急性缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作患者抗栓治療臨床實(shí)踐指南更新2025

急性缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作患者抗栓治療臨床實(shí)踐指南更患者早期復(fù)發(fā)性卒中、死亡或依賴的抗血栓治療藥物是阿司匹林。主要的國際指南和韓國卒中學(xué)會(huì)(KSS)之前的臨床實(shí)踐指南(CPG)均推薦阿司匹林單藥治療作為急性缺血性卒中患者的抗血栓治療。然而，阿司匹林在AIS中的效果有限；因此，大規(guī)模臨床試驗(yàn)一直在研究更有效的抗血栓治療方案。2013年，急性非致殘性腦血管事件高危患者氯吡格雷治療(CHANCE)試驗(yàn)首次證明，在中國患有輕型AIS或高危短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)的患者中，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林的雙重抗血小板治療(DAPT)比阿司匹林單藥治療效果更佳。隨后，新發(fā)短暫性腦缺血發(fā)作和輕型缺血性卒中患者血小板導(dǎo)向抑制(POINT)試驗(yàn)在更廣泛的種族人群中復(fù)制并強(qiáng)化了CHANCE試驗(yàn)的結(jié)果。目前，推薦氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林的雙重抗血小板治療為輕型AIS或高危TIA患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。在臨床試驗(yàn)中，對(duì)三聯(lián)抗血小板療法和替格瑞洛單藥療法進(jìn)行了研究，但這些治療方案并不比標(biāo)準(zhǔn)抗血小板療法更有效。對(duì)于心房顫動(dòng)(AF)相關(guān)的缺血性卒中或短暫性腦缺血或華法林進(jìn)行二級(jí)卒中預(yù)防。然而，在急性期，即復(fù)發(fā)性缺血性卒中和出血性轉(zhuǎn)化(HT)風(fēng)險(xiǎn)均較高的階段，關(guān)于啟動(dòng)口服抗凝治療的最佳時(shí)機(jī)，尚無臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。盡管如此，在實(shí)際臨床中，對(duì)于房顫相關(guān)的急性缺血性卒中患者，已經(jīng)廣泛使用口服抗凝治療。最近，基于觀察性研究和專家共識(shí)，一些指南已更新了其關(guān)于房顫相關(guān)的急性缺血性卒中患者的口服抗凝治療的建議。為反映積累的證據(jù)，韓國卒中學(xué)會(huì)(KSS)的臨床實(shí)踐指南(CPG)委員會(huì)決定修訂韓國卒中CPG,為急性缺血性卒中(AIS)或短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)患者的抗血栓治療提供最新的建議。此次指南更新的目的是幫助做出明智的決策，并提高抗血栓治療的質(zhì)量。最終的治療決定必須由負(fù)責(zé)的醫(yī)療保健提供者、患者和/或其治療人員共同做出。之前指南2009年韓國抗血小板治療臨床實(shí)踐指南和2014年韓國抗凝治療臨床實(shí)踐指南對(duì)急性缺血性卒中(AIS)或短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)患者提出了以下建議急性卒中管理急性治療抗血小板藥物：對(duì)于排除出血的急性缺血性卒中(AIS)患者，應(yīng)在發(fā)病后24至48小時(shí)內(nèi)開始口服阿司匹林(負(fù)荷劑量160至300mg)(證據(jù)級(jí)別[LOE]:Ia,推薦等級(jí)[GOR]:A)。阿司匹林不能替代包括靜脈溶栓在內(nèi)的急性干預(yù)措施(證據(jù)等級(jí)：Ia,推薦等級(jí)：A)。在溶栓治療后24小時(shí)內(nèi)不應(yīng)服用阿司匹林(證據(jù)等級(jí)：Ia,推薦等級(jí)：A)。不建議對(duì)急性缺血性卒中(AIS)患者靜脈注射糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑，包括阿昔單抗(證據(jù)等級(jí)：Ib,推薦等級(jí)：A)。