低其傳送能力,而造成腦部組織間液中

蛋白濃度很低，因此毒物從血液到腦部的傳送不由蛋白質(zhì)負(fù)責(zé)，這和其

他器官對(duì)毒物的運(yùn)輸機(jī)轉(zhuǎn)有所不同3/28

5555?在血腦障壁里,因微血管內(nèi)皮細(xì)胞彼此緊密接合，幾乎不留下孔洞,因

此毒物需穿過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞到腦。

科學(xué)家在研究過(guò)龐大的中毒人口后，終于能夠明確定義出有機(jī)汞中毒的癥

狀,包括手指和腳趾有刺痛感（感覺(jué)異常）、肌肉缺乏協(xié)調(diào)（運(yùn)動(dòng)失調(diào)）、

耳聾和喪失清楚表達(dá)語(yǔ)意的能力（（口口齒不清）以及血中有很高的汞含量

。

伊拉克在1972年,制作面包的小麥?zhǔn)艿胶瘹⑾x(chóng)劑污染，造成將近6500人

感到不適，有459人死亡。56胎盤(pán)障壁(placental

barrier)?

,1到6層細(xì)胞，其會(huì)隨妊娠時(shí)間而變化。?

胎盤(pán)障壁的確可阻止毒物傳送至胎兒而具某些程度的保護(hù)(placental

barrier)其解剖會(huì)因不同物種而有差異

動(dòng)物胎兒和母體血液間有transplacentalexposure),因?yàn)樘旱难X障壁作

用效果較差。作用。較差，高濃度的甲基汞卻

可能累積在胎兒的腦3/28

57?但其對(duì)某些毒物障壁作用571

23

4

5678

12

16

20

38著床(implantation)胚胎期(embryonicperiod)胎兒期(Fetal

period)胎死

(prenataldeath)主要型態(tài)異常(majormorphologicalabnormalities)生理功能缺陷(physiologicalandfunctionaldefects)人類器官發(fā)育(Developmen的t)順序-最敏感的-較不敏感的外生殖器眼睛

沙利多邁(Thalidomide)

安眠藥之海豹癥

沙肢(端缺損)中樞神經(jīng)系統(tǒng)耳朵心臟四肢腭58毒物的代謝(Metabolism

of

toxicants).:

一般來(lái)說(shuō),身體會(huì)嘗試將一個(gè)比較毒且親脂性的化學(xué)物質(zhì)改“變”成較不毒且親水性的化學(xué)物質(zhì)。

此改變過(guò)程通常被稱為代謝(metabolism或)生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)。

其中肝臟是協(xié)助此改“變的”重要器官，并且因這Q

:身體如何

衛(wèi)

己免于受化學(xué)物質(zhì)的影響？樣而產(chǎn)生代謝物(metabolite呢)!3/28Q.:A60地、呼吸困難、全身劇烈抖動(dòng)，送急診昏迷指數(shù)只剩3分，嘔吐物還嗆到跳加速

若大量飲酒

身體無(wú)法正常代謝掉這些酒精代謝酒精缺陷

男子幫老板擋酒險(xiǎn)死2011/01/10

17:20:03?

陳姓男子在餐宴中為老板擋酒，連喝3杯酒精濃度43％的洋酒后，抽搐倒

地、呼吸困難、全身劇烈抖動(dòng)，送急診昏迷指數(shù)只剩3分，嘔吐物還嗆到

肺部，造成吸入性肺炎。醫(yī)師診斷他有代謝酒精基因ALDH2有缺陷。?

全世界約有8％的人有這樣的基因

，喝點(diǎn)酒就容易面紅耳赤，甚至頭暈嘔

吐、心跳加速。若大量飲酒，身體無(wú)法正常代謝掉這些酒精

。?

