腫瘤的發(fā)病原因和機(jī)制

腫瘤的發(fā)病原因和機(jī)制演講人：日期:目錄CONTENTS01遺傳因素驅(qū)動(dòng)機(jī)制02環(huán)境致癌物影響03細(xì)胞周期調(diào)控失衡04信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常05表觀遺傳調(diào)控改變06免疫微環(huán)境作用01遺傳因素驅(qū)動(dòng)機(jī)制癌基因激活癌基因是正常細(xì)胞中存在的基因，當(dāng)被異常激活時(shí)，會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞過度增殖，從而形成腫瘤?；虮磉_(dá)異常基因表達(dá)異常也會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞生長和分裂失控，例如某些基因過度表達(dá)或表達(dá)不足。抑癌基因失活抑癌基因在正常情況下可以抑制細(xì)胞生長和分裂，當(dāng)其失活時(shí)，細(xì)胞會(huì)失去正常的調(diào)控，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生?；蛲蛔兣c功能異常遺傳性腫瘤綜合征Lynch綜合征又稱遺傳性非息肉病性大腸癌，是一種常染色體顯性遺傳病，患者容易在較年輕時(shí)患上大腸癌。乳腺癌、卵巢癌家族史家族中存在乳腺癌、卵巢癌患者，其他成員患這些癌癥的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)顯著增加。家族性腺瘤性息肉病一種常染色體顯性遺傳病，患者腸道內(nèi)會(huì)長出大量息肉，進(jìn)而發(fā)展成腺癌。錯(cuò)配修復(fù)缺陷DNA復(fù)制過程中出現(xiàn)的錯(cuò)配堿基無法被及時(shí)識(shí)別和修復(fù)，導(dǎo)致基因突變的積累。復(fù)制叉停滯與修復(fù)缺陷DNA復(fù)制過程中復(fù)制叉停滯或無法正常修復(fù)，會(huì)導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定和細(xì)胞死亡。雙鏈斷裂修復(fù)缺陷DNA雙鏈斷裂后無法正常修復(fù)，會(huì)導(dǎo)致染色體畸變和基因組不穩(wěn)定性增加。DNA修復(fù)系統(tǒng)缺陷02環(huán)境致癌物影響化學(xué)致癌物作用路徑致癌物代謝化學(xué)致癌物進(jìn)入人體后，經(jīng)過代謝活化或解毒過程，最終轉(zhuǎn)化為具有致癌活性的物質(zhì)。01DNA損傷化學(xué)致癌物與DNA結(jié)合，導(dǎo)致DNA結(jié)構(gòu)改變，引起基因突變或染色體畸變，進(jìn)而引發(fā)細(xì)胞癌變。02影響細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)化學(xué)致癌物還可以通過影響細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路，干擾細(xì)胞正常增殖和分化，從而引發(fā)癌癥。03電離輻射直接作用于DNA分子，引起堿基破壞、DNA鏈斷裂等損傷。直接作用間接作用累積效應(yīng)電離輻射通過產(chǎn)生自由基等中間產(chǎn)物，間接損傷DNA，導(dǎo)致遺傳信息改變。長期低劑量電離輻射暴露，可致DNA損傷累積，增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)。電離輻射致DNA損傷病毒致癌基因整合某些病毒如逆轉(zhuǎn)錄病毒、DNA病毒等，可將其基因組整合到宿主細(xì)胞基因組中，導(dǎo)致基因表達(dá)異常。病毒致癌基因在宿主細(xì)胞內(nèi)被激活，通過影響細(xì)胞生長、分裂等過程，誘導(dǎo)細(xì)胞癌變。病毒基因組在宿主細(xì)胞內(nèi)可能發(fā)生重組、缺失等突變，增加致癌潛力。病毒感染病毒致癌基因激活病毒基因組不穩(wěn)定03細(xì)胞周期調(diào)控失衡癌基因異常激活癌基因激活改變細(xì)胞代謝癌基因激活可使細(xì)胞代謝發(fā)生異常，有利于腫瘤細(xì)胞生長和生存。03癌基因異常激活可能導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定，增加突變頻率，進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤發(fā)展。02癌基因激活影響基因組穩(wěn)定性癌基因激活導(dǎo)致細(xì)胞過度增殖癌基因在正常情況下調(diào)控細(xì)胞增殖，當(dāng)其異常激活時(shí)，細(xì)胞增殖失控，形成腫瘤。01抑癌基因通過抑制細(xì)胞增殖起到防癌作用，當(dāng)其功能缺失時(shí)，細(xì)胞增殖失去控制，容易形成腫瘤。抑癌基因失活導(dǎo)致細(xì)胞增殖失控抑癌基因在細(xì)胞凋亡過程中發(fā)揮重要作用，其功能缺失可能導(dǎo)致細(xì)胞凋亡受阻，使腫瘤細(xì)胞逃避凋亡。抑癌基因失活影響細(xì)胞凋亡抑癌基因失活還可能引起基因組不穩(wěn)定性增加，促進(jìn)腫瘤發(fā)生。抑癌基因失活與基因組不穩(wěn)定性抑癌基因功能缺失細(xì)胞凋亡受阻導(dǎo)致細(xì)胞過度增殖細(xì)胞凋亡是細(xì)胞正常死亡的一種方式，當(dāng)?shù)蛲鰴C(jī)制失效時(shí)，細(xì)胞死亡減少，導(dǎo)致細(xì)胞過度增殖和腫瘤形成。細(xì)胞凋亡機(jī)制失效與腫瘤抗藥性細(xì)胞凋亡機(jī)制失效還可能導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對抗癌藥物產(chǎn)生抗藥性，影響治療效果。細(xì)胞凋亡機(jī)制失效與腫瘤轉(zhuǎn)移細(xì)胞凋亡機(jī)制在防止腫瘤轉(zhuǎn)移中起重要作用，其失效可能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移。