型纖溶酶原激活劑給藥后24小時(shí)內(nèi)使用抗凝劑(證據(jù)等級(jí)：Ia,推薦等CHANCE試驗(yàn)將5170名在癥狀出現(xiàn)后24小時(shí)內(nèi)就診的中國急性輕型缺血性卒中(美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表[NIHSS]評(píng)分≤3)或接受氯吡格雷(第1天負(fù)荷劑量300mg,隨后每日75mg,持續(xù)90天)聯(lián)合阿司匹林(第1天75至300mg,隨后每日75mg,持續(xù)21天)治療，另一組接受阿司匹林單藥治療(第1天75-300mg,隨后每日75mg,持續(xù)90天)。從發(fā)病到隨機(jī)分組的中位間隔時(shí)間為13小時(shí)，50%的患者在發(fā)病后12小時(shí)內(nèi)入組。在符合條件的事件中，72%為急性缺血性卒中(AIS)。與阿司匹林單藥治療組相比，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林組在90天時(shí)任何復(fù)發(fā)性卒中(缺血性或出血性)的主要療效結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)顯著降低(8.2%對(duì)11.7%;風(fēng)險(xiǎn)比[HR],0.68;95%置信區(qū)間[CI],0.57-0.81;P<0.001;絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低[ARR],3.5%;需降低了任何卒中、心肌梗死或血管性死亡的風(fēng)險(xiǎn)(8.4%對(duì)以及缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)(7.9%對(duì)11.4%;HR,0.67;95%CI,0.56-0.82;P<0.001;ARR,3.5%;NNT,29)。中重度出血風(fēng)險(xiǎn)(0.3%對(duì)0.3%,P=0.73)或出血性卒中風(fēng)險(xiǎn)(0.3%對(duì)0.3%,P=0.98)無差POINT試驗(yàn)蘭的10個(gè)國家招募了4881名急性輕型缺血性卒中(美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評(píng)分≤3分)或高危短暫性腦缺血發(fā)作(ABCD2評(píng)分≥4分)患者。與CHANCE試驗(yàn)不同的是，POINT試驗(yàn)在癥狀出現(xiàn)后12小時(shí)內(nèi)隨機(jī)分組，雙聯(lián)抗血小板治療組使用600mg負(fù)荷劑量的族的患者(主要是白人)。主要療效結(jié)局指標(biāo)為缺血性卒中、心肌梗的中位間隔時(shí)間為7.4小時(shí)，32%的患者在發(fā)病6小時(shí)內(nèi)入組。在符合條件的事件中，57%為急性缺血性卒中。與阿司匹林單藥治療組相比，雙聯(lián)抗血小板治療(DAPT)組在90天時(shí)主要療效結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低(5.0%對(duì)6.5%;風(fēng)險(xiǎn)比，0.75;95%置信區(qū)效應(yīng)在所有預(yù)先定義的亞組中均保持一致。在次要療效結(jié)局方面，與阿司匹林單藥治療相比，DAPT降低了缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)(4.6%對(duì)6.3%;風(fēng)險(xiǎn)比，0.72,95%置信區(qū)間，0.56-0.92;P=0.01;絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低，1.7%;需治療人數(shù)，59)以及任何卒中的風(fēng)險(xiǎn)(4.8%對(duì)6.4%;風(fēng)險(xiǎn)比，0.74;95%置信區(qū)間，0.58-0.94;P=0.01;絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低，1.6%;需治療人數(shù)，63)。然而DAPT組的主要出血發(fā)生率顯著高于阿司匹林單藥治療組(0.9%對(duì)0.4%;風(fēng)險(xiǎn)比，2.32;95%置信區(qū)間，1.10-4.87;P=0.02;絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加，0.5%;需治療人數(shù)，200)。事后分析顯示，在治療的前7天和前30天，雙聯(lián)抗血小板治療(DAPT)相較于阿司匹林單藥治療的獲益顯著,但從第31天到第90天這種獲益消失，而DAPT導(dǎo)致嚴(yán)重出血的風(fēng)險(xiǎn)從第8天到第90天顯著增加。