藥理毒理學(xué)基本原理VIP

藥理毒理學(xué)基本原理藥理學(xué)與毒理學(xué)是研究藥物與機(jī)體相互作用的重要學(xué)科。藥物具有雙重性，既有治療作用，也有潛在毒性。藥物安全性評價(jià)是確保用藥安全的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。本課程將系統(tǒng)介紹兩個(gè)學(xué)科的基本原理。作者：課程概述總學(xué)時(shí)78學(xué)時(shí)學(xué)分4學(xué)分先修課程人體解剖生理學(xué)適用專業(yè)藥事管理、制藥工程、生物工程、預(yù)防醫(yī)學(xué)藥理學(xué)與毒理學(xué)的關(guān)系藥理學(xué)研究藥物與機(jī)體相互作用的科學(xué)毒理學(xué)研究藥物對機(jī)體有害作用的科學(xué)相輔相成兩者相互補(bǔ)充，共同促進(jìn)藥物安全研究藥理學(xué)的研究內(nèi)容藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)研究藥物對機(jī)體的作用機(jī)制和效應(yīng)藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過程藥物毒理學(xué)研究藥物的毒性作用及其機(jī)制藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)受體下游信號通路信號傳導(dǎo)引發(fā)細(xì)胞生理反應(yīng)劑量-效應(yīng)關(guān)系藥物劑量與生物效應(yīng)的定量關(guān)系藥物-受體相互作用藥物與特定靶點(diǎn)的結(jié)合過程藥物代謝動(dòng)力學(xué)吸收藥物進(jìn)入血液循環(huán)分布藥物在各組織間的轉(zhuǎn)運(yùn)代謝藥物結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化排泄藥物及代謝物的清除藥物毒理學(xué)基本概念藥物的兩重性藥物既有治療作用，也有潛在毒性。藥效與毒性往往只有劑量差別。治療指數(shù)與安全窗治療指數(shù)=毒性劑量/有效劑量。數(shù)值越大，藥物越安全。急性與慢性毒性毒性作用的可逆性不可逆性損傷風(fēng)險(xiǎn)毒理學(xué)的研究方法毒理學(xué)是實(shí)驗(yàn)性科學(xué)，結(jié)合體內(nèi)（invivo）與體外（invitro）實(shí)驗(yàn)方法。選擇合適的動(dòng)物模型和評價(jià)參數(shù)至關(guān)重要。毒理學(xué)原理毒物進(jìn)入途徑口服、注射、吸入、皮膚接觸毒性作用機(jī)制受體介導(dǎo)、酶抑制、氧化損傷劑量-反應(yīng)關(guān)系毒性強(qiáng)度與劑量的定量關(guān)系個(gè)體差異性遺傳、年齡、性別、健康狀況毒性作用的靶器官肝臟毒性最常見的藥物毒性靶器官腎臟毒性藥物排泄主要器官2神經(jīng)毒性中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)損傷心血管毒性心律失常與血管損傷呼吸系統(tǒng)毒性肺損傷與功能障礙藥物不良反應(yīng)分類劑量相關(guān)性不良反應(yīng)與藥物藥理作用相關(guān)，可預(yù)測，常見降壓藥引起低血壓鎮(zhèn)靜藥引起嗜睡非劑量相關(guān)性不良反應(yīng)與個(gè)體特異性相關(guān)，不可預(yù)測，罕見藥物過敏反應(yīng)特異質(zhì)反應(yīng)長期用藥與延遲性反應(yīng)用藥時(shí)間相關(guān)，可能在停藥后出現(xiàn)藥物依賴性致癌作用藥物不良反應(yīng)的機(jī)制藥理學(xué)效應(yīng)過度正常藥理作用的量化延伸，如降糖藥引起低血糖毒性代謝產(chǎn)物藥物代謝產(chǎn)生有毒中間體，如乙酰氨基酚過量產(chǎn)生肝毒性代謝物免疫學(xué)反應(yīng)藥物或其代謝物作為抗原引發(fā)免疫反應(yīng)，如青霉素過敏4特異體質(zhì)反應(yīng)基因多態(tài)性導(dǎo)致藥物代謝異常，引發(fā)不良反應(yīng)藥物毒性評價(jià)方法急性毒性試驗(yàn)單次給藥后的短期毒性觀察長期毒性試驗(yàn)重復(fù)給藥后的慢性毒性評估特殊毒性試驗(yàn)生殖、致畸、致癌、遺傳毒性生物標(biāo)志物評估毒性早期預(yù)警指標(biāo)檢測急性毒性試驗(yàn)長期毒性試驗(yàn)1亞急性毒性連續(xù)給藥14-28天觀察靶器官早期毒性2亞慢性毒性連續(xù)給藥90天評估中期累積毒性3慢性毒性連續(xù)給藥6-12個(gè)月觀察長期安全性特殊毒性試驗(yàn)生殖與致畸毒性評估藥物對生殖功能及胚胎發(fā)育的影響。包括多代生殖及胚胎發(fā)育異常評價(jià)。致癌性試驗(yàn)評估藥物長期給藥后誘發(fā)腫瘤的可能性。