第十一章 阿片樣鎮(zhèn)痛藥課件

第十一章阿片樣鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛藥是一類作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，選擇性減輕痛覺而不影響其它感覺的藥物缺點：成癮性、戒斷癥狀及呼吸抑制（OpioidAnalgesics）第十一章阿片樣鎮(zhèn)痛藥分類從植物藥中提出的生物堿類合成鎮(zhèn)痛藥半合成鎮(zhèn)痛藥內(nèi)源性多肽第十一章阿片樣鎮(zhèn)痛藥μ受體激動劑5個手性中心：5R,6S,9R,13S,14R左旋體有效第一節(jié)嗎啡及相關(guān)的阿片樣激動劑一、嗎啡的分子結(jié)構(gòu)第十一章阿片樣鎮(zhèn)痛藥立體結(jié)構(gòu)：

“T”型1）B環(huán)和C環(huán)：順式連接，幾乎垂直2）D環(huán)和C環(huán)：反式，同平面3）C環(huán)和E環(huán)：順式，幾乎垂直第十一章阿片樣鎮(zhèn)痛藥二、

嗎啡的結(jié)構(gòu)修飾1）羥基烴基化2）羥基酯化3）N-烴基化和14-羥基化4）7，8位雙鍵和14-H改造5）分子內(nèi)引入C6~C14內(nèi)乙烯橋第十一章阿片樣鎮(zhèn)痛藥第二節(jié)合成鎮(zhèn)痛藥嗎啡喃類苯嗎喃類哌啶類氨基酮類環(huán)己烷衍生物氨基四氫萘類第十一章阿片樣鎮(zhèn)痛藥1.嗎啡喃類（Morphinans）激動－拮抗混合型藥物（拮抗性鎮(zhèn)痛藥）阿片μ受體拮抗劑，阿片κ受體激動劑

5倍用于中重度止痛，麻醉的輔助藥物

N-甲基嗎啡喃鎮(zhèn)痛作用弱

引入3-羥基，左旋體稱為左啡諾，約為嗎啡的6倍（強(qiáng)的μ受體激動劑）第十一章阿片樣鎮(zhèn)痛藥2.苯嗎喃類（Benzomorphans）非那佐辛為μ受體激動劑，

10倍噴他佐辛是第一個非麻醉性鎮(zhèn)痛藥，激動/拮抗劑，成癮性很小環(huán)佐辛鎮(zhèn)痛及拮抗作用均較強(qiáng)第十一章阿片樣鎮(zhèn)痛藥3.哌啶類（Piperidines）4－苯基哌啶類如：哌替啶Pethidine4－苯氨基哌啶類如：芬太尼Fentanyl

在研究阿托品的類似物時意外發(fā)現(xiàn)

第一個全合成

μ受體激動劑第十一章阿片樣鎮(zhèn)痛藥哌替啶的結(jié)構(gòu)改造N－取代基的改變反構(gòu)酯和α－甲基取代物4-苯氨基哌啶第十一章阿片樣鎮(zhèn)痛藥芬太尼Fentanyl

阿片μ受體激動劑

短時強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥

外科手術(shù)前后的止痛第十一章阿片樣鎮(zhèn)痛藥芬太尼的衍生物阿芬太尼~25倍舒芬太尼的治療指數(shù)高，安全性好，~600-800倍二者起效快，維持時間短，臨床用于手術(shù)中輔助麻醉

第十一章阿片樣鎮(zhèn)痛藥芬太尼的衍生物瑞芬太尼作用時間短，無累積性阿片樣效應(yīng)，適用于誘導(dǎo)和維持全身麻醉期間止痛、插管和手術(shù)切口止痛等（μ受體激動劑）（+）-（3R,4S,2’S）活性最強(qiáng)，~13000倍第十一章阿片樣鎮(zhèn)痛藥4.氨基酮類（二苯基庚酮類、苯丙胺類）μ受體激動劑，與嗎啡相當(dāng)耐受性、成癮性發(fā)生較慢，戒斷癥狀輕-戒毒藥心臟QT間期延長、尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速第十一章阿片樣鎮(zhèn)痛藥弱μ受體激動劑成癮性很小適用于由慢性病引起的疼痛左旋體——鎮(zhèn)咳第十一章阿片樣鎮(zhèn)痛藥5.環(huán)己烷衍生物弱μ受體激動劑外消旋體不抑制呼吸不影響心血管系統(tǒng)第十一章阿片樣鎮(zhèn)痛藥6.氨基四氫萘類激動/拮抗劑，成癮性小第十一章阿片樣鎮(zhèn)痛藥第三節(jié)內(nèi)源性阿片樣肽1973年證實了鼠腦中存在阿片受體1975年發(fā)現(xiàn)了“腦啡肽”內(nèi)啡肽：從垂體中分離得到的與鎮(zhèn)痛及精神活動相關(guān)的多肽（β-內(nèi)啡肽的作用最強(qiáng)——δ受體的內(nèi)源性配體）強(qiáng)啡肽是已知的內(nèi)源性阿片肽中活性最強(qiáng)的——

κ受體的內(nèi)源性配體第十一章阿片樣鎮(zhèn)痛藥內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)，為新藥研究開辟了新的途徑和方法抗酶解肽——改變內(nèi)源性阿片肽分子部分結(jié)構(gòu)，阻斷或延長其酶解作用時間可增強(qiáng)其藥理效應(yīng)Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Me-Met-NH2