因此，每治療1000名患者，與阿司匹林單藥治療相比，DAPT治療90天可預(yù)防15例主要缺血事件，但會(huì)增加5例嚴(yán)重出血；DAPT治療30天可預(yù)防19例主要缺血事件，但會(huì)增加2例嚴(yán)重出血。在對(duì)CHANCE和POINT試驗(yàn)的個(gè)體患者水平數(shù)據(jù)進(jìn)行合并分析(n=10,051)中，與阿司匹林單藥治療相比，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林亡)的風(fēng)險(xiǎn)(6.5%對(duì)9.1%;風(fēng)險(xiǎn)比，0.70;95%置信區(qū)治療(DAPT)還降低了缺血性卒中(6.3%對(duì)8.9%;風(fēng)險(xiǎn)比，0.69,95%置信區(qū)間，0.60-0.80;P<0.001)和任何卒中(6.5%對(duì)9.1%;風(fēng)險(xiǎn)比，0.71;95%置信區(qū)間，0.61-0.81;P<0.001)的風(fēng)險(xiǎn)。然而，與阿司匹林單藥治療相比，DAPT導(dǎo)致的主要出血(0.6%對(duì)0.4%;風(fēng)險(xiǎn)比.1.67;95%置信區(qū)間，0.93-2.99-P=0.09)和出血性卒中(0.3%對(duì)0.2%;風(fēng)險(xiǎn)比，1.16;95%置信區(qū)間，0.52-2.60;P=0.71)更常見，對(duì)主要缺血事件的獲益在最初21天內(nèi)已基本實(shí)現(xiàn)(5.2%對(duì)比7.8%;風(fēng)險(xiǎn)比，0.66;95%置信區(qū)間，0.56至0.77;P<0.001),而在22至90天期間則無顯著差異(1.4%對(duì)比1.5%;風(fēng)險(xiǎn)比，0.94;95%置信區(qū)間，0.67至1.32;P=0.72)。對(duì)于凈臨床獲益(主要缺血事件減少-嚴(yán)重出血增加),DAPT在最初21天內(nèi)有明顯獲益，但在第22天至第90天期間獲益微乎其微。癥狀發(fā)作48小時(shí)內(nèi)的急性非心源性缺血性卒中(表現(xiàn)為肢體無力、失司匹林、雙嘧達(dá)莫和氯吡格雷)與標(biāo)準(zhǔn)治療(氯吡格雷單藥治療或阿司匹林聯(lián)合雙嘧達(dá)莫)的療效。來自英國(占95%)、格魯吉亞、丹麥和新西蘭的患者被隨機(jī)分配至三聯(lián)治療組(n=1,556)或標(biāo)準(zhǔn)治療組。在試驗(yàn)期間，患者在最初30天內(nèi)維持其指定治療方案，從第31天至第90天則按照當(dāng)?shù)刂改线M(jìn)行治療。由于三聯(lián)療法導(dǎo)致嚴(yán)重出血事件顯著增加且未見療效跡象，TARDIS試驗(yàn)在招募到計(jì)劃樣本量的76%時(shí)提前終止。在符合條件的事件中，72%為急性缺血性卒中。從發(fā)病到隨機(jī)分組的中位間隔時(shí)間為29.3小時(shí)，69%的患者在發(fā)病24小時(shí)在主要療效結(jié)局(90天內(nèi)復(fù)發(fā)性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作的發(fā)生率和嚴(yán)重程度)方面，三聯(lián)療法組與標(biāo)準(zhǔn)療法組之間沒有差異(6%對(duì)7%;校正后的共同比值比[OR]為0.90;95%置信區(qū)間為0.67至1.20;P=0.47)。然而，與標(biāo)準(zhǔn)療法相比，三聯(lián)療法的出血事件顯著增多(20%對(duì)9%),且在五級(jí)序貫出血嚴(yán)重程度量表(致命、嚴(yán)重、中度、輕度和無出血)上的變化更差(校正后的共同OR為2.54;95%置信區(qū)間為2.05至3.16;P<0.0001)。三聯(lián)療法組顱內(nèi)出血的發(fā)生率更高 (1%對(duì)<1%;風(fēng)險(xiǎn)比為3.14;95%置信區(qū)間為1.14至8.61;替格瑞洛急性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作使用阿司匹林或替格瑞洛治療及患者結(jié)局(SOCRATES)試驗(yàn)在癥狀出現(xiàn)24小時(shí)內(nèi)患有急性輕型缺血性卒中(美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評(píng)分≤5分)或高危短暫性腦缺血發(fā)作(ABCD2評(píng)分≥4分)的患者中比較了替格瑞洛和阿司匹林。替格瑞洛組患者接受180mg負(fù)荷劑量，隨后續(xù)90天；阿司匹林組患者接受300mg負(fù)荷劑量，隨后每日一次，每次100mg,持續(xù)90天。