通常需要大鼠兩年給藥實(shí)驗(yàn)。遺傳毒性評估藥物對基因和染色體的損傷。包括Ames試驗(yàn)和微核試驗(yàn)等方法。毒代動(dòng)力學(xué)吸收特異性不同給藥途徑的毒性差異首過效應(yīng)與毒性關(guān)系組織分布特異性血腦屏障對神經(jīng)毒性的影響組織蓄積與長期毒性代謝活化與解毒肝藥酶介導(dǎo)的毒性轉(zhuǎn)化解毒途徑的飽和與毒性增強(qiáng)排泄與毒性持續(xù)腎功能與毒性清除關(guān)系肝腎功能不全與毒性加劇藥物相互作用的毒理學(xué)基礎(chǔ)76%藥動(dòng)學(xué)相互作用藥物間相互影響ADME過程的比例24%藥效學(xué)相互作用藥物在作用機(jī)制層面的相互影響比例5倍毒性風(fēng)險(xiǎn)增加多藥聯(lián)用可能導(dǎo)致的毒性風(fēng)險(xiǎn)倍數(shù)藥物代謝與毒性關(guān)系代謝相主要酶系代謝類型毒性關(guān)系Ⅰ相CYP450氧化、還原、水解可產(chǎn)生活性毒性代謝物Ⅱ相轉(zhuǎn)移酶結(jié)合反應(yīng)主要產(chǎn)生易排泄產(chǎn)物特殊人群的用藥安全性兒童用藥安全代謝酶系統(tǒng)發(fā)育不完全，藥物清除能力較弱。需調(diào)整劑量，避免特定藥物。老年人用藥考量肝腎功能下降，藥物半衰期延長。多病共存增加不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。孕婦用藥風(fēng)險(xiǎn)藥物通過胎盤影響胎兒發(fā)育。需嚴(yán)格權(quán)衡利弊，避免致畸藥物。肝腎功能不全患者藥物清除能力下降，易累積中毒。需根據(jù)功能狀態(tài)調(diào)整劑量。肝毒性機(jī)制與評價(jià)肝毒性主要機(jī)制直接細(xì)胞毒性損傷代謝活化產(chǎn)生毒性中間體免疫介導(dǎo)的肝損傷膽汁淤積性損傷線粒體功能障礙肝毒性評價(jià)指標(biāo)ALT、AST酶水平升高提示肝細(xì)胞損傷。ALP、GGT升高提示膽汁淤積?？偰懠t素升高是肝功能損害的綜合表現(xiàn)。腎毒性機(jī)制與評價(jià)腎小管細(xì)胞直接毒性藥物或其代謝物直接損傷腎小管上皮細(xì)胞，導(dǎo)致急性腎小管壞死。血流動(dòng)力學(xué)改變藥物導(dǎo)致腎小球血流減少，引起腎小球?yàn)V過率下降。腎間質(zhì)炎癥免疫介導(dǎo)的腎間質(zhì)炎癥反應(yīng)，常見于抗生素類藥物。結(jié)晶沉積藥物在腎小管內(nèi)形成結(jié)晶，阻塞腎小管導(dǎo)致腎功能損害。神經(jīng)毒性神經(jīng)毒性涉及中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)。主要表現(xiàn)為神經(jīng)遞質(zhì)平衡紊亂，軸突變性和髓鞘損傷。行為學(xué)測試能早期發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能的微妙變化。心血管毒性QT間期延長藥物影響心肌復(fù)極過程，增加尖端扭轉(zhuǎn)型室速風(fēng)險(xiǎn)。常見于某些抗生素和抗精神病藥。心肌收縮力影響部分藥物直接影響心肌細(xì)胞功能，降低心臟泵血能力。可導(dǎo)致心力衰竭。血壓變化藥物干擾血管緊張素系統(tǒng)或自主神經(jīng)功能，導(dǎo)致血壓異常變化?，F(xiàn)代毒理學(xué)研究進(jìn)展分子毒理學(xué)系統(tǒng)毒理學(xué)計(jì)算毒理學(xué)體外替代方法分子毒理學(xué)機(jī)制氧化應(yīng)激自由基產(chǎn)生與抗氧化系統(tǒng)失衡線粒體功能障礙能量產(chǎn)生受損，細(xì)胞凋亡激活蛋白質(zhì)修飾關(guān)鍵蛋白結(jié)構(gòu)改變影響功能3基因表達(dá)調(diào)控異常轉(zhuǎn)錄因子活性改變，基因表達(dá)譜變化4新型毒性評價(jià)技術(shù)1組學(xué)技術(shù)應(yīng)用基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)高通量篩選自動(dòng)化篩選多樣本多終點(diǎn)生物標(biāo)志物早期、特異性毒性指標(biāo)發(fā)現(xiàn)人工智能輔助機(jī)器學(xué)習(xí)預(yù)測潛在毒性藥物安全性監(jiān)測上市后藥物警戒真實(shí)世界安全性持續(xù)評估臨床試驗(yàn)監(jiān)測人體安全性與耐受性評價(jià)臨床前安全性評價(jià)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與體外毒性篩選毒理學(xué)在新藥研發(fā)中的應(yīng)用早期毒性篩選篩選出高毒性化合物臨床前安全性評價(jià)符合法規(guī)要求的系統(tǒng)毒性研究藥物安全性改造修飾分子結(jié)構(gòu)降低毒性風(fēng)