中國(guó)乙型肝炎病毒母嬰傳播防治指南（2024年版）解讀

中國(guó)乙型肝炎病毒母嬰傳播防治指南匯報(bào)人：目錄CATALOGUE引言慢性HBV感染孕婦所生嬰兒診斷需進(jìn)一步研究解決的問題指南修訂和更新說明總結(jié)01引言PART乙型肝炎病毒母嬰傳播防治指南母嬰傳播防控指南消除母嬰傳播計(jì)劃母嬰傳播科學(xué)防控母嬰傳播是我國(guó)HBV重要傳播途徑，圍產(chǎn)期和嬰兒時(shí)期感染HBV的慢性化率約為90%。感染HBV的兒童成為水平傳播的傳染源，影響深遠(yuǎn)。聚集性HBV感染家族中，子代感染后肝硬化和肝細(xì)胞癌的發(fā)病年齡較無家族史者提前10年，具有肝癌家族史的慢性HBV感染者發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)升高32.9倍。國(guó)家衛(wèi)健委行動(dòng)計(jì)劃明確至2025年消除HBV母嬰傳播目標(biāo)，孕期抗病毒治療結(jié)合新生兒免疫預(yù)防可使母嬰傳播率降至0.3%，為消除目標(biāo)提供科學(xué)基礎(chǔ)。指南更新的背景與目的2019版《指南》在HBV母嬰傳播防治中作用顯著，5年來研究取得重要進(jìn)展，需更新部分推薦意見以適應(yīng)新形勢(shì)，更好地規(guī)范臨床實(shí)踐和研究。指南更新背景更新2019版《指南》旨在規(guī)范擴(kuò)大抗病毒治療適應(yīng)證背景下產(chǎn)婦的管理策略，抗病毒治療期間妊娠后藥物的調(diào)整等，以更好地指導(dǎo)HBV母嬰傳播阻斷的臨床實(shí)踐和研究。指南更新目的指南適用的對(duì)象與意義01指南適用對(duì)象管理慢性HBV感染孕婦及所生嬰兒的相關(guān)工作者，助合理決策，非強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)，不能解決所有問題，需根據(jù)患者情況制定決策。02指南意義采用GRADE系統(tǒng)評(píng)估證據(jù)質(zhì)量與推薦強(qiáng)度，助臨床決策。非強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)，留有余地應(yīng)對(duì)個(gè)體差異，提升診療科學(xué)性，保障母嬰健康。02慢性HBV感染孕婦所生嬰兒診斷PART母嬰傳播慢性HBV感染診斷嬰兒感染診斷標(biāo)準(zhǔn)慢性HBV感染孕婦所生嬰兒，若7~12月齡時(shí)靜脈血HBsAg和/或HBVDNA陽性，可診斷發(fā)生母嬰傳播所致的慢性HBV感染（1B）；新生兒靜脈血HBsAg和/或HBVDNA陽性不作為母嬰傳播的標(biāo)準(zhǔn)（1B）。傳播機(jī)制與檢測(cè)建議檢測(cè)時(shí)機(jī)與意義HBV母嬰傳播指孕婦HBV進(jìn)入子代體內(nèi)致慢性感染；慢性HBV感染孕婦所生新生兒的靜脈血均可檢測(cè)到乙型肝炎核心抗體，約20%可檢測(cè)到低水平HBVDNA等，這其中90%嬰兒至7月齡時(shí)轉(zhuǎn)陰。觀察性隊(duì)列和系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，嬰兒出生24h內(nèi)靜脈血HBsAg和/或HBVDNA陽性率高于6月齡、7月齡和12月齡；6月齡、7月齡與12月齡之間HBsAg和/或HBVDNA陽性率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。123預(yù)防HBV母嬰傳播的措施疫苗接種與時(shí)間安排乙肝免疫球蛋白注射疫苗接種特殊指導(dǎo)新生兒產(chǎn)后及時(shí)接種乙型肝炎疫苗是阻斷HBV母嬰傳播的重要措施，可使HBeAg陽性孕婦的母嬰傳播率從82.9%降至15.9%，HBeAg陰性孕婦的母嬰傳播率從10.3%降至2.3%。新生兒體質(zhì)量小于2000g者，也應(yīng)在出生后盡早接種第1針乙型肝炎疫苗；危重癥新生兒，如極低出生體質(zhì)量?jī)旱?，?yīng)在生命體征平穩(wěn)后盡早接種第1針乙型肝炎疫苗。慢性HBV感染孕婦所生新生兒出生后12h內(nèi)，在與接種乙型肝炎疫苗不同的部位盡早注射1劑100IU的HBIG（1A）。HBIG的有效成分是乙型肝炎表面抗體，是HBV意外暴露后的有效被動(dòng)阻斷措施。