美克法胺內(nèi)啡肽降解酶抑制劑

二肽羧肽酶的抑制劑，可顯著地加強(qiáng)電針和嗎啡的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，而這種加強(qiáng)可被納洛酮逆轉(zhuǎn)第十一章阿片樣鎮(zhèn)痛藥第四節(jié)阿片受體模型及構(gòu)效關(guān)系阿片受體：μ、δ、κ進(jìn)一步細(xì)分為μ1、μ2；δ1、δ2；κ1、κ2、κ3μ受體鎮(zhèn)痛活性最強(qiáng)，成癮性也最強(qiáng)，是產(chǎn)生副作用的主要原因。μ1受體為調(diào)節(jié)痛覺神經(jīng)傳導(dǎo)的高度親和結(jié)合位點；而μ2受體控制呼吸抑制作用δ受體成癮性小，鎮(zhèn)痛作用也不明顯κ受體鎮(zhèn)痛活性介于前兩者之間，但在鎮(zhèn)痛的同時有明顯的致焦慮作用，有證據(jù)表明κ受體對μ受體介導(dǎo)的反應(yīng)有調(diào)節(jié)作用第十一章阿片樣鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛藥結(jié)構(gòu)差異大，鎮(zhèn)痛作用類似→相同藥效構(gòu)象，特定受體部位結(jié)合μ阿片受體模型（三點結(jié)合模型）：不能區(qū)分激動劑和拮抗劑第十一章阿片樣鎮(zhèn)痛藥阿片μ受體模型（三點結(jié)合模型）負(fù)離子部位，可與鎮(zhèn)痛藥分子的堿性中心（生理條件下帶正電荷）締合適合芳環(huán)的平坦區(qū)，可與鎮(zhèn)痛藥分子的芳環(huán)平面通過范德華力相互作用受體表面的凹槽剛好與烴基鏈部分相適應(yīng)（凸出于平面）第十一章阿片樣鎮(zhèn)痛藥阿片受體模型的P、T亞結(jié)合部位剛性結(jié)構(gòu)、N-取代基增大，激動劑→拮抗劑剛性結(jié)構(gòu)、3-OH取代，活性增強(qiáng)芳環(huán)結(jié)構(gòu)和N-取代基部分分別結(jié)合在受體表面分離的不同亞部位第十一章阿片樣鎮(zhèn)痛藥μ阿片受體激動劑的構(gòu)效關(guān)系第十一章阿片樣鎮(zhèn)痛藥μ阿片受體激動劑的構(gòu)效關(guān)系一個芳香性結(jié)構(gòu)的疏水性平面一個叔胺氮原子的堿性中心連接它們兩個的乙基鏈突出于環(huán)平面的前方芳環(huán)和堿性N原子是強(qiáng)μ受體激動劑的必要結(jié)構(gòu)部分3－酚羥基使活性顯著增強(qiáng)叔胺結(jié)構(gòu)對鎮(zhèn)痛作用是必需的N原子上取代基的大小對具有激動或拮抗活性有重要影響第十一章阿片樣鎮(zhèn)痛藥κ阿片受體激動劑中樞性κ受體激動劑（U-50488）研究表明，在心臟、血管、胃腸壁以及人的胎盤組織中都發(fā)現(xiàn)了κ-受體的存在外周選擇性κ-受體激動劑能減輕腹脹引起的疼痛反射和腸易激綜合癥病人的腹痛強(qiáng)度。治療阿片類藥物誘導(dǎo)的腸功能障礙的功效還有待進(jìn)一步評價第十一章阿片樣鎮(zhèn)痛藥第五節(jié)嗎啡的穩(wěn)定性1.嗎啡的自動氧化過程2.嗎啡脫水重排第十一章阿片樣鎮(zhèn)痛藥第六節(jié)體內(nèi)代謝嗎啡與可待因哌替啶美沙酮第十一章阿片樣鎮(zhèn)痛藥嗎啡與可待因的體內(nèi)代謝第十一章阿片樣鎮(zhèn)痛藥哌替啶的體內(nèi)代謝第十一章阿片樣鎮(zhèn)痛藥美沙酮的體內(nèi)代謝第十一章阿片樣鎮(zhèn)痛藥第七節(jié)合成鹽酸哌替啶第十一章阿片樣鎮(zhèn)痛藥枸櫞酸芬太尼第十一章阿片樣鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛藥研究新動向?qū)ふ覍傩缘摩适荏w激動劑將是鎮(zhèn)痛藥研究的一個方向提高藥物對μ受體亞型的選擇性外周阿片受體研究阻斷突觸后受體第十一章阿片樣鎮(zhèn)痛藥羥基烴基化返回第十一章阿片樣鎮(zhèn)痛藥羥基酯化返回第十一章阿片樣鎮(zhèn)痛藥N-烴基化和14-羥基化返回第十一章阿片樣鎮(zhèn)痛藥7，8位雙鍵和14-H改造返回第十一章阿片樣鎮(zhèn)痛藥分子內(nèi)引入C6~C14內(nèi)乙烯橋第十一章阿片樣鎮(zhèn)痛藥返回第十一章阿片樣鎮(zhèn)痛藥N－取代基的改變返回第十一章阿片樣鎮(zhèn)痛藥反構(gòu)酯和α－甲基取代物可使鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)，不會導(dǎo)致累積中毒阿法羅定~嗎啡，臨床使用（合成主要產(chǎn)物，起效快，作用時間短）倍他羅定作用強(qiáng)返回第十一章阿片樣