【健康凱歌】智慧芽Dual-payloadADC閃耀2025AACR會議報告

智慧芽雙payloadADC交易融資動態(tài)、藥物專利解讀、前景趨勢研究智慧芽生物醫(yī)藥2025年05月業(yè)相關(guān)人員參考。于數(shù)據(jù)源泄露、統(tǒng)計周期差異以及搜索方法的不同，報告中的數(shù)據(jù)可能存在一定誤差，故僅供參考。如由此引發(fā)的商業(yè)損失，本報告將不承擔任何責任。報告意見反饋：cuimeili@本報告中數(shù)據(jù)庫歡迎免費試用!生物序列數(shù)據(jù)庫√成果序列可專利性√特定序列研發(fā)調(diào)研√未知序列功能挖掘篩選投資標的化學結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫√研發(fā)專利調(diào)研馬庫什結(jié)構(gòu)專利檢索點擊此處試用點擊此處試用點擊此處試用了解詳情當了解詳情當?shù)谝徽码ppayloadADC交易分析第二章雙payloadADC藥物和專利解讀2.12025年AACR會議中的雙payloadADC2.4雙payloadADC重點專利解讀第三章雙payloadADC的前景和未來技術(shù)趨勢第一章雙payloadADC交易分析根據(jù)2025年AACR會議公布的摘要顯示，至少有16款雙payloadADC亮相于今年的時間融資未披露的ADC候選分子的臨床POC助力酶抑制劑和ATR抑制劑)育世博百奧賽圖融資1000萬美金1TARGETCLASSDISCOVERYPRE-CLINICALPHASE1PRO于Araris旗下linker-conjug在2024AACR會議上，Araris公布了HER2ADC(payload是兩種不同的TOP1i)和NaPi2bADC(payload是兩種不同的TOP1i)的臨智慧芽-Fc框架內(nèi)特定氨基酸(Q295)的特定連接位點上。當有效載荷連接到該位點時，抗體仍能保持與未連接的有效載荷的原始抗體幾乎相同的性能(例如藥代動力學和效應功能)。此外，2,連接子具備高溶解度，連接子具有親水性，使其能在像血液這樣的水基溶液中溶解。3,生產(chǎn)方便，可以利用現(xiàn)成的天然或經(jīng)過改造的抗體一步生成ADCs。該過程快速、2025年1月8日，百奧賽圖與育世博宣布達成合作，雙方將基于百奧賽圖的RenLite平臺開發(fā)中産品早期探索前臨床第1期第II期第二章雙payloadADC藥物和專利解讀根據(jù)2025年AACR會議公布的摘要顯示，至少有16款雙payloadADC亮相于今年的+tubulininhibitor等為主。Payload以DNA損傷+修復抑制和細胞毒性+免疫激活為主。公司藥物靶點載荷摘要宜聯(lián)生物HER2Topoli+tubulininhibitor親和力多禧生物CATB-101HER2xTROP2Topoli+tubulininhibitorTopoli+PARPiNaPi2bTopoli+TopoliLB138HER2Topol2.2新藥情報庫中的雙payloadADC藥物在新藥情報庫中的藥物檢索中藥物類型的關(guān)鍵詞選擇雙載荷ADC,檢索得到36個藥物。智慧芽出雙數(shù)荷ADC×把□蒸ACC0□數(shù)滿兼地臨珠1期臨座用IGFRXHE3x熱抗郵鄭制IGFRXHE3x熱抗郵鄭制型藥物都處于臨床前。涉及最多的靶點有HER2;以及PDL1、Tubulin、Trop-2、2.3雙payloadADCs的實現(xiàn)策略智慧芽|新藥情報庫中國大陸地區(qū)登錄入口：智慧芽智慧芽雙payloadADC的實現(xiàn)方式有多種，主要包括2類。