預(yù)防HBV母嬰傳播的措施聯(lián)合免疫的效果慢性HBV感染孕婦所生嬰兒及時(shí)接種乙型肝炎疫苗后，聯(lián)合HBIG可使母嬰傳播率從11.2%降至8.1%；尤其是HBeAg陰性孕婦的母嬰傳播率降至0.5%[4]（95%CI，0.1%~1%）。01免疫策略的成本效益國(guó)家免疫規(guī)劃及多部指南指出，HBsAg陽性孕婦所生新生兒應(yīng)在出生后12h內(nèi)盡早接種乙型肝炎疫苗和HBIG；研究表明，母嬰傳播高風(fēng)險(xiǎn)孕婦所生新生兒接種200IUHBIG的阻斷效果與100IU相當(dāng)。02抗病毒治療適應(yīng)證未達(dá)到抗病毒治療適應(yīng)證的孕婦，孕期HBVDNA≥2×105IU/mL時(shí)，建議口服抗病毒藥物以阻斷母嬰傳播；孕中晚期HBVDNA為1×104~2×105IU/mL的孕婦，建議與孕婦充分溝通后決定。03HBVDNA檢測(cè)建議對(duì)于HBVDNA定量檢測(cè)不可及的地區(qū)，HBeAg陽性可作為孕期抗病毒治療阻斷母嬰傳播的替代指標(biāo)，但孕婦仍應(yīng)進(jìn)行HBVDNA檢測(cè)，以確保治療決策的準(zhǔn)確性和有效性。04抗病毒治療期間妊娠管理妊娠期抗病毒治療高HBVDNA水平孕婦所生嬰兒，即使接受聯(lián)合免疫，仍可能通過母嬰傳播感染HBV；因此，孕24~28周及孕晚期首次發(fā)現(xiàn)HBVDNA≥2×105IU/mL的孕婦，應(yīng)啟動(dòng)抗病毒治療以阻斷母嬰傳播。妊娠期治療藥物推薦孕24~28周啟動(dòng)抗病毒治療以阻斷母嬰傳播；孕28周以后首診發(fā)現(xiàn)HBVDNA≥2×105IU/mL的孕婦，應(yīng)立即啟動(dòng)抗病毒治療，因?yàn)榇藭r(shí)啟動(dòng)治療可進(jìn)一步降低母嬰傳播的風(fēng)險(xiǎn)。孕期用藥推薦推薦孕期口服TDF（1A）或富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）（1B）阻斷母嬰傳播；多項(xiàng)研究證實(shí)，TDF和TAF均能安全、有效地阻斷HBV母嬰傳播，且不會(huì)增加新生兒出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)。特殊情況用藥指導(dǎo)對(duì)于口服TDF治療期間妊娠的慢性HBV感染孕婦，建議繼續(xù)TDF治療；若孕婦口服TAF，可與其溝通后繼續(xù)治療；若孕婦口服恩替卡韋，建議更換為TDF治療，存在特殊情況可選擇TAF。孕期生化指標(biāo)監(jiān)測(cè)妊娠前及孕期，慢性HBV感染婦女應(yīng)檢測(cè)乙型肝炎血清標(biāo)志物、HBVDNA和肝臟生化指標(biāo)；出現(xiàn)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高時(shí)，多數(shù)孕婦可自行恢復(fù)，重型肝炎較為罕見。生化異常的管理治療與監(jiān)測(cè)對(duì)于孕期肝臟生化指標(biāo)異常的慢性HBV感染孕婦，建議啟動(dòng)TDF或TAF治療；對(duì)于重度肝纖維化、早期肝硬化孕婦，無論ALT水平如何，均應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療。慢性HBV感染孕婦出現(xiàn)肝臟生物化學(xué)指標(biāo)異常時(shí)，應(yīng)排除其他因素；隨后，建議啟動(dòng)TDF或TAF治療（1B），以有效管理肝臟疾病并減少病毒對(duì)胎兒的影響。孕期肝臟生化指標(biāo)異常管理產(chǎn)后肝臟生化指標(biāo)異常管理產(chǎn)后治療策略符合抗病毒治療適應(yīng)證的孕婦，產(chǎn)后應(yīng)繼續(xù)抗病毒治療并進(jìn)行隨訪監(jiān)測(cè)；孕期不符合適應(yīng)證且以阻斷母嬰傳播為目的進(jìn)行預(yù)防性抗病毒治療的孕婦，產(chǎn)后即刻至產(chǎn)后3個(gè)月停藥不增加肝臟生化指標(biāo)異常的風(fēng)險(xiǎn)。停藥后監(jiān)測(cè)哺乳期用藥指導(dǎo)停藥后每4~6周監(jiān)測(cè)肝臟生化學(xué)和HBVDNA定量等指標(biāo)；若隨訪期間評(píng)估符合抗病毒治療適應(yīng)證，可啟動(dòng)抗病毒治療；產(chǎn)后細(xì)胞免疫功能改變、出現(xiàn)肝炎活動(dòng)進(jìn)入免疫清除期，此時(shí)繼續(xù)抗病毒治療有可能獲得較高的HBeAg清除率和血清學(xué)轉(zhuǎn)換率。