該試驗(yàn)從33個(gè)國家招募了13199名患者(66.5%為白人，26.9%為亞洲人，1.8%為黑人，2.1%為其他種族)。在入組患者中，36.5%在發(fā)病12小時(shí)內(nèi)被隨機(jī)分組，73.2%患有急性輕型缺血性與阿司匹林相比，替格瑞洛在90天時(shí)并未顯著降低主要終點(diǎn)事件(復(fù)發(fā)性卒中、心肌梗死或死亡的復(fù)合終點(diǎn))的發(fā)生率(6.7%對(duì)比7.5%;風(fēng)險(xiǎn)比為0.89;95%置信區(qū)間為0.78至1.01;P=0.07)。在次要療效結(jié)局方面，替格瑞洛組與阿司匹林組相比，缺血性卒中(5.8%對(duì)比6.7%;風(fēng)險(xiǎn)比為0.87;95%置信區(qū)間為0.76至1.00;P=0.046)和任何卒中(5.9%對(duì)比6.8%;風(fēng)險(xiǎn)比為0.86;95%置信區(qū)間為0.75至0.99;P=0.03)的風(fēng)險(xiǎn)更低。然而，預(yù)先設(shè)定的統(tǒng)計(jì)計(jì)劃是一個(gè)分層檢驗(yàn)序列，其中如果主要終點(diǎn)達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，那么每個(gè)次要終點(diǎn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義也可以被接受。因此，預(yù)防缺血性卒中和任何卒中的陽性結(jié)果應(yīng)被視為探索性的。替格瑞洛組和阿司匹林組發(fā)生嚴(yán)重出血的風(fēng)險(xiǎn)相似(0.5%對(duì)比0.6%;風(fēng)險(xiǎn)比，0.83;95%置信區(qū)間，0.52至1.34;P=0.45),但服用替格瑞洛的患者比服用阿司匹林的患者更易出現(xiàn)呼吸困難(6.2%對(duì)比1.4%)。急性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作應(yīng)用替格瑞洛和阿司匹林預(yù)防卒中和死亡(THALES)試驗(yàn)在我們完成本指南更新的共識(shí)達(dá)成之后發(fā)表，因此我們?cè)诟碌慕ㄗh中未反映THALES試驗(yàn)的結(jié)果。簡(jiǎn)而言之，THALES試驗(yàn)在癥狀發(fā)作24小時(shí)內(nèi)，對(duì)11016名急性輕型缺血性卒中(美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評(píng)分≤5分)或高危短暫性腦缺血發(fā)作(ABCD2評(píng)分≥6分或相關(guān)顱內(nèi)或顱外狹≥50%)患者，比較了替格瑞洛(180mg負(fù)荷劑量，隨后每日兩次，每次90mg)聯(lián)合阿司匹林(第1天300至325mg,隨后每日75至100mg)與阿司匹林單藥治療的效果。在30天時(shí)，替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林組與阿司匹林單藥治療組相比，主要療效終點(diǎn)(卒中或死亡)的風(fēng)險(xiǎn)更低(5.4%對(duì)6.5%;風(fēng)險(xiǎn)比0.83;95%置信區(qū)間，0.71至0.96;P=0.020),缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)也更低(5.0%對(duì)6.3%;風(fēng)險(xiǎn)比，0.79;95%置信區(qū)間，0.68-0.93;P=0.004)。然而，聯(lián)合治療組與阿司匹林組相比，嚴(yán)重出血的病例顯著增多(0.5%對(duì)0.1%;風(fēng)險(xiǎn)比3.99;95%置信區(qū)間，1.74-9.14;P=0.001),顱內(nèi)出血(ICH)或致命性出血的情況也更多(0.4%對(duì)0.1%;風(fēng)險(xiǎn)比，3.66;95%置信區(qū)間，1.48至9.02;P=0.005)。靜脈溶栓治療患者的抗栓治療時(shí)機(jī)此前關(guān)于靜脈溶栓(IVT)后24小時(shí)內(nèi)避免抗血栓治療的建議是基于專家共識(shí)。尚無隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)研究靜脈溶栓后抗血栓治療的啟動(dòng)時(shí)機(jī)，且設(shè)計(jì)良好的觀察性研究數(shù)據(jù)也很少。韓國的一項(xiàng)單中心觀察性研究報(bào)道，在再灌注治療后24小時(shí)內(nèi)早期使用抗血栓藥物是安全的。