細(xì)胞凋亡機(jī)制失效04信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常MAPK通路持續(xù)活化生長因子受體生長因子受體與MAPK通路活化有關(guān)，如EGFR、HER2等受體過度表達(dá)或突變，導(dǎo)致通路持續(xù)性激活。RAS蛋白R(shí)AS蛋白是MAPK通路的重要組成部分，其突變或異常激活可導(dǎo)致通路異?；罨?。MAPKKK/MAPKK/MAPKMAPKKK、MAPKK和MAPK是MAPK通路的關(guān)鍵激酶，其異常活化或過度表達(dá)均會(huì)導(dǎo)致通路持續(xù)活化。PI3K/AKT通路失調(diào)PI3K激活PI3K是PI3K/AKT通路的關(guān)鍵分子，其激活可由多種生長因子受體或癌基因觸發(fā)。01AKT過度活化AKT是PI3K/AKT通路的主要效應(yīng)分子，其過度活化可促進(jìn)細(xì)胞增殖、抑制凋亡和增強(qiáng)耐藥性。02PTEN失活PTEN是PI3K/AKT通路的負(fù)調(diào)控因子，其失活或突變可導(dǎo)致通路過度激活。03Wnt蛋白Wnt蛋白是Wnt/β-catenin信號(hào)通路的配體，其異常表達(dá)或調(diào)控可導(dǎo)致通路異?；罨?。β-catenin穩(wěn)定性增加β-catenin是Wnt/β-catenin信號(hào)通路的關(guān)鍵分子，其穩(wěn)定性增加可導(dǎo)致通路異?；罨?。TCF/LEF轉(zhuǎn)錄因子TCF/LEF轉(zhuǎn)錄因子是Wnt/β-catenin信號(hào)通路的下游效應(yīng)分子，其異?；罨纱龠M(jìn)細(xì)胞增殖和惡性轉(zhuǎn)化。Wnt/β-catenin異常信號(hào)05表觀遺傳調(diào)控改變DNA甲基化模式紊亂在腫瘤中，某些抑癌基因因高甲基化而沉默，導(dǎo)致細(xì)胞增殖失控。腫瘤抑制基因高甲基化01一些原癌基因因甲基化程度降低而被激活，促使細(xì)胞癌變。癌基因低甲基化02DNA甲基化模式的異常改變可影響基因表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞生長和分化失控。甲基化模式異常03組蛋白乙?；Ш饨M蛋白乙酰化水平異?？捎绊懭旧|(zhì)結(jié)構(gòu)和基因轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而影響細(xì)胞功能。組蛋白磷酸化失調(diào)組蛋白磷酸化水平異?？捎绊懭旧|(zhì)凝集和基因轉(zhuǎn)錄，與腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)。組蛋白甲基化異常組蛋白甲基化異?？筛淖?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)，影響基因表達(dá)和細(xì)胞分化。組蛋白修飾異常miRNA的異常表達(dá)可調(diào)控原癌基因和抑癌基因的表達(dá)，影響細(xì)胞增殖和凋亡。miRNA表達(dá)異常lncRNA在腫瘤中可發(fā)揮癌基因或抑癌基因的作用，其失調(diào)可影響細(xì)胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。lncRNA功能失調(diào)piRNA在生殖細(xì)胞中與piwi蛋白結(jié)合，其失調(diào)可能與腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)。piRNA與腫瘤非編碼RNA調(diào)控失衡01020306免疫微環(huán)境作用腫瘤細(xì)胞能夠通過表達(dá)特定表面分子或分泌抑制性因子，抑制免疫細(xì)胞的活化和增殖，從而逃避免疫監(jiān)視。腫瘤細(xì)胞對免疫細(xì)胞的抑制部分免疫細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中被誘導(dǎo)進(jìn)入耐受狀態(tài)，無法識(shí)別或攻擊腫瘤細(xì)胞。免疫細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的耐受腫瘤細(xì)胞能夠通過改變自身表面標(biāo)志或降低抗原性，逃避免疫細(xì)胞的識(shí)別和攻擊。腫瘤細(xì)胞逃避免疫識(shí)別免疫監(jiān)視逃逸機(jī)制炎癥介質(zhì)促進(jìn)腫瘤生長慢性炎癥過程中產(chǎn)生的細(xì)胞因子、趨化因子等生物活性物質(zhì)，能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長、增殖和侵襲。炎癥細(xì)胞促進(jìn)腫瘤血管生成炎癥細(xì)胞能夠分泌多種生長因子，促進(jìn)腫瘤血管生成，為腫瘤提供營養(yǎng)和氧氣。慢性炎癥導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定慢性炎癥過程中產(chǎn)生的活性氧和自由基等物質(zhì)，能夠?qū)е禄蚪MDNA損傷和突變，從而增加腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。慢性炎癥促癌效應(yīng)免疫檢查點(diǎn)異常表達(dá)CTLA-4表達(dá)異常CTLA-4是一種重要的免疫檢查點(diǎn)分子，能夠抑制T細(xì)胞的活化和增殖。在腫瘤細(xì)胞中，CTLA-4的表達(dá)異常，導(dǎo)致T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的免疫監(jiān)視和攻擊能力下降。PD-1/PD-L1信號(hào)通路異常其他免疫檢查點(diǎn)分子異常PD-1是一種表達(dá)在T細(xì)胞表面的免疫抑制受體，而PD-L1則是其配體，通常表達(dá)在腫瘤細(xì)胞表面。當(dāng)PD-1與PD-L1結(jié)合時(shí)，