第一種是在抗體的單個反應位點，引入多功能分支Linker,并同時引入兩種不同的有效載荷；通過linker引入具有不同活性的基鏈Linker和有效載荷；在抗體上選擇不同的偶聯(lián)位點接入相同或不同的payload,比如抗體上的賴氨酸、半胱氨酸等可偶聯(lián)的位點。其中，T是附著到通過還原抗體的鏈間二硫鍵產(chǎn)生的硫醇的拴系基團；圖7專利CN110167355A保護通式及權(quán)利要求即一個Linker-payloads),每隔鏈簡稱D1或D2,每種payload可重復0-1個)和一種分配劑(即疏水基團Y,例如PEG和環(huán)糊精)。其通式如上。華藕生物基于點擊化學的支鏈技術(shù)。該技術(shù)是在原Linker-payload基礎(chǔ)上構(gòu)建點擊化學需要的活性基團，采用點擊化學方式將兩個單獨的Linker連接在一起。基于專利WO2025/031307的描述進行分析，該平臺的特點是雙/多payload不局限于細胞毒類藥物，也多驗證了大量的腫瘤靶向治療藥物。宜聯(lián)生物的不同偶聯(lián)位點的單獨偶聯(lián)技術(shù)。該技術(shù)基于賴氨酸、半胱氨酸或者其他可偶聯(lián)位點將不同的毒素載荷連接在同一抗體上構(gòu)建的雙payloadADC平臺。以其在專利WO2024/153149中的信息進行描述，其結(jié)構(gòu)通式為：日日附圖(215)工工7智慧芽|新藥情報庫中國大陸地區(qū)登錄入口：圖10WO2024/153149具體合成實施例ADC公司采用現(xiàn)有技術(shù)疊加或擴展為dual-payloadADC技術(shù)。例如，Mersana的毒素偶聯(lián)平臺、Synaffix的GlycoConnectTM+HydraSpaceTM技術(shù)平臺、多禧生物的XlinkDCTM技術(shù)等。華藕生物公開了雙payloadADC技術(shù)專利(WO2025031307A1);申請日為2024年8payloadADC中重點聚焦在化學小分子藥物。藥物組合組合1TOPO1抑制劑PARP抑制劑/組合2TOPO1抑制劑/組合3TOPO1抑制劑CHK1抑制劑/組合4TOPO1抑制劑PARP抑制劑組合5TOPO1抑制劑PARP抑制劑CHK1抑制劑組合6TOPO1抑制劑PARP抑制劑組合7TOPO1抑制劑組合8TOPO1抑制劑CHK1抑制劑組合9TOPO1抑制劑/組合10TOPO1抑制劑POLQ抑制劑/組合11TOPO1抑制劑/組合12PARP抑制劑/權(quán)利要求提到主要包括：PARP抑制劑、ATR抑制劑、CHK1抑制劑、Bcl-2家族蛋白抑制制劑、TLR7/8激動劑和STING激動劑等，其中大部分為合成致死相關(guān)的抑制劑，共產(chǎn)生了72中藥物組合。體進行測試，HER2抗體主要采用TOPO抑制劑毒素+PARP抑制劑的組合，HER3抗體也主要+ATR/CHK1/WEE1抑制劑組合，TROP2抗體還測試了CDK4/6抑制劑+MEK抑制劑。//MTX-1000(對照樣品)/////聯(lián)物T-MDP2、T-MDP3藥效強于對照單藥抗體偶聯(lián)物MTX-1000,以及對應的單藥抗體偶9智TCOLO205小鼠模型結(jié)果顯示，抗體偶聯(lián)物MTX-1000、T-MDP2、T-MDP17、T-T1000e+T-MCD1,3mpk+3mpkT-T1000e+T-MCD1,3mpk+50mpk下圖中(圖33)與(圖34)分別顯示了靶向HER2的trastuzumab多藥偶聯(lián)物T-MDP3、TMDP7、T-MDPIO、T-MDP11、T-MDP12、T-MDPIS、T-MDP16、T-MDP27與靶向腫瘤接種后天數(shù)(天)圖33I圖34圖15COLO205小鼠模型的體內(nèi)腫瘤體積-時間變化曲線-U3-1402,5mg/kg,IV,single條P-MDP22,5mg/kg,IV,singleP-T1000e,5mg/kg,IV,single圖16SW837小鼠模型結(jié)果智慧芽|新藥情報庫中國大陸地區(qū)登錄入口：有體重減輕等癥狀發(fā)生。