在這項(xiàng)研究中，712名接受再灌注治療的患者(34%僅接受靜脈溶栓，34%接受靜脈溶栓加機(jī)械取栓[MT],32%僅接受MT),456名(64%)患者在再灌注治療后24小時(shí)內(nèi)接受了抗血栓治療。與24小時(shí)后啟動(dòng)抗血栓治療相比，24小時(shí)內(nèi)早期啟動(dòng)抗血栓治療并未增加癥狀性出血轉(zhuǎn)化(HT)的風(fēng)險(xiǎn)(3.3%對(duì)3.1%;校正比值比，0.85;95%置信區(qū)間，0.35至2.10)。早期治療組的任何出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率更低(校正后的比值比為0.56;95%置信區(qū)間為0.35至0.89)。早期治療組和晚期治療組3個(gè)月的良好結(jié)局率(改良Rankin量表[mRS]評(píng)分為0-1分)相當(dāng)(分別為39.3%和34.8%;比值比為1.09;95%置信區(qū)間為0.75至1.59)。在交互作用分析中，再灌注治療方式(靜脈溶栓、靜脈溶栓聯(lián)合機(jī)械取栓或機(jī)械取栓)并未改變啟動(dòng)時(shí)第3.9節(jié)?？寡“逯委?對(duì)于接受靜脈(IV)阿替普酶(重組組織型栓后24小時(shí)，但若患者存在合并癥(如已知在未使用靜脈溶栓的情況較癥狀發(fā)作48小時(shí)內(nèi)入組的458例急性缺血性卒中(NIHSS評(píng)分≤15分)患者接受西洛他唑(200mg/日)與阿司匹林(300mg/日)治療90天的療效差異。主要終點(diǎn)(90天改良Rankin量表[mRS]評(píng)分0-2分)在兩組中的達(dá)成率相近(西洛他唑組76%vs.阿司匹林組75%)。意向性治療(ITT)分析和符合方案集(PP)分析均表明西洛他唑的療效非劣效于阿司匹林(ITT分析：兩組比例差異的單側(cè)95%置信區(qū)間為-6.15%至7.22%,P=0.0004;PP分析：?jiǎn)蝹?cè)95%置信區(qū)間-9.82%至4.51%,P=0.045)。兩組心血管事件(3%vs.4%,P=0.41)和出血并發(fā)癥(11%vs.13%,P=0.43)發(fā)生率均無顯著差異。然而，該試驗(yàn)存在樣本量較小及非劣效性界值設(shè)定較寬(±10%)糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑一項(xiàng)早期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)未能證實(shí)靜脈注射阿昔單抗在急性缺血性卒中(AIS)患者中的安全性和有效性。因此，既往韓國卒中指南不推薦將靜脈注射糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑用于急性抗栓治療。對(duì)于接受機(jī)械取栓(MT)治療的患者，若因原位血栓形成導(dǎo)致血管再通不完全或再閉塞，常需進(jìn)行補(bǔ)救治療。目前尚RCT證據(jù)支持在機(jī)械取栓過程中使用靜脈糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑作為補(bǔ)救治療可帶來獲益。然而，近期一項(xiàng)觀察性研究表明，替羅非班補(bǔ)救治療對(duì)機(jī)械取栓后未能成功再通的患者具有安全性。在接受替羅非班治療的患者中，癥狀性顱內(nèi)出血(ICH)發(fā)生率為13.6% (21/154),而未接受替羅非班治療的患者為16.7%(80/478)(比值比[OR]0.69;95%置信區(qū)間[CI]0.36-1.31;P=0.26)。兩組的90天死亡率分別為3.2%和5.4%(OR0.66;95%CI0.36-1.31;P=0.15)。在急性動(dòng)脈粥樣硬化性大動(dòng)脈閉塞亞組患者中，替羅非班的使用與更低的死亡率相關(guān)(11.3%vs.23.4%,P=0.042)。最近韓國的兩項(xiàng)觀察性研究報(bào)道了在急性動(dòng)脈粥樣硬化性大動(dòng)脈閉塞且接受了機(jī)械取栓術(shù)(MT)的患者中靜脈或動(dòng)脈內(nèi)使用替羅非班的安全性和可行性。在一項(xiàng)針對(duì)118名機(jī)械取栓術(shù)后仍有殘余狹窄患者的的研究中，替羅非班組(n=59)的最終成功再通率更高(81.4%對(duì)比42.4%,P=0.016),且實(shí)質(zhì)血腫2型和/或廣泛性蛛網(wǎng)膜下腔出血等主要顱內(nèi)出血的發(fā)生率數(shù)值上更低(15.3%對(duì)比5.1%,P=0.068)。