產(chǎn)后繼續(xù)TDF治療婦女HBsAg和HBeAg水平下降更快；孕期抗病毒治療HBVDNA和HBeAg水平下降明顯的婦女，產(chǎn)后繼續(xù)抗病毒能夠獲得較高的HBeAg清除率和血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，部分患者可獲得HBsAg清除。123慢性HBV感染嬰兒免疫評(píng)估免疫效果評(píng)估時(shí)機(jī)加強(qiáng)免疫策略慢性HBV感染孕婦所生嬰兒在完成全程免疫接種后1~2個(gè)月，檢測(cè)抗-HBs水平評(píng)估免疫效果（1B）；研究發(fā)現(xiàn)，接種后7~8個(gè)月抗-HBs水平顯著下降，因此建議在完成接種后早期進(jìn)行抗體檢測(cè)。阻斷成功的慢性HBV感染孕婦所生嬰兒仍存在感染風(fēng)險(xiǎn)；建議動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)抗-HBs水平，根據(jù)結(jié)果決定是否加強(qiáng)免疫（1B）；研究表明，及時(shí)加強(qiáng)免疫可顯著降低嬰兒感染HBV的風(fēng)險(xiǎn)。03需進(jìn)一步研究解決的問題PARTTAF治療孕婦嬰兒長(zhǎng)期安全性01TAF母嬰阻斷研究口服TAF治療慢性HBV感染孕婦所生嬰兒的長(zhǎng)期安全性數(shù)據(jù)有待積累。02嬰兒安全監(jiān)測(cè)需長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)TAF治療下嬰兒的安全性，包括生長(zhǎng)發(fā)育及潛在健康影響。產(chǎn)后抗病毒治療方案和效果評(píng)估女性產(chǎn)后免疫和激素水平變化引起細(xì)胞免疫功能改變，出現(xiàn)肝炎活動(dòng)。產(chǎn)后免疫特殊階段產(chǎn)后繼續(xù)抗病毒治療方案的優(yōu)化和效果評(píng)估是今后探索的一大方向。優(yōu)化抗病毒方案無HBIG母嬰傳播阻斷方案評(píng)估出生后接種乙型肝炎疫苗和HBIG是我國(guó)目前阻斷HBV母嬰傳播的標(biāo)準(zhǔn)方案。無HBIG阻斷研究阻斷方案成本效益孕期抗病毒治療HBIG成本較高、需冷鏈運(yùn)輸，在欠發(fā)達(dá)地區(qū)可及性低，方案成本效益需評(píng)估。多項(xiàng)研究關(guān)注無HBIG情況下，孕期抗病毒治療結(jié)合嬰兒乙型肝炎疫苗接種的阻斷效果。全孕程抗病毒治療嬰兒安全性長(zhǎng)期隨訪隊(duì)列建立建立慢性HBV感染孕婦及其所生嬰兒長(zhǎng)期隨訪隊(duì)列，確?？共《舅幬锶焉锇踩?。03目前全孕程抗病毒治療的嬰兒安全性數(shù)據(jù)仍有限，且隨訪時(shí)間相對(duì)較短。02嬰兒安全數(shù)據(jù)有限全孕程治療安全隨著抗病毒治療適應(yīng)證的不斷擴(kuò)大，全孕程暴露于抗病毒藥物的嬰兒數(shù)量將增加。01HBV生殖細(xì)胞傳播既往曾在卵細(xì)胞、精細(xì)胞和受精卵中檢測(cè)到HBV標(biāo)志物，發(fā)生率極低但需確認(rèn)。母嬰傳播率低經(jīng)過產(chǎn)后聯(lián)合免疫和孕期抗病毒治療母嬰傳播率已降至約0.3%，推測(cè)HBV經(jīng)生殖細(xì)胞傳播概率小。HBV經(jīng)生殖細(xì)胞傳播的風(fēng)險(xiǎn)04指南修訂和更新說明PART指南更新過程與注冊(cè)信息指南更新背景在中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)感染科醫(yī)師分會(huì)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)的共同發(fā)起下，本《指南》更新項(xiàng)目正式啟動(dòng)，旨在確保《指南》內(nèi)容的時(shí)效性和實(shí)用性。方法學(xué)支持指南更新過程得到了GRADE中國(guó)中心/蘭州大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心的專業(yè)方法學(xué)支持，確保了更新過程的科學(xué)性和規(guī)范性，提高了《指南》的質(zhì)量和可信度。