宜聯(lián)生物于2024年11月份公開了專利WO2024235127A1,最早優(yōu)先權(quán)日為了抗體偶聯(lián)藥物在腫瘤治療中的耐藥性和毒性比例調(diào)節(jié)難題，實現(xiàn)了對多種腫瘤的顯著抑制和安全窗的優(yōu)化。0/ICso值圖17對N87腫瘤細胞體外增殖抑制活性權(quán)利要求中對payload的概括中包括了喜樹堿類、艾日布如上圖(表2)所示，公開的多彈頭ADC分子在N87腫瘤細胞系上均有明顯的增殖抑制胞系上均有明顯的增殖抑制活性。實驗結(jié)果表8.多彈頭ADC對NCI-H358移植瘤模型腫瘤大小影響(腫瘤體積：mm3)平均腫瘤體積平均腫瘤體積如上圖(表8、圖2和圖3)所示，本公開的多彈頭ADC具有極強的體內(nèi)抑制腫瘤的效果，TGI大于90%,最高可達95.80%。同時給藥期間，小鼠體重無明顯下降，且無其它明顯表9.多毒素抗體偶聯(lián)藥物的偶聯(lián)效率偶聯(lián)時間從上述抗體偶聯(lián)藥物偶聯(lián)效率測試實驗結(jié)果可知，DLO03在10分鐘基本偶聯(lián)完全，30分鐘之后趨于穩(wěn)定，且利用率接近100%,另一個毒素連接子在偶聯(lián)2h之后趨于穩(wěn)定。因此，本發(fā)明可以通過控制毒素-連接子投料的量的多少對多種毒素的比例進行精確控制，以達到合適比例的毒素-連接子。宜聯(lián)也做了ADC的穩(wěn)定性測試，從毒素分子釋放來看，本發(fā)明ADC在腫瘤組織勻漿液中可以釋放大量的毒素分子，而在正常組織勻漿液、血漿中無明顯釋放。提示發(fā)明的ADC的毒素linker具有腫瘤組織特異性釋放毒素分子的特點。在智慧芽新藥情報庫中的專利板塊檢索藥物類型為雙載荷ADC,搜到24組專利，從申請公司看包括杭州多禧、映恩生物、啟德醫(yī)藥、上海親和力、AcepodiaBiotech、亞飛上海醫(yī)藥等。p山雙監(jiān)ADC×田24ENPADOC網(wǎng)5126條專和貼率)atbody-drngcorjugne稻n7的多電C性和縮的應用3和B皖題生物科技(上嗨)DB-1305DB-1310D8-□上5四二醫(yī)藥料技(蘇州)南城。177LusieYMSMA體應遇.CM1678544DA2去氧22二加Procts和:智慧芽第三章雙payloadADC的前景和未來技術(shù)趨勢不同ADC之間僅僅為載藥數(shù)目和位點不同，單荷載藥物抗體偶聯(lián)物是通過將單個藥物分子與抗體分子結(jié)合，實現(xiàn)對腫瘤細胞的靶向治療。然而，由于腫瘤細胞的異質(zhì)性和耐藥性，單荷近十年來，腫瘤免疫治療與抗體偶聯(lián)藥物在腫瘤治療上取得了顯著的成功。然而，高響應率只體現(xiàn)在部分特定腫瘤或抗原高表達的特定腫瘤上，比如HER2/3ADC在乳腺癌上的成功，而在消化道實體瘤的臨床應用反應中等甚至不佳，這部分實體瘤顯示出腫瘤細胞和周圍微環(huán)境(TME)的顯著異質(zhì)性。換句話說，腫瘤不僅僅是一團轉(zhuǎn)化的細胞，而且還具的微環(huán)境。一些實體瘤類型，特別是與廣泛的纖維化腫瘤間質(zhì)相關(guān)的實體瘤類型對免疫療法整個纖維化反應直接和間接地影響了化療以及免疫療法的治療反應，通過雙荷載藥物的抗體偶聯(lián)藥物，一方面能夠提高綜合療效，另一方面可將腫瘤由“冷”轉(zhuǎn)“熱”,進一步提高與雙毒素可以降低藥物的耐藥性，因為它們可以克服單一毒素可能遇到的細胞內(nèi)或細胞外利用抗體的高特異性和高親和性，將兩種具有協(xié)同作用的兩類化療藥物精確地投遞到腫瘤細因此，研究人員開始探索將兩種或多種藥物分子結(jié)合在一起，形成雙荷載或多荷載藥物抗體偶聯(lián)物的方法，從而實現(xiàn)多種藥物的協(xié)同作用，提高治療效果。