陳姓男子到醫(yī)院時(shí)，血液里酒精濃度值比正常人高出40多倍(正常小于10mg/dL

，陳男卻高達(dá)414mg/dL)

。?以濃度18％的紹興酒為例

,有代謝酒精基因缺陷體質(zhì)的人喝2瓶就會(huì)不醒

人事血(液濃度值200至400mg/dL)，喝3瓶就需要急救血(液濃度值300至

400mg/dL)，喝4瓶則可能會(huì)致死血(液濃度值高于400mg/dL)

。?酒精首先經(jīng)乙醇脫氫酶（ADH）代謝得到乙醛。乙醛會(huì)進(jìn)一步在乙醛脫氫

酶2(ALDH2的)作用下轉(zhuǎn)化為乙酸。2011/01/10

17:20:036162,

。?生物轉(zhuǎn)化可說(shuō)是宿主生物體解除毒物毒性的機(jī)轉(zhuǎn)

，因?yàn)榇x物和結(jié)合

物的極性及水溶性通常較大，更容易被排泄。?露的程度。排泄。?

許多化學(xué)物質(zhì)在器官、組織中都會(huì)經(jīng)過(guò)生物轉(zhuǎn)化即(代謝轉(zhuǎn)化)

，將原始

化合物轉(zhuǎn)變成代謝物后再形成結(jié)合物

然后被排泄?肝臟是最重要的生物轉(zhuǎn)化場(chǎng)所，其余如：肺、胃、小腸、皮膚、腎臟。?生物活化作用(bioactivation,metabolic

activation):在某些情況下

，

代謝物或結(jié)合物反而此原始化合物更具毒性。例如:benzene,styrene,vinylchloride影響生物轉(zhuǎn)化之因素：動(dòng)動(dòng)物品系、品種、年齡、性別、對(duì)化學(xué)物質(zhì)暴lipophilic?毒物經(jīng)不同途徑進(jìn)入生物體，被吸收分布到身體的各部位后，然后被3/28

63Why

生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)?促進(jìn)

毒物的排泄Biotransformation(生物轉(zhuǎn)化)?生物轉(zhuǎn)化機(jī)轉(zhuǎn)分為兩大類

:1.一相降(解)

PhaseI(degradation)反應(yīng):oxidation,

reduction,and

hydrolysis

氧(化、還原及水解反)應(yīng)。2.二相(結(jié)合)Phase

II(conjugation)反應(yīng):指毒物或其代謝

物與一種內(nèi)生性代謝物的生物結(jié)合反應(yīng)。64累積

(A

l

ti

)Phase

II代謝(生物去活化作用)血漿循環(huán)(Plasmacirculation)膽汁排泄腎臟排泄(Renalexcretion)外來(lái)化合物累積

(Accumulation)貯(存在體脂肪,骨骼里)戴奧辛

(Dioxin)、多氯聯(lián)苯

(PCB)Phase

I代謝(生物活化

or

去活化作用)氧化、還原、水解極性親水性胞外調(diào)動(dòng)(Extracellularmobilization)Phase

II代謝(生物去活化作用)結(jié)合反應(yīng)高親脂性代謝穩(wěn)定

(highlylipophilicmetabolicallystable)親水性(hydrophilic)親脂性(lipophilic)苯(Benzene)苯酚(Phenol)極性(polar)(Biliaryexcretion)親水性65Xenobioticmetabolism異(物代謝)orBiotransformation(生物轉(zhuǎn)化)氫酶、

水解、氧化還原反應(yīng)

）肝臟的非微粒體酶(Hepaticnon-microsomalenzymes)（乙?；?、硫酸化、GSH、醇

脫(Extrahepaticmicrosomalenzymes)氧(化,

結(jié)合)氧(化,

結(jié)合)肝微粒體酶(Hepaticmicrosomalenzymes)肝外微粒體酶3/2866?催化之化學(xué)物質(zhì)種類繁多而得名，而且所產(chǎn)生之代謝產(chǎn)物往往不祇一種。?微粒體

(microsome):細(xì)胞色素單氧酵素(cytochrome

P450氧化酵素

于平滑內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(smooth

endoplasmic

reticulum)，當(dāng)liver

組織均質(zhì)化后，內(nèi)

質(zhì)網(wǎng)碎裂成之小囊泡，稱之。3/2867Biotransformation(生物轉(zhuǎn)化)微粒體多功能氧化酵素

(mix

d

functi

n

xid

s

MFO):由于這些酵素所(

)

(

y(mixed-function

oxidase,MFO):