更新原則遵循中華醫(yī)學(xué)會(huì)發(fā)布的《中國(guó)制訂/修訂臨床診療指南的指導(dǎo)原則（2022版）》，確保了《指南》更新過程的嚴(yán)謹(jǐn)性和可操作性，提高了診療指南的質(zhì)量。指南更新方法與流程證據(jù)評(píng)估通過文獻(xiàn)檢索、問卷調(diào)查等方式評(píng)估第一版推薦意見的有效性和納入新的臨床問題；工作組采用便捷抽樣方法調(diào)研HBV母嬰傳播阻斷相關(guān)工作者，收集22家醫(yī)院156份合格問卷。指南修訂決策參考近5年國(guó)內(nèi)外HBV母嬰傳播阻斷相關(guān)指南和共識(shí)，總結(jié)所有相關(guān)信息，呈遞專家組并做決策；專家組主要考慮風(fēng)險(xiǎn)-獲益比、推薦強(qiáng)度及適用性、清晰度和準(zhǔn)確性。共識(shí)達(dá)成與2019版《指南》制訂過程一致，推薦意見采用GRADE分級(jí)來確定證據(jù)的確定性，通過三輪Delphi投票來達(dá)成共識(shí)；推薦意見初稿送外部評(píng)審專家進(jìn)行評(píng)閱。指南發(fā)布指導(dǎo)委員會(huì)根據(jù)外審意見，確定本《指南》最終版本，并核準(zhǔn)最終的推薦意見；推薦意見的報(bào)告遵循臨床實(shí)踐指南更新報(bào)告要求［67］和衛(wèi)生保健實(shí)踐指南的報(bào)告條目［68］。指南制訂委員會(huì)組成共識(shí)專家小組由來自感染、肝病、婦產(chǎn)和循證醫(yī)學(xué)等學(xué)科的54名專家組成，涵蓋了HBV母嬰傳播阻斷領(lǐng)域的多個(gè)專業(yè)背景，確保了《指南》的專業(yè)性和權(quán)威性。共識(shí)專家小組方法學(xué)專家指南專家組陳耀龍（蘭州大學(xué)健康數(shù)據(jù)科學(xué)研究院）作為首席方法學(xué)專家，為《指南》的制訂提供了方法學(xué)指導(dǎo)和支持，確保了《指南》循證過程的科學(xué)性和規(guī)范性。專家組成員包括丁向春、王凱、王貴強(qiáng)等54名來自不同領(lǐng)域的知名專家，他們的專業(yè)意見和審閱確保了《指南》內(nèi)容的準(zhǔn)確性和權(quán)威性。05總結(jié)PART指南的主要觀點(diǎn)與貢獻(xiàn)診斷標(biāo)準(zhǔn)明確化明確了慢性HBV感染孕婦所生嬰兒的診斷標(biāo)準(zhǔn)，強(qiáng)調(diào)了靜脈血HBsAg和/或HBVDNA檢測(cè)的重要性，并指出了新生兒檢測(cè)的局限性。預(yù)防措施多樣化詳細(xì)介紹了預(yù)防HBV母嬰傳播的措施，包括疫苗接種、HBIG注射以及特定情況下抗病毒藥物的使用，并強(qiáng)調(diào)了綜合干預(yù)的重要性。治療策略精細(xì)化針對(duì)抗病毒治療期間妊娠的慢性HBV感染孕婦，提供了具體的治療建議，包括繼續(xù)治療、更換藥物以及特殊情況下的治療選擇。監(jiān)測(cè)與管理持續(xù)化強(qiáng)調(diào)了對(duì)慢性HBV感染孕婦的長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)與管理，建議在產(chǎn)后繼續(xù)抗病毒治療并進(jìn)行隨訪，同時(shí)關(guān)注肝臟生化指標(biāo)和HBVDNA水平。未來研究方向與挑戰(zhàn)探索長(zhǎng)期安全性評(píng)估未來研究應(yīng)繼續(xù)關(guān)注口服抗病毒藥物（如TAF）對(duì)慢性HBV感染孕婦所生嬰兒的長(zhǎng)期安全性，以全面評(píng)估其對(duì)子女健康的影響。01產(chǎn)后治療優(yōu)化產(chǎn)后免疫和激素變化對(duì)抗病毒療效的影響機(jī)制復(fù)雜，研究應(yīng)探索優(yōu)化產(chǎn)后抗病毒治療方案，確保療效與安全性，保障母嬰健康。02阻斷方案創(chuàng)新無HBIG母嬰傳播阻斷方案的成本和效益需要深入評(píng)估，以確定其在不同地區(qū)的可推廣性和實(shí)際價(jià)值，從而為臨床實(shí)踐提供有力支持。03全孕程治療研究隨著全孕程抗病毒治療的普及，其安全性尤其重要；未