第十四章 鈣通道阻滯藥課件

鈣通道阻滯藥：又稱鈣拮抗藥，是一類選擇性地作用于細(xì)胞膜上電壓依賴性鈣通道（VDC），抑制細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流，降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度從而影響細(xì)胞功能的藥物。

第十四章鈣通道阻滯藥第十四章鈣通道阻滯藥一鈣離子通道及鈣通道阻滯藥的分類鈣離子通道是一種跨膜蛋白質(zhì)，根據(jù)激活方式不同受體操控性鈣通道電壓依賴性鈣通道（L-T-N-P-Q-R-)在心血管系統(tǒng)中以L-型通道最為重要L-型通道是影響心肌、平滑肌收縮、竇房結(jié)和房室結(jié)自律性的主要通道。第十四章鈣通道阻滯藥受體門控型鈣通道（ROC）開放與膜電位無關(guān)，由于缺乏特異性阻斷劑，其特性尚未完全明確。第十四章鈣通道阻滯藥鈣通道阻滯藥分類（WHO,1987）

1.選擇性鈣通道阻滯藥:L型

I類：苯烷胺類;如維拉帕米

II類：二氫吡啶類;如硝苯地平

III類：硫氮卓酮類；如地爾硫卓

2.非選擇性鈣通道阻滯藥:Ⅳ類：哌嗪類；如氟桂利嗪

Ⅴ類：普尼拉明類；如普尼拉明

Ⅵ類：其他

第十四章鈣通道阻滯藥第一代:維拉帕米,硝苯地平,地爾硫卓

第二代:非洛地平，尼莫地平，尼卡地平,第三代:普尼地平，氨氯地平,

鈣通道阻滯藥分類（應(yīng)用時間）第十四章鈣通道阻滯藥

鈣通道阻滯藥作用方式藥物與離子通道的相互作用及親和性與通道所處狀態(tài)和藥物的理化性質(zhì)相關(guān)維拉帕米、地爾硫卓與激活態(tài)或失活態(tài)通道結(jié)合，減少通道開放的頻率硝苯地平與失活態(tài)通道結(jié)合，延長通道恢復(fù)所需時間。第十四章鈣通道阻滯藥鈣通道蛋白構(gòu)型假設(shè)：靜息態(tài)：激活門關(guān)，失活門開開放態(tài)：激活門開，失活門開失活態(tài)：激活門開，失活門關(guān)第十四章鈣通道阻滯藥二、鈣通道阻滯劑藥理作用心臟作用血管平滑肌作用其他平滑肌作用抗動脈粥樣硬化作用對紅細(xì)胞和血小板結(jié)構(gòu)和功能的影響對腎功能的影響第十四章鈣通道阻滯藥（一）心臟作用負(fù)性肌力作用負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用心肌保護(hù)作用第十四章鈣通道阻滯藥△1、負(fù)性肌力作用

⊙心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+量↓，興奮-收縮脫偶聯(lián)→心肌收縮性↓

⊙心肌耗氧↓

⊙硝苯地平明顯舒張血管→血壓↓→反射性交感神經(jīng)活性↑→輕微的正性肌力作用

⊙維拉帕米和地爾硫卓負(fù)性肌力作用強(qiáng)藥理作用—對心肌的作用第十四章鈣通道阻滯藥2、負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用

⊙竇房結(jié)和房室結(jié)等慢反應(yīng)細(xì)胞的傳導(dǎo)速度和自律性由Ca2+內(nèi)流決定。

⊙使竇房結(jié)自律性↓→心率↓;房室結(jié)傳導(dǎo)↓;