O2

e-CYPFe+2NADPH細(xì)胞色素P450還原酶微粒體外來(lái)物氧化系統(tǒng)的電子流(Electronflow

inmicrosomalXenobiotic-oxidizingsystem)68CO

CYP-Fe+2

CYPFe+2

OH

XenoCYP:細(xì)胞色素P45酵0素XenoO2Fe+3XenoCYP

Fe+3Xeno

hu

Xeno

XenoXenoCYPH

ONADP+2H+OHCOe-2酒精的誘導(dǎo)而使

得酵素蛋白的含

量增加。CYP2E1的活性，

可因長(zhǎng)時(shí)間飲用69普拿疼(acetaminophen)?普拿疼(原文panadol

，在美國(guó)稱為tylenol

，處方用藥有scanol

，成份為

acetaminophen是)屬于「非類國(guó)醇系抗發(fā)炎藥」NSAI

熱鎮(zhèn)痛劑。?

在鷗床上是第一線的用藥，且不需要醫(yī)生處方箋形式在藥局厥賣(mài)，是銷

售量很高的解熱鎮(zhèn)痛劑，無(wú)論要兒、兒童或成人都可以服用。?服用普拿疼約有4%經(jīng)由肝臟cytochrome

P450氧化酵素代謝為毒性物，

在肝臟功能正常情況下，會(huì)優(yōu)先與glutathione結(jié)合并經(jīng)由尿液排出。?

長(zhǎng)期或突然服用大量普拿疼時(shí)，肝臟的解毒酵素輔助因子glutathione存

量耗盡，毒性代謝物可能造成肝臟壞死，即acetaminophen一次劑量假

使超過(guò)10gm，會(huì)引起致命性的急性肝細(xì)胞壞死，每日劑量超過(guò)3gm

，

長(zhǎng)期服用會(huì)導(dǎo)致韌微、良性、可恢復(fù)的肝損害。?如果普拿疼又與另外一種肝臟毒性物質(zhì)如酒精合在一起服用，也會(huì)對(duì)肝

造成傷害，因此使用普拿疼需要特用小心，尤其是長(zhǎng)期大量服用，可能

損害肝臟、腎臟、血液系統(tǒng)，以致引起心律不整。3/28

70----HN-C-CH3普拿疼過(guò)量(Acetaminophen

Overdose)去毒作用(Detoxication) NAPQI

(有毒)

(N-acetyl-p-benzoquinoneimin)71葡萄糖醛酸化

硫酸化Glucuronidation

Sulfation60%35%乙酰胺苯酚

(Acetaminophen)OllHN

C

CH~

Glucuronide

細(xì)胞色素P4502E1

(Bioactivation)

(無(wú)毒-

排泄)

肝(臟細(xì)胞死亡)與谷胱甘肽

(GSH)結(jié)合與肝臟蛋白質(zhì)結(jié)合SulfateOllHN

C

CHOH生物活化(無(wú)毒)(無(wú)毒)~5%Oll~335mgtablet

withoutjuice5mgtablet

with

juice葡萄柚汁抑制CYP4503A酵4素，使得代謝途徑

受阻擾，造成此類藥品在體內(nèi)血中濃度高。

Review-D.G.

Bailey,et

al.;Br

J

Clin

Pharmacol

1998,46:101-1103A472ScienceofToxicMaterials

and

Environment73Science

of

Toxic

Materials

and

Environment

74ScienceofToxicMaterials

and

Environment75DDT-dehydrochlorinase

家蠅可將DDT轉(zhuǎn)變成DDE

。在家蠅體內(nèi)DDT-dehydrochlorinas的e活性與其對(duì)DDT

的抗藥性有很好的相關(guān)性。3/28

76Modern

mechanism-basedtoxicologydevelopedfrom

increased

publicawarenessof

environmental

toxicology(DDT)(1907-1964)

Silent

Spring?2006Society

of

Toxicology

L

DDT透過(guò)脫氯化氫(dehydrochlorination)解毒成DDE，DDE再透過(guò)尿液排出體外。1948年諾貝爾生理學(xué)或藥學(xué)獎(jiǎng)+

HCl

非微粒體氧化