目前已經(jīng)披露的藥物分子組合主要為不同毒素的組合，包括相同機制或不同機制的組合，例如：MMAE/MMAF組此外，從偶聯(lián)方式和工藝與雙毒素ADC藥物相關(guān)的已有報導，包括：利用MMAF與不同藥物串聯(lián)獲得負載雙毒素的抗體偶聯(lián)藥物分子(PCT/CN2021/107079)以及通過一個或多個半胱氨酸殘基或半胱氨酸衍生物殘基作為藥物連接載體，在抗體的有限個連接位點上同時偶聯(lián)一個或多個藥物(PCT/CN2019/112663);通過二齒連接基團將傳統(tǒng)的VC-PAB-MMAE、GGFG-DXd、Eribulin等藥物進行并聯(lián)(PCT/CN2022/080942);通過在位點特異性物質(zhì)中“正交”脫保護和藥物負載構(gòu)建多個藥物抗體藥物偶聯(lián)物(PCT/US2017/066504);利用雙Cys多路載體引入兩個被保護的半胱氨酸基團[Cys(SiPr)+Cys(Acm)],結(jié)合不同的脫保護反智慧芽應構(gòu)建雙載荷ADC,然而在工藝過程中需要采用Hg(OAc)2等高毒性催化試劑，增加藥物安全性風險，同時對蛋白結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性也有潛在的不良影響。上述現(xiàn)有技術(shù)主要是通過“線性連接子”、“支鏈連接子”來實現(xiàn)不同毒素的抗體偶聯(lián)，由于現(xiàn)有連接子毒素組合物水溶性均相對較差，因此目前的雙載荷也僅應用于一些低載藥量需求(低DAR值)的高活毒素的抗體藥物偶聯(lián)物。然而，目前限制ADC藥物臨床應用的最大問題是在于安全窗口，而MMAF、PBD、PNU-159682分子作為經(jīng)典的ADC荷載毒素存在較大的劑量限制毒性，相關(guān)ADC分子在臨床開發(fā)中均以失敗告終。上述現(xiàn)有技術(shù)基本策略均為將高活性藥物進行隨機組合，進一步將ADC藥物的“毒性譜”擴大，使得同一個ADC藥物在獲得更高活性的同時也具有了更大更廣的毒性。從技術(shù)層面看，上述現(xiàn)有技術(shù)僅僅考慮到將現(xiàn)有連接子簡單組合，通過簡單的“串聯(lián)”或“并聯(lián)”將毒素分子和化療藥物與傳統(tǒng)連接子進行組合后獲得荷載雙毒素的抗體偶聯(lián)藥物分子，然而化療藥物與連接子組合物也具有疏水性較高的問題，因此作為雙藥物連接子組合與抗體大分子偶聯(lián)后將導致抗體分子的穩(wěn)定性大大降低，從而進一步導致藥物在體內(nèi)半衰期變短、PK性質(zhì)變差和產(chǎn)生免疫反應等問題。此外，早期的研究主要集中在海兔毒素(auristatins)這一類親水性好、活性高的毒素組合上，比較容易實現(xiàn)雙藥抗體偶聯(lián)藥物。然而近年來研究比較多的拓撲異構(gòu)酶抑制劑，靶向DNA損傷應答(DDR)抑制劑和大多數(shù)的腫瘤靶向藥物普遍具有相對低的活性和非常高的疏水性，因些這類組合物作抗體偶聯(lián)藥物載荷分子首先需要有較高的DAR值與適合的藥物比例才能實現(xiàn)更優(yōu)的藥效與安全性，現(xiàn)有技術(shù)很難實現(xiàn)這些要求。因此，本領(lǐng)域迫切需要提供更為合適的新型荷載具有協(xié)同作用機制的多類藥物的抗體偶聯(lián)藥物，實現(xiàn)高效、簡單、實用的化學制備與