維拉帕米和地爾硫卓的作用最強(qiáng)；硝苯地平擴(kuò)張血管作用強(qiáng)，對竇房結(jié)和房室結(jié)的作用弱，還能反射性心率↑藥理作用—對心肌的作用第十四章鈣通道阻滯藥3、心肌缺血時的保護(hù)作用：缺血時，心細(xì)胞的能量代謝出現(xiàn)障礙，漸趨耗竭，使心細(xì)胞各項(xiàng)功能衰退。由于鈉泵、鈣泵抑制及鈣的被動轉(zhuǎn)運(yùn)加強(qiáng)，乃使細(xì)胞內(nèi)鈣積儲，形成“鈣超負(fù)荷”，最終引起細(xì)胞壞死。鈣拮抗藥可減少細(xì)胞內(nèi)鈣量，避免細(xì)胞壞死，起到保護(hù)作用。4、逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)第十四章鈣通道阻滯藥（二）舒張平滑肌1、舒張血管平滑?、艛U(kuò)張動脈：↓BP，Nif作用最強(qiáng)⑵擴(kuò)張冠脈：↑冠脈流量和側(cè)支循環(huán)，Nif作用最強(qiáng)⑶擴(kuò)張腦血管：Nimodipine、氟桂利嗪作用最強(qiáng)⑷擴(kuò)張外周血管：治療雷諾病等。(5)擴(kuò)張腎小動脈：增加腎血流量，抑制腎小管對Na＋的再吸收——利尿，腎臟保護(hù)

2.其他平滑?。核沙谥夤堋⑽改c道、輸尿管、子宮平滑肌第十四章鈣通道阻滯藥（三）抗動脈粥樣硬化作用:機(jī)制：1.減少Ca2+對動脈壁的損害2.增加血管壁的順應(yīng)性3.保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞4.降低細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平第十四章鈣通道阻滯藥（四）對紅細(xì)胞和血小板結(jié)構(gòu)與功能的影響（1）對紅細(xì)胞影響：抑制Ca2+內(nèi)流，并保護(hù)鈉、鈣泵，減輕Ca2+超負(fù)荷對紅細(xì)胞的損傷。（2）對血小板活化的抑制作用：抑制血小板聚集與活性產(chǎn)物的合成釋放；促進(jìn)膜磷脂的合成，穩(wěn)定血小板膜。第十四章鈣通道阻滯藥（五）對腎臟功能影響1.具有排鈉利尿、保護(hù)腎臟作用2.二氫吡啶類可明顯增加腎血流量3.不引起水鈉潴留鈣通道阻滯藥對腎臟的保護(hù)作用，在伴有腎功能障礙的高血壓病和心功不全的治療中都有重要意義第十四章鈣通道阻滯藥[體內(nèi)過程]1.口服吸收迅速完全，但F較低氨氯地平＞硝苯地平＞地爾硫卓＞維拉帕米2.肝臟代謝，腎臟排泄3.t1/2差異較大，硝苯地平、地爾硫卓、與維拉帕米4h，氨氯地平35-50h第十四章鈣通道阻滯藥1.心絞痛（1）變異型：硝苯地平（2）穩(wěn)定型：維拉帕米，地爾硫卓（3）不穩(wěn)定型：維拉帕米，地爾硫卓2.高血壓：三類均可，根據(jù)病情選藥3.心律失常：室上性心動過速維拉帕米4.充血性心力衰竭：氨氯地平三、鈣通道阻滯藥臨床應(yīng)用

第十四章鈣通道阻滯藥5.逆轉(zhuǎn)心肌肥厚：減少AngⅡ,ET-1,CA等內(nèi)源性生長因子釋放及活性6.動脈粥樣硬化7.其他血管性疾病:(1)腦血管病:尼莫地平(2)周圍血管性疾病鈣通道阻滯藥臨床應(yīng)用

第十四章鈣通道阻滯藥腦血管疾病：尼莫地平、氟桂嗪可用于腦血管痙攣、腦缺血、腦栓塞等。其他:

雷諾氏病、支氣管哮喘、急性胃腸痙攣性腹痛、早產(chǎn)及痛經(jīng)等。

第十四章鈣通道阻滯藥[不良反應(yīng)]1.一般反應(yīng)：頭痛、面紅、眩暈、乏力、便秘、踝部水腫等。2.嚴(yán)重的心血管反應(yīng)：①低血壓②心動過緩③房室傳導(dǎo)阻滯④心功能抑制第十四章鈣通道阻滯藥四、常用鈣拮抗藥硝苯地平（nifedipine），又名心痛定。特點(diǎn)對竇房結(jié)房室結(jié)及心收縮性的抑制作用較弱血管的舒張作用明顯。給藥量略大反能加速房室傳導(dǎo)，是交感神經(jīng)活性反射性增高之故。在整體中它對心肌也不降低收縮性，因此可與β-受體阻斷藥合用。舒張冠脈特別是已痙攣收縮的狹窄冠脈，故能增加缺血區(qū)流量，可治心絞痛。第十四章鈣通道阻滯藥舒張外周小動脈，降低血壓，可治高血壓硝苯地平還降低肺血管阻力及肺動脈壓，可治肺動脈高壓癥。主要用于高血壓和心絞痛.與其它抗高血壓藥、抗心絞痛藥合用,可使降壓及抗心絞痛作用增強(qiáng).第十四章鈣通道阻滯藥尼卡地平（nicardipine）舒張血管較硝苯地平強(qiáng)，對腦血管有一定選擇作用。尼索地平（nisoldipine）舒張血管作用更強(qiáng)，對冠狀血管選擇性較強(qiáng)，治療心絞痛及高血壓良效。尼莫地平（nimodipine）對腦血管有選擇作用，用于治療腦血管痙攣收縮及腦供血不足等疾病，也可防治偏頭痛。第十四章鈣通道阻滯藥尼群地平（nitrendipine）血管舒張作用強(qiáng)大，用于治療高血壓非洛地平（felodipine）對冠狀血管及外周血管作用明顯，持效較久，用于治療心絞痛及高血壓。第十四章鈣通道阻滯藥氨氯地平(amlodipine)(絡(luò)活喜)

舒張冠脈及外周血管，用于治療中、輕度高血壓作用緩慢持久，降低血壓10%～18%，無反射性心動過速。治療穩(wěn)定型心絞痛效果明顯。它的消除t1/2較久，達(dá)35～45小時，日服一次即可。第十四章鈣通道阻滯藥拉西地平（lacidipine）

也為長效藥物，日服一次，因它有較好的對細(xì)胞膜的親和力及穿透性。作用逐漸開始，不引發(fā)心悸及頭痛，也不致反射性增高交感神經(jīng)活性。有抗動脈粥樣化的作用，還能減少自由基的形成。適于治療高血壓及冠心病心絞痛。第十四章鈣通道阻滯藥地爾硫卓（diltiazem）特點(diǎn)對心的電生理作用和維拉帕米相似。能明顯抑制竇房結(jié)自律性而減慢心率。也減慢房室結(jié)傳導(dǎo)性，但抑制心肌收縮力不明顯,用于快速型心率失常有一定的優(yōu)越性.擴(kuò)張冠脈血管,改善心肌血供;減慢心率,減輕心臟負(fù)荷可使心肌耗氧量降低.用于各型心絞痛,在同類藥物中有一定的優(yōu)越性。第十四章鈣通道阻滯藥適于治療陣發(fā)性室上性心動過速。對血管的作用接近硝苯地平，可用于輕.中度高血壓。雷諾病及偏頭痛等。不良反應(yīng)較少，約2%～5%患者可能出現(xiàn)，注射給藥可引起房室傳導(dǎo)阻滯及低血壓。其他副作用有皮疹、頭痛、面部潮紅等。重度房室傳導(dǎo)阻滯.低血壓.孕婦禁用.禁與普萘洛爾合用。第十四章鈣通道阻滯藥維拉帕米（verapamil）又名異搏定（isoptin）特點(diǎn)抑制心臟作用較強(qiáng)，能降低竇房結(jié)起搏細(xì)胞自律性，減慢竇性頻率，人體用藥后竇性頻率減慢約10%對房室結(jié)的傳導(dǎo)性也能抑制，主要對房室結(jié)的上部、中部有作用，對下部作用較差。維拉帕米是治療陣發(fā)性室上性心動過速的首選藥物。維拉帕米能舒張冠狀血管及外周血管，增加缺血心肌冠脈流量，增加側(cè)枝循環(huán)流量，也降低外周阻力，降低血壓。用于心絞痛第十四章鈣通道阻滯藥首過代謝高,口服劑量比靜注劑量大10倍才能達(dá)到相似的血藥濃度。約10%患者出現(xiàn)不良反良，有1%患者需停用藥物?？诜字挛改c道癥狀，靜脈注射可致血壓下降，偶見房室傳導(dǎo)阻滯及心收縮性下降禁用于嚴(yán)重心衰及中、重度房室傳導(dǎo)阻滯。心源性休克、孕婦。一般不宜與β受體阻斷藥.地高辛合用。

第十四章鈣通道阻滯藥氟桂嗪（