肝性腦病發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

肝性腦病發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展演講人：日期:目錄01020304病理生理學(xué)基礎(chǔ)氨代謝失衡學(xué)說神經(jīng)遞質(zhì)異常調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)協(xié)同作用0506腸道微生態(tài)改變多因素協(xié)同機(jī)制01病理生理學(xué)基礎(chǔ)肝功能衰竭核心作用肝功能衰竭導(dǎo)致氨代謝障礙，引起氨中毒，損傷神經(jīng)系統(tǒng)。氨中毒肝功能衰竭時(shí)，假神經(jīng)遞質(zhì)無法正常代謝，干擾神經(jīng)傳導(dǎo)。假神經(jīng)遞質(zhì)形成肝功能衰竭引發(fā)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞水腫，導(dǎo)致顱內(nèi)壓升高和神經(jīng)功能障礙。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞水腫血腦屏障功能障礙炎癥反應(yīng)血腦屏障受到炎癥反應(yīng)的影響，通透性增加，導(dǎo)致腦水腫和神經(jīng)細(xì)胞損傷。03血腦屏障上的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白異常，導(dǎo)致氨和其他毒性物質(zhì)進(jìn)入腦組織。02轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白異常緊密連接蛋白改變血腦屏障緊密連接蛋白結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，通透性增加。01中樞神經(jīng)系統(tǒng)敏感性神經(jīng)遞質(zhì)受體變化中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)受體數(shù)量或敏感性發(fā)生變化，導(dǎo)致神經(jīng)傳導(dǎo)異常。神經(jīng)元興奮性增高神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞功能異常肝功能衰竭時(shí)，神經(jīng)元興奮性增高，容易發(fā)生異常放電和驚厥。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞功能異常，影響神經(jīng)元的正常代謝和功能。12302氨代謝失衡學(xué)說腸道氨生成途徑腸道細(xì)菌分解蛋白質(zhì)腸道內(nèi)存在大量細(xì)菌，通過分解未被消化吸收的蛋白質(zhì)產(chǎn)生氨。01腸道尿素酶分解尿素腸道內(nèi)的尿素酶將尿素分解為氨和二氧化碳，進(jìn)一步增加氨的來源。02腸道氨吸收增多肝硬化患者腸道菌群失衡，產(chǎn)氨細(xì)菌增多，導(dǎo)致腸道氨吸收增多。03肝硬化等導(dǎo)致肝功能受損，尿素合成能力下降，血液中尿素濃度升高。尿素合成減少肝硬化患者體內(nèi)尿素酶活性降低，尿素分解減少，進(jìn)一步導(dǎo)致氨濃度升高。尿素酶活性降低腎功能受損或利尿劑使用等導(dǎo)致尿素排泄減少，引起氨濃度升高。尿素排泄減少尿素循環(huán)障礙機(jī)制星形膠質(zhì)細(xì)胞水腫氧化應(yīng)激反應(yīng)氨誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)，產(chǎn)生自由基等有害物質(zhì)，損害星形膠質(zhì)細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能。03氨中毒引起鉀離子失衡，進(jìn)一步加重星形膠質(zhì)細(xì)胞水腫。02鉀離子失衡氨中毒氨濃度升高可影響星形膠質(zhì)細(xì)胞功能，導(dǎo)致細(xì)胞水腫和功能障礙。0103神經(jīng)遞質(zhì)異常調(diào)節(jié)在肝性腦病中，γ-氨基丁酸（GABA）受體的活性增強(qiáng)，導(dǎo)致神經(jīng)抑制增加，引起昏迷和神經(jīng)功能障礙。GABA/BZ受體過度激活受體活性增強(qiáng)BZ受體與GABA受體相互作用，其調(diào)節(jié)失衡可導(dǎo)致神經(jīng)傳導(dǎo)的異常，進(jìn)一步影響腦功能。苯二氮卓類（BZ）受體調(diào)節(jié)失衡GABA的代謝途徑受損，導(dǎo)致其在腦內(nèi)濃度升高，過度激活GABA受體。神經(jīng)遞質(zhì)代謝異常谷氨酸能系統(tǒng)抑制谷氨酸釋放減少肝性腦病時(shí)，谷氨酸的釋放受到抑制，導(dǎo)致興奮性神經(jīng)傳導(dǎo)減弱，出現(xiàn)神經(jīng)抑制癥狀。01谷氨酸受體功能受損谷氨酸受體的功能受損，無法正常響應(yīng)谷氨酸的刺激，影響神經(jīng)傳導(dǎo)和突觸傳遞。02谷氨酸代謝障礙谷氨酸的代謝途徑出現(xiàn)異常，導(dǎo)致其在腦內(nèi)濃度升高，進(jìn)一步抑制神經(jīng)傳導(dǎo)。