與未使用替羅非班組(n=59)相比，替羅非班組在3個(gè)月時(shí)的功能結(jié)局更好(改良Rankin量表評(píng)分0-2分，52.5%對(duì)比32.2%,P=0.025)。在另一項(xiàng)研究中，98名接受了機(jī)械取栓術(shù)并隨后進(jìn)行了血管成形術(shù)，有或無支架置入術(shù)治療殘余顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄的患者被分為靜脈替羅非班組(n=30)和對(duì)照組(n=68)。替羅非班組與對(duì)照組在實(shí)質(zhì)出血率(6.7%[n=2]對(duì)比5.9%[n=4],P=0.99)、癥狀性出血率(0%[n=0]對(duì)比2.9%[n=2],P=0.99)、90天死亡率(0%[n=0]對(duì)比4.4%[n=3],P=0.55)以及90天改良Rankin量表評(píng)分為0-2分的比例(73.3%[n=22]對(duì)比57.4%[n=39],P=0.13)方面均無顯著差異。替羅非班組早期再閉塞的發(fā)生率低于對(duì)照組(3.3%[n=1]對(duì)比25.0%[n=17],P=0.01)。房顫合并急性缺血性卒中患者的抗凝治療對(duì)于有心房顫動(dòng)且既往有缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)的患者，強(qiáng)烈建議長(zhǎng)期口服新型口服抗凝藥(NOAC)或華法林進(jìn)行二級(jí)卒中預(yù)防。在房顫相關(guān)缺血性卒中的急性期，抗凝低缺血性卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，但可能會(huì)增加腦出血的風(fēng)險(xiǎn)。因?yàn)榭鼓委煹墨@益會(huì)被顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)增加所抵消，所以不建議進(jìn)行靜脈抗凝治療。對(duì)于口服抗凝治療，尚無臨床試驗(yàn)正式研究華法林在急性缺血性卒中(AIS)患者中的應(yīng)用，而且大型新型口服抗凝藥(NOAC)試驗(yàn)排除了在7至30天內(nèi)發(fā)生過卒中的房顫患者。因此，盡管長(zhǎng)期口服抗凝治療對(duì)房顫合并缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)患者有明確獲益，但在急性腦缺血后何時(shí)開始口服抗凝治療仍不確定。最近，幾項(xiàng)觀察性研究和一項(xiàng)小型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)報(bào)告了房顫合并AIS或TIA患者早期口服抗凝治療的安全性和有效性。然而，這些研究的證據(jù)水平不足，且不同指南對(duì)于早期口服抗凝治療的推薦并不統(tǒng)一。歐洲、加拿大和澳大利亞的卒中指南均未對(duì)急性缺血性卒中(AIS)后口服抗凝治療的啟動(dòng)時(shí)間給出具體建議。2018年歐洲心律協(xié)會(huì)指南根據(jù)專家共識(shí)，針對(duì)卒中嚴(yán)重程度給出了啟動(dòng)新型口服抗凝藥(NOAC)的具體建議。2019年美國卒中協(xié)會(huì)指南指出，在神經(jīng)癥狀出現(xiàn)后4至14天內(nèi)啟動(dòng)口服抗凝治療是合理的(基于非隨機(jī)研究的中等強(qiáng)度推薦)。觀察性研究心房顫動(dòng)相關(guān)急性缺血性卒中患者的早期復(fù)發(fā)及腦出血風(fēng)險(xiǎn)(RAF)研究評(píng)估了抗凝治療方案下復(fù)發(fā)性缺血事件和嚴(yán)重出血的風(fēng)險(xiǎn)以及啟動(dòng)抗凝治療的最佳時(shí)機(jī)。該研究從歐洲和亞洲的29個(gè)中心共納入了1029名患有心房顫動(dòng)的急性缺血性卒中患者?；€美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)平均評(píng)分為9.2±7.3分，在接受抗凝治療(單獨(dú)口服抗凝藥、單獨(dú)低分子量肝素(LMWH)或橋接治療 (LMWH后接口服抗凝藥))的766名患者中，該評(píng)分低于未接受任何抗凝治療的263名患者。在90天時(shí)，復(fù)合結(jié)局(卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、癥狀性全身性栓塞、癥狀性腦出血或主要顱外出血)的發(fā)生率在僅接受口服抗凝治療的患者中最低(約7%),其次是橋接治療(12.3%)、不抗凝(14.4%)和單獨(dú)使用低分子肝素(16.8%)。