03假性神經(jīng)遞質(zhì)累積在肝性腦病中，氨的毒性作用導(dǎo)致假性神經(jīng)遞質(zhì)的形成，如β-羥丁酸等，它們具有神經(jīng)毒性，可干擾正常神經(jīng)傳導(dǎo)。假性神經(jīng)遞質(zhì)形成假性神經(jīng)遞質(zhì)替代神經(jīng)遞質(zhì)代謝障礙假性神經(jīng)遞質(zhì)可以替代正常神經(jīng)遞質(zhì)，與其受體結(jié)合，導(dǎo)致神經(jīng)傳導(dǎo)的異常，進(jìn)一步影響腦功能。假性神經(jīng)遞質(zhì)的代謝途徑出現(xiàn)異常，導(dǎo)致其在腦內(nèi)濃度升高，進(jìn)一步干擾正常神經(jīng)傳導(dǎo)。04炎癥反應(yīng)協(xié)同作用細(xì)胞因子級聯(lián)效應(yīng)白細(xì)胞介素-6（IL-6）和IL-8的升高導(dǎo)致肝臟中性粒細(xì)胞浸潤，加重炎癥反應(yīng)。03介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，促進(jìn)肝細(xì)胞損傷。02白細(xì)胞介素-1（IL-1）的作用腫瘤壞死因子（TNF-α）升高可誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡和肝星狀細(xì)胞活化，促進(jìn)肝纖維化。01氧化應(yīng)激損傷機(jī)制通過線粒體功能障礙等途徑產(chǎn)生ROS，導(dǎo)致肝細(xì)胞氧化應(yīng)激?；钚匝酰≧OS）的產(chǎn)生ROS攻擊肝細(xì)胞膜，引發(fā)脂質(zhì)過氧化，破壞細(xì)胞膜完整性。脂質(zhì)過氧化谷胱甘肽過氧化物酶等抗氧化物質(zhì)減少，加劇氧化應(yīng)激?？寡趸到y(tǒng)失衡內(nèi)皮功能障礙影響內(nèi)皮細(xì)胞損傷炎癥反應(yīng)導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，使其對毒性物質(zhì)敏感性增高。01血管通透性增加內(nèi)皮細(xì)胞損傷導(dǎo)致血管通透性增加，促進(jìn)炎癥細(xì)胞浸潤。02肝內(nèi)微循環(huán)障礙內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙引起肝內(nèi)微循環(huán)障礙，加重肝細(xì)胞缺血缺氧。0305腸道微生態(tài)改變細(xì)菌移位與毒素釋放腸道屏障功能受損，導(dǎo)致腸道細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物進(jìn)入血液。腸道細(xì)菌易位革蘭陰性菌內(nèi)毒素細(xì)菌代謝產(chǎn)物革蘭陰性菌死亡后釋放的內(nèi)毒素，可引發(fā)全身炎癥反應(yīng)。腸道細(xì)菌產(chǎn)生的氨、硫化氫等有害物質(zhì)，損害神經(jīng)系統(tǒng)功能。短鏈脂肪酸代謝異常短鏈脂肪酸與能量代謝短鏈脂肪酸是腸道細(xì)胞的主要能量來源，其代謝異常會(huì)影響腸道功能。03肝細(xì)胞功能障礙，影響短鏈脂肪酸的氧化利用。02短鏈脂肪酸氧化利用障礙短鏈脂肪酸生成減少腸道菌群失調(diào)，導(dǎo)致短鏈脂肪酸生成減少。01腸道中的某些細(xì)菌能夠合成苯二氮卓類物質(zhì)。苯二氮卓類物質(zhì)合成苯二氮卓類物質(zhì)能夠抑制神經(jīng)傳導(dǎo)，影響腦功能。苯二氮卓類物質(zhì)與神經(jīng)傳導(dǎo)肝性腦病患者腸道中苯二氮卓類物質(zhì)含量增高，與其病情嚴(yán)重程度相關(guān)。苯二氮卓類物質(zhì)與肝性腦病腸源性苯二氮卓物質(zhì)06多因素協(xié)同機(jī)制錳沉積毒性效應(yīng)錳的神經(jīng)毒性錳是一種神經(jīng)毒性物質(zhì)，長期暴露或過量攝入可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損傷，出現(xiàn)類似肝性腦病的癥狀。01錳的沉積部位錳主要沉積在紋狀體、蒼白球等腦區(qū)，這些區(qū)域與肝性腦病中病變明顯的部位高度一致。02錳與氨的協(xié)同作用錳可以抑制谷氨酰胺合成酶的活性，導(dǎo)致氨的毒性增強(qiáng)，進(jìn)而加重肝性腦病的病情。03氨基酸代謝失衡芳香族氨基酸代謝異常肝性腦病患者芳香族氨基酸（如苯丙氨酸、酪氨酸等）的代謝增強(qiáng)，導(dǎo)致血液中芳香族氨基酸濃度升高，進(jìn)而抑制支鏈氨基酸進(jìn)入大腦，造成神經(jīng)遞質(zhì)合成障礙。假性神經(jīng)遞質(zhì)增多氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)異常由于氨基酸代謝異常，體內(nèi)的假性神經(jīng)遞質(zhì)（如章魚胺、苯乙醇胺等）增多，這些物質(zhì)在神經(jīng)系統(tǒng)中不能被有效利用，導(dǎo)致神經(jīng)傳導(dǎo)障礙，出現(xiàn)肝性腦病的癥狀。肝性腦病患者血漿中支鏈氨基酸與芳香族氨基酸的比例失調(diào)，導(dǎo)致氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)異常，影響神經(jīng)遞質(zhì)的合成和釋放。123腦能量代謝衰竭氧自由基損傷腦能量代謝衰竭時(shí)，氧自由基生成增多，導(dǎo)致腦