與聯(lián)合其他方案相比，在卒中發(fā)作后4至14天開始抗凝治療與復(fù)合結(jié)局顯著降低(校正風(fēng)險(xiǎn)比0.53;95%置信區(qū)間0.30至0.93)和缺血事件顯著減少(0.43;95%置信區(qū)間0.19至0.97)相關(guān)，且癥狀性顱內(nèi)出血的減少無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(0.39;95%置信區(qū)間0.12至的最佳時(shí)機(jī)是在卒中發(fā)作后4至14天。英國和荷蘭開展的一項(xiàng)多中對(duì)358名早期(急性缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作后0至4天)開始口服抗凝治療的患者和997名晚期(5天后或從未開始)口服抗凝國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分更低(中位數(shù)為2[四分位間距(IQR)為1至4]對(duì)比6[IQR為3至11]),新型口服抗凝藥(NOAC)的使用比例更高(46%對(duì)比35%),90天時(shí)復(fù)合結(jié)局(缺血性卒中、間無顯著差異(2%對(duì)比5%;校正比值比為0.85;95%置信區(qū)間為0.35至2.08)。晚期組中有兩名患者出現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)出血，而早期名接受新型口服抗凝藥(NOACs)治療的患者和662名接受華法林治凝治療的中位間隔時(shí)間為3天(四分位距為1至8天),NOAC組為4天(四分位距為2至7天);入院時(shí)的美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分中位數(shù)分別為11分(四分位距為4至20分)和4分(四分位距為1至13分)。在90天內(nèi)，NOAC組與華法林組相比，卒中或SE的風(fēng)險(xiǎn)相似(2.84%對(duì)3.09%;校正風(fēng)險(xiǎn)比為0.96;95%置信區(qū)間為0.44至2.04),大出血的發(fā)生率顯著降低(1.11%對(duì)2.61%;校正風(fēng)險(xiǎn)比為0.63;95%置信區(qū)間為0.19至1.78)。后續(xù)的SAMURAI-NVAF研究比較了223例早期啟動(dòng)NOAC治療(AIS或TIA后0-3天內(nèi)，中位時(shí)間2天[四分位距1-3天])和276例晚期啟動(dòng)治療(≥4天，中位時(shí)間6天[四分位距5-9天])患者的結(jié)局。早患者進(jìn)行的2年隨訪分析顯示，卒中/全身性栓塞(SE)、大出血及局中(每組193例患者),早期組卒中或SE發(fā)生率為4.2%,晚期組為2.6%(校正后風(fēng)險(xiǎn)比[HR]1.49;95%置信區(qū)間[CI]0.48-4.64)。兩組各出現(xiàn)2例死亡病例，晚期組發(fā)生1例顱內(nèi)出血(ICH),而早是一項(xiàng)在韓國于2014年4月至2015年12月期間開展的隨機(jī)、多中心、開放標(biāo)簽、2期試驗(yàn)。共有195名癥狀發(fā)作5天內(nèi)輕度房顫相關(guān)急性缺血性卒中患者被隨機(jī)分配至利伐沙班組(每日10mg,持續(xù)5天，隨后每日15或20mg)或華法林組(目標(biāo)國際標(biāo)準(zhǔn)化比值為2.0至3.0)。從卒中發(fā)作到隨機(jī)分組的中位間隔時(shí)間為2天，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分中位數(shù)為2分。利伐沙班組和華法林組在主要終點(diǎn)上沒有差異，主要終點(diǎn)為在4周隨訪磁共振成像中出現(xiàn)新的缺血性病灶或新的腦內(nèi)出血(49.5%對(duì)比54.5%;相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)[RR],0.91;95%置信區(qū)間，0.69至1.12;P=0.49)。兩組新的缺血性病灶發(fā)生率相當(dāng)(29.5%對(duì)比34.5%;RR,0.83;95%置信區(qū)間，0.54至1.26;P=0.38),新的腦內(nèi)出血發(fā)生率也相當(dāng)(31.6%對(duì)比28.7%;RR,1.10;95%置信區(qū)間，0.70至1.71;P=0.68)。每組各有1例與房顫相關(guān)的臨床缺血性卒中，且無癥狀性腦內(nèi)出血。該試驗(yàn)存在使用影像學(xué)替代終點(diǎn)